Способ получения карбоксипроизводных полиэтиленгликолей

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОКСИПРОИЗВОДНЫХ ПОЛИЗТИЛЕНГЛИКОЛЕЙ путем окисления полиэтиленгликолей с последующим выделением целевых продуктов, отличающийся тем, что, с целью упрощения и интенси кации процесса, в последнем используют в качестве полиэтиленгликолей соединения общей формулы HO(CHjCHjO)nH, где п 7-900, и окисление ведут действием пермайганата калия в щелочной среде при 20-30°С в течение 2-5 ч. «Л

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН, (! 9) (11) 4(5() С 07 С 5 02

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

Г}0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3413979/23-04 (22) 08.02.82 (46) 15.05.85. Бюл. У 18 (72) В.С. Романова, И.Н. Топчиева, А.И, Кузаев, О.Н. Михантьева, С.И. Обтемперанская, Л.Н. Бухтенко, Ордоньез Феликс Ортиз (Колумбия), В.П. Зубов и В.Б. Михантьев (71) Воронежский ордена Ленина государственный университет им, Ленинского комсомола и МГу им. М.В. Ломоносова (53) 547.461.07,(088.8) (56) 1. Патент ФРГ В 2225367, кл. С 07 С 59/23, 1979.

2. Заявка Японии 1(53-14219, кл. С 07 С 59/23, 1979.

3. Lowry О.Н, et а1. Protein . measurement vith Folin phenol reagent. - "J. Biol. СЬев", 193, М 1, р. 265-275, 1951. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОКСИ

ПРОИЗВОДНЫХ ПОЛИЭТИЛЕНГЛИКОЛЕЙ путем окисления полиэтиленгликолей с последующим выделением целевых продуктов, отличающийся тем, что, с целью упрощения и интенсификации процесса, в последнем используют в качестве полиэтиленгликолей соединения общей формулы

НО(СН СН О)пН, где n = 7-900 и окисление ведут действием пермаиганата калия в щелочной среде при

20-30 С в течение 2-5 ч.

1155583

Изобретение относится к способу получения дикарбоновых кислот, которые могут быть использованы для получения бифункциональных производных полиэтиленгликолей (ПЭГ) и синтеза на основе соединений иммобилизованных препаратов, обладающих низкой токсичностью и пролонгированным действием, искусственных антигенов и т.д. 10

Известен способ окисления диэтиленгликоля до этиленгликолевой кислоты при 0-100 С двуокиси или четырехокиси азота при малярном соотношении дигликоль:окисел азота, равном 15 (1: 2) — (1: 8) Ц, Однако этот способ не применим для высокомолекулярных ПЭГ, так как в этих условиях протекает деструкция макромолекул, 20

Наиболее близким к изобретению по технической сущности является способ получения карбоксипроизводных полиэтиленгликолей путем окисления первичных гидроксильных групп поли- 25 этиленгликолей, заключающийся в том, что олиэтиленгликоль (ПЭГ), содержащий концевые СООН-группы, получают контактным. окислением ПЭГ (мол.масса 1,8 10 — 2 10 ) газообразным g0

4 кислородом в водной кислой среде (рН = 2-4) при 40-120 С (предпочтительно 50-100 С) в присутствии 5-107 от веса исходного ПЭГ катализатора, содержащего Pt и Pd, нанесенных на активированный уголь с пористостью

1,0-1,6 см /r. Время реакции 6-12 чЯ.

Однако высокомолекулярный ПЭГ (6000 и вьнпе) неустойчив в кислой 40 среде. Поэтому проведение окисления

ПЭГ по указанному способу при рН

2-4 сопровождается значительной деструкцией его макромолекул.

Недостатками указанного способа 45 являются также использование дорогостоящего Pt, Pd-катализатора (5-10Х от веса ПЭГ); длительность пр цесса (до 12 ч); относительно высокая температура реакции (до 120 С). Все это 50 ведет к дополнительным материальным и энергетическим затратам, что делает способ окисления полиэтиленгликолей до соответствующих дикарбоксипроизводных трудоемким и дорогосто- 55 ящим.

Цель изобретения — упрощение и интенсификация процесса.

Поставленная цель достигается согласно способу получения карбоксипроизводных полиэтиленгликолей общей формулы

НО(СН, СН, О)„Н, где n - ""-7-900, в котором окисление соответствующих

ПЭГ ведут действием перманганата калия в щелочной среде при 20-30 С в течение 2-5 ч.

Проведение процесса по предлагаемому способу позволяет получать целевые продукты, используя КМпО вместо дорогих Pt, Pd-катализаторов.

Время процесса при этом сокращается до 3-4 ч,. что снижает вероятность деструкции макроцепей, Практически полное отсутствие деструкции как для низко-, так и для высокомолекулярных ПЭГ подтверждено методам гель-проникающей хроматографии. Увеличение продолжительности окисления ПЭГ с мол.массой 1000 и выше до 8 и более часов приводит к значительной деструкции.

Используют ПЭГ общей формулы но(сн,сн,О)„ н, . где и = 7-900 что соответствует мол. массе 300-40000.

Наличие карбоксильных групп для

ПЭà — 300, ПЭà — 400, ПЭà — 600 (цифрами обозначена мол. масса) доказано фотометрическим титрованием калиевой соли образующейся дикарбоновой кислоты с хлоранилом. В качестве эталона используют этоксиуксусную кислоту (коэффициент экстинции Б

250 при 3. 564 нм).

Для высокомолекулярных ПЭГ наличие карбоксильных групп обнаруживают косвенным методом путем посадки белковых молекул на карбоксильные группы и количественным их определением по методу Лаури 3 .

Пример 1. Окисление ПЭГ-1000.

К раствору 10 г ПЭГ в 100 мл подщелоченной воды {pH 10) добавляют

4,716 г КИп04 и оставляют при 25 С на 4 ч..Затем отфильтровывают ИпО

2 подкисляют раствор катионитом

KPC-12пТ40 до рН 4 и удаляют воцу на роторном испарителе. Получают

9,7 г продукта, выход 977. Аналогично проводят окисление ПЭГ-2000, ПЭГ-3000, ПЭГ-4000. Данные окисления приведены в табл. 1.

1155

Таблица 1

Е

2000

9,5

l0þ0 2э 358 100

10 0 1,572 100

3000

10,0 1,179 100

9,7

4000

Таблица 2

Мол.мааса

ПЭГ сходные, реагенты, r

ЭГ КМп04, Н О

Г

20000

10,0 0 2358 100

10 0 0,1179 100

40000

Пример 2. Окисление ПЭГ-6000.

К раствору 10 r ПЭГ в 100 мл подщелоченной воды (рН 10) добавляют

0,786 r КМпО и оставляют при 20 С на 4-5 ч. Затем отфильтровывают 5

МпО, ставят на диализ, йодкисляют катионитом до рН 6 и удаляют воду лиофильной сушкой, Получают 9,7 г целевого продукта, выход 97Х. Аналогично проводят окисление ПЭГ-20000, 10

ПЭГ-40000. Данные проведения окислеI ния приведены в табл. 2.

Пример 3. Окисление ПЭГ-600.

К раствору 10 г ПЭГ в 100 ыл пддщелоченной воды (рН 10) добавляют 15

7,86 г КМпО и оставляют на 3 ч при

30 С. Затем из реакционной смеси удаляют МпО,, подкисляют раствор катионитом до рН 3 и удаляют воду на роторном испарителе. Выпавшие кри- 20 сталлы кислоты промывают метанолом и высушивают. Получают 4,5 г продукта, выход 45Х.

Аналогично проводят окисление

ПЭГ-300 ПЭГ-400. Данные сведены 25 в табл. 3.

Выходы карбоксипроизводных полиэтиленгликолей с мол. массой 3001

I .Мол.масса Исходные реагенты, г

ПЭГ

ПЭГ . KNnO Н О .1

583 4

600 составляют 39-457. Как показывает изучение кинетики окисления полиэтиленгликолей электрохимическим методом, выход продуктов окисления для ПЭГ с мол. массой 300-600 увеличивается с продолжительностью реакции и достигает максимальных значений не менее чем через 20 ч. Однако такая продолжительность неприемлема для синтеза дикарбвновых кислот на основе ПЭГ-1000 и выше, для которых с увеличением продолжительности ,процесса. окисления возрастает деструкция макроцепей.

Высокий выход (95-99X) карбоксипроизводных полиэтиленгликолей

1000-40000, достигаемый по предлагаемому способу в течение 2-5 ч, связан с резким возрастанием скорос» ти окисления вследствие концентрирования ионов МпО на концах макроцепей ПЭГ и возникновения краун-эффекта.

Предлагаемый способ позволяет упростить процесс за счет исключения

Pt u Pd-катализаторов и уменьшения деструкции макромолекул.

Выход дикарбоксипроизводных ПЭГ

Выход дикарбоксипроизводных ПЭГ

1155583

Таблица 3

Исходные реагенты, r

Мол.масса

ПЭГ

ПЗГ КМпО Н 0

3,9

300

4,0

400

Составитель Л. Горбачева

Техред M.Ïàðoöàé

Редактор Т. Колб

КорректорВ. Бутяга

Закаэ 3035/21 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

10,0 15, 72 200

10,0 11,79 200

Выхдд дикарбоксипроизводных ПЭГ г (X