Способ получения карбостирильных производных

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОСТИ .РИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы R, О-А-С ON ,где R - атом водорода, низший ала кил, низший алкенил или фенил-низший алкил-, R- - атом водорода, низший алкил или группа формулы хКз 0-А -CON , в которой 4 А - насьш енная или ненасыщенная низшая алкиленовая группаi R, низший алкил окси-низший алкил, низший алканоилоксинизший алкнл или бензоилокси-низший алкилJ R.. С 3 - С -циклоалкил, который может содержать по крайней мере одну гидроксильную груп пу в качестве заместителя (лей) в циклоалкильном кольце , Сд - С р-циклоалкил-низший алкип, фенил, фенил-низСО ший алкил, которьй может иметь по крайней мере один низший алкоксил в качестве заместителя (лей) в фенильном кольце, низший алкил, который может иметь по крайней мере одну гидроксильную группу, пиридил или низший СП алкил, имеющий в качестве заместителя гетероцикличесCAD сд кий остаток, выбранный из группы, включающей пиридил, фурил, тетрагидрофурил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил , тетрагидропиранил или тиенил Rj, R и связанный с ними атом азота, а также вместе или без другого атома азота, могут образовывать группу обгщей формулы -N В-RK N-/ (Где Rj. - фенил, Cj - С -циклоалкил или фенил-низший алкил.

„„80 „„!! 69535

COOS СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTY

Вз

0-A — СОМ

R R

R1,где R

R

2 где R<

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ х 21) 3280901/23-.04 (86) РСТ/IP/80/00122 (04. 06. 80) (22) 11.05.81 (31) 25658/80 (32) 29.02.80 (33) JP (46) 23 ° 07.85. Бюл. Ф 27 (72) Такао Ниси, Татсуеси Танака и Казуюки Накагава (JP) (71) Оцука: Фармасьютикал Ко, Лтд (ЗР) (53) 547.831.07(088.8) (56) 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, "Химия", с. 445-459.

2. "Biochimea of Biophysica Acta", 1976, V. 429, р. 485-497.

3. "Biochemical Medicine", 1974, . V. 10 р. 301-311. ,4. "American Journal 6f Physiology", 1970, V. 218, Ф 5, р. 1459-1463 ° (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОСТИ,РИЛЬНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы атом водорода, низший алкил, низший алкенил или фенил-низший алкил атом водорода, низший алкил или группа формулы (594 С 07 В 401/12,, 403/12, 405/12, 409/12, 215/22//А 61 K 31/47(Ня

-0-А -CON, в которой

R

А — насыщенная или ненасыщенная низшая алкиленовая группа; — низший алкил окси-низший алкил, низший алканоилоксинизший алкил или бензоилокси-низший алкил, - С вЂ” С -циклоалкил, который может содержать по крайней мере одну гидроксильную группу в качестве заместителя (лей) в циклоалкильном кольце, С вЂ” С1-циклоалкил-низ- Й ший алкил, фенил, фенил-низший алкил, который может иметь по крайней мере один низший алкоксил в качестве заместителя (лей) в фениль- B ном кольце, низший алкил, который может иметь по край-, I jggggJ ней мере одну гидроксильную, rpynny, пиридил или низший Р алкил имеющий в качестве 1©

Ф заместителя гетероцикличес- СЛ кий остаток, выбранный из ф3 группы, включающей пиридил, Щ фурил, тетрагидрофурил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, тетрагидропиранил или тиеннл R, R4 и связанный с ними атом ф азота, а также вместе или без другого атома азота, могут образовывать группу об/ щей формулы — )f Q-Я

i S

- — фенил, Сз — С(,-циклоалкил или фенил-низший алкил, 1169535

О-g-СООН

О где R

3 — О -Л.— CON

10

1

R)  — метиновая группа или атом азота, углерод — углеродная связь между 3-м и 4-м положениями в карбостирильном, скелете является простой или двойной связью, замещенное положение группы (3 формулы -0-А -CON являК ется любым из 5-го, б-го, 7-ro или 8-ro положений карбостирильного скелета, если группа формулы

-0-А -С ON Энаходится ! гй R

Ф в 5-м, б-м, 7-м или 8-м положении карбостирильного скелета, R — - атом водорода или низший

2 алкил если К2 - rpyrrrra

rR формулы -0-А -C0N >, 5-е, ю б-е, 7-е и 8-е положения в карбостирильном производном заняты атомами водорода и не замещены группой формуR лы -0-А -CON > если R —

Ф низший алкил, R не может быть ни С вЂ” С -циклоалкиэ tl лом С 3 — -. -циклоалкилнизшим алкилом, ни низшим алкилом, отличающийся тем, что карбоксиалкокси-карбостирильное производное общей формулы

Изобретение относится к способу получения новых карбостирильных производных общей формулы

R

Э

Π— Я вЂ” cON к„

R1 где R и углерод — углеродная связь меж ду 3-м и.4-м положениями в карбостириль1 ном скелете имеют указанные значения:

R - атом водорода, низший алкил или группа формулы

-0-А -СООН, где А имеет укаэанные значения, группа -0-А -СООН находится

1 в 5-м, б-м, 7-м или 8-м положении карбостирильного скелета если группа

-0-А" -СООН находится в S-м, б-м, 7-м или 8-м положении карбостирильного скелета, К вЂ” атом водорода или низший алкнл," если В2 — rpyrma формулы -0-А -СООН, 5-е, б-е, 7-е и 8-е положения карбостирильного скелета заняты атомами водорода и не замещены группами формулы -О-А .-СООН подвергают взаимодействию с амином общей формулы з

-HN

Rr, где R> и К+ имеют указанные значения,. с выделением целевого продукта в свободном виде. атом водорода, низший алкил, низший алкенил или фенилнизший алкил, атом водорода, низший алкил или группа формулы где А — насыщенная или ненасыщенная

I низшая алкиленовая группа, 1169535 — низший алкил, окси-низший алкил, низший алканоилоксинизший алкил или бензоилок,си-низший алкил.;

+ — С вЂ” С, -циклоалкил, который 5 может содержать по крайней мере одну гидроксильную группу в качестве заместителя (заместителей) в циклоалкильном кольце, С з — C циклоалкил-низший алкил, фенил, фенил-низший алкил, который может содержать по крайней» мере один низший алкоксил в качестве заместителя (за- 15 местителей) в фенильном кольце, низший алкил, который . может содержать по крайней мере одну гидроксильную группу, пиридил или низший алкил, 20 содержащий в качестве заместителя, гетероциклический остаток, выбранными из группы, включающей пиридил, .фурил, тетрагидрофурил, 3,4-дигидро-25

-2Н-пиранил, тетрагидропиранил или тиенил В, R и свяф занный с ним атом азота, а также вместе или без другого атома азота, могут образовы- 50 вать группу общей формулы

/ \

-к а-к, фенил, С 5 — Сд -циклоалкил, 35 или фейил-низший алкил.

- 5метиновая группа или атом азота, углерод — углеродная связь. между 3-ми и 4-ми по.-.. ложениями в карбостирильном 40 скелете является простой или двойной связью; замещенное положение, груп.где Rz

В пы формулы --0-A -CON г R

R4 является любым из 5-го, б-го, 7-го или 8-ro положений карбостирильного скелета; если группа фор/ R

50 мулы -0-А -CON находит R

Ф ся в 5-м, б-м, 7-м или

8-м положении карбостирильного скелета, R ° — атом водорода или низший алкил, если R2 — группа формулы -0-А -CON (. К R

5-е, б-е, 7-е и 8-е .положения в карбостирильном производном атомами водорода и незамещены группой формулы г

-Π— Л.— СОХ к„, если R — низший алкил, R не может быть ни

С вЂ” С, -циклоалкилом, С вЂ” С„ -циклоалкил-низшим алкилом, ни низшим алкилом.

Полученные новые карбостирильные производные обладают ингибируницим действием на агрегацию тромбоцитов крови, свойством ингибировать действие фосфодиэстеразы, свойством усиливать сокращения миокарда (положительный инотропный эффект), противоязвенным действием, противовоспалительным действием, гипотензивным действием, свойством усиливать церебральный кровоток, рассасывать сгустки тромбоцитов и характеризуются антагонизмом к тромбоксану А и поэтому пригодны для профилактики и лечения тромбоза и эмболии, например церебральной апоплексии, церебральных инфарктов, инфарктов миокарда, в качестве агентов, улучшающих церебральный кровоток, противовоспалительных агентов, антиастматических агентов, кардиостимуляторов, гипотензивных агентов и ингибиторов фосфодиэстеразы. Кроме того, карбостирильные производные, представленные общей формулой обладают низкой токсичностью и особенно незначительными побочными действиями на сердце, как, например, повышением частоты сердечных сокращений, сердечно-сосудистой гипертрофией, нарушениями миокарда или тому подобными, хотя при этом они быстро и хорошо абсорбируются кровью и могут сохраняться в крови в относительно высоких концентрациях, и указанные ранее фармакологические действия можно растянуть на относительно более длительный промежуток времени (1-31 .

Кзвестна реакция взаимодействия аминов с карбоновыми кислотами. Условия проведения процесса зависят от характера исходных реагентов (4.1

1169535

N -О

Rl (III) Цель изобретения - синтез новых соединений, обладающих полезными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения карбостирильных производных формулы I карбоксилалкокси-карбостирильное производное общей -формулы где R и углерод — углеродная связь

1 между 3-м и 4-м положениями в карбостирильном скелете имеет указанные значения:

R — атом водорода, низший алкил, или группа формулы -О-А -СООН, где

А имеет указанные значения группа -О-А -СООН находится в 5-м, б-м, (7-м или 8-м положении карбостирильного скелета, если группа -О-А -СООН

/ находится в 5-м, б-м, 7-м или 8-м положении карбостирильного скелета, R — атом водорода или низший

2 алкил если К2 — группа форму лы -0-А -СООН, 5-е, б-е, 7-е и 8-е положения карбостирильного скелета заняты атомами водорода и не замещены группами формулы -0-А -СООН подвергают взаимодействию с амином общей формулы где Вэ и R .имеют указанные значения, с выделением целевого продукта в свободном виде.

Среди соединений, представленных формулой (I), то соединения, в которых имеется кислотная группа, могут легко образовывать соли с фармацевтически приемлемыми основными соединениями, включая основания, например, такими гидроокисями металлов, как гидроокись натрия, гидроокись калия, гидроокись каль15

55 ция, гидроокись алюминия, с такими алкоголятами щелочных металлов, как метилат натрия, этилат калия. Из соединений, представленных общей формулой (I), те соединения, которые содержат основную группу, могут легко образовывать соли с обычными фармацевтически приемлемыми кислотами, которые включают такие неорганические кислоты как серную кислоту,,азотную кислоту, хлористоводород ную кислоту, бромистоводородную кис/ лоту и т.п.

Полученные таким образом предлагаемые соединения можно легко выделить и очистить с помощью обычных средств выделения, таких как переосаждение, экстракция, перекристаллизация, хроматография на колонке и препаративная тонкослойная хроматография.

Предлагаемые соединения можно вводить либо в том виде, как они есть, либо вместе с обычными фармацевтически приемлемыми носителями как животным, так и человеку. Нет никаких конкретных ограничений относительно единичных форм приема, и предлагаемые соединения можно принимать в любой желательной единичной дозировке. Подходящие формы для разового приема включают формы для орального приема: таблетки,.капсулы, гранулы и растворы, и формы для парэнтерального введения, инъекции.

Дозировка активного ингредиента для приема не ограничена конкретными значениями, допускает выбор в широком интервале значений. Однако для достижения желательного фармакологического действия рекомендуется выбирать указанную дозу в интервале

0,06-10 мг на кг живого веса в день.

Предлагается также, чтобы каждая разовая доза приема содержада 1

500 мг активного ингредиента. — Пример 1. В 100 мл диметилформамида добавляют 2,5 г 6-(3-карбоксипропокси) карбостирила и 1,7 ил триэтиламина. Реактор, содержащий указанную смесь, снаружи. охлаящают . льдом, по каплям добавляют к этой смеси при перемешивании 1,4 мл изобутилхлорформата. После окончания операции добавления перемешивание продолжают еще в течение

30 мин, после чего к реакционной

1169535 смеси добавляют 1,75 r N-(2-оксиэтил)циклогексиламина, и перемешивание реакционной смеси. продолжают в течение 3 ч, 5

После завершения реакции растворитель отгоняют и полученный остаток экстрагируют около 300 мл хлороформа, промывают разбавленным водным раствором NaHCO, водой, разбавлен- 10 ной хлористоводородной кислотой, и водой в указанном порядке. Хлороформ отгоняют до получения остатка, а полученный остаток перекристализовывают .из смеси хлороформ — петро- 15 лейный эфир до получения 1 9 г

6-f3- N-(2-оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси карбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов. T. пл. 165" 166 С. 20

Пример 2. К 100 мл хлороформа добавляют 2,5 г 6-(3-карбоксипропокси)-3,4-дигидрокарбостирила ,и 1,65 г 1,8-диазабицикло-5,4,0.-ундецена-7 (ДБУ). Реактор, в котором 25 находится указанная смесь, снаружи охлаждают льдом, к реакционной смеси по каплям добавляют 1,5 мл изобутилхлорформата при перемешивании. После окончания добавления 30 перемешивание продолжают еще в течение 30 мин, к реакционной смеси добавляют 2,0 г N-(2-оксиэтил)циклогексиламина и далее перемешивание .продолжают при комнатной температуре 35 еще в течение 2 ч.

После завершения реакции хлороформовый раствор продукта реакции промывают разбавленным водным раствором NaHCO3, водой, разбавленной 40 хлористоводородной кислотой, и водой в указанном порядке. Хлороформовый раствор высушивают над безводным

pa SO4,, затем хлороформ отгоняют я полученный при этом остаток пере- 45 кристаллизовывают из смеси хлороформ — петролейный эфир до получения 2, 1 г 6-(3-1М-(2-оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил пропокси)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бес- 50 цветных иглообразных кристаллов.

Т. пл. 139-141, 5 С.

Аналогично . описанному способу в примере 2, получают следующие соединения (примеры 3-18). 55

Пример 3. 5-f3- N-(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)-3,4- дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 130-13 1,5 С.

Пример 4. 6-(3-fN-(2-Оксибутил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостнрил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 132-133 С.

Пример 5. 6-13-(М-(2-Оксиэтил)-N-циклооктиламинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 104-107 С.

Пример 6. 6-1 3-(М-(2-Оксипропил)-N-Циклогексиламинокарбонил пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. T. пл. 201-203 С.

Пример. 7. 6-(3- М-(4-Оксибутнл)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. T. пл. 153-155 С.

П р и и е р 8. 6- 4-(М-(2-Оксипропил)-М-циклогексиламинокарбонил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные нглообразные кристаллы.

Т. пл. 120,5-122,5 С.

Пример 9. 6-14-(М-(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил) бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 122-123,5 С.

Пример 10. 6-14-(М-(2-Оксибутил)-N-циклогексиламинокарбонил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 91-93 С.

II р и м е р 11. 6-(4-)N-(2,3-Диоксипропил)-N-циклогексиламинокарбонил|бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные призмоподобные кристаллы. Т. пл. 112 5-113 5 С.

Пример 12., 6-(4-(М-(2-Оксибутил)-N-циклопентиламинокарбонил)бутокси -3,4-дигндрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 102-103 С.

П р и м е.р 13 ° 6-{ 4-$N-(2-Оксибутил)-М-циклогексиламинокарбонил) бутокси )карбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 127-128,5 С.

П р и и е р 14. 6-(4- N-(2,3-Диоксипропил)-М-циклогексиламинокарбонил)бутокси карбостирил.

i 169535

10 г

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 138-140 С.

Пример 15. 6-j4-t N-(2-Оксибутил)-Ы-циклооктиламинокарбо5 нил 1бутокси )карбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 86-89 С.

Пример 16. 6-15-1М-(2-Оксибутил)-N-циклогексиламинокарбонил)пентилокси 3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 98-100 С.

Пример 17. 7-(З-jN-(З-Окси-. пропил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т пл. 140-142 С.

П р и и е р 18. 6-14- N-(2-Оксиэтил)-И-циклогексиламинокарбонил)бутокси)карбостирил.

Бесцветные гранулообразные кристаллы. Т. пл. 134-135 С.

Пример 19. В 300 мл хлоро- 25 форма добавляют 9,9 г 6-(3-карбоксипропокси)карбостирила и 6,5 мл ДБУ.

Реактор с указанной реакционной смесью снаружи охлаждают льдом, и при перемешивании добавляют по каплям

5,7 мл изобутилхлорформата. После окончания добавления перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 1 ч, и добавляют

5,4 r 2-этиламинопиридина по каплям, а затем реакцию ведут еще 5 ч при

35 перемешивании. Реакционную смесь промывают разбавленным водным раствором NaHC03 и водой и концентриру1. т. Полученный при этом остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем (в качестве растворителя используют смесь хлороформ:метанол = 20:1), и полученный при этом элюат концентрируют, а затем перекристаллизовывают из метанола до получения 4,5 г 6-j3-(N-этил-N-(2-пиридил)-аминокарбонил)пропокси)карбостирила в виде бесцвеГных иглообразных кристаллов.

Т. пл. 148-149 С. 50

Аналогично способу, описанному в примере 19, получают следующие соединения (примеры 20-40).

Пример 20. 6-13-(N-Этил-N-(3-пиридил)аминокарбонил про- 55 покси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 148- 149 С.

Пример 21. 6- f3-fN-Метил-N-(3-пиридилметил)аминокарбонил пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 169,5-171 С.

Пример 22. 6-(3-(N-Этил-N"(3-пиридилметил)аминокарбонил1пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 145-147 С.

Пример 23. 6-13-(N Метил-N-(2-фурилметил)аминокарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 125,5-127,5 С.

Пример 24. 6-13-(И-Метил-N-(2-тетрагидрофурилметил)аминокарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 123-125 С.

Пример 25. 6-(3-(N-Метил-Й-(2-тиенилметил)аминокарбонил пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 133,5-135 С.

Пример 26. 6-(3-(М-Метил-N-2(3,4-дигидро-2Н-пиранилметил)аминокарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 1335 -135 C.

Пример 27. 6-f3-tN-Метил-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)пропокси карбостирил.

Бесцветные гранулообразные кристаллы. Т. пл. 150-151,5 С.

Пример 28 ° 6-j3-(И-Метил-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные призмообразные кристаллы. Т. пл. 121,5-123,5 С.

Пример 29. 5-{3 (N-(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. t30-131,5 С.

Пример 30. 6-(М-Этил-N-(3-пиридилметил)аминокарбонилметокси)3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 82-84оС

Пример 31. 6-15- (N-Метил-N-(2-тетрагидропиранклметил)аминокарбонил1пентилокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 81-83 С.

1169535!

t0

Пример 32. 8-(3-fN-Иетил-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 115,5-117 С.

П р,и м е р 33. 6-14-(М-Этил-N-(2-тетрагидропиранилметнл)ами- нокарбонил бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 87-88,5 С.

Пример 34.. 6-{4-CN Пропил-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. 7. пл. 77-79,5 С.

Пример 35. 6-(4-(N-Бутил-N-(2-тетрагидропиранилметил)ами-, нокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристал.лы. Т. пл. 93,5-95,5 С.

Пример 26. 6-f3-fN-(2-Оксиэтил)-N-(2-тетрагидропиранил)аминокарбонил)пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 175,5-177 С.

Пример 37. б- (4-(N-(2-Оксиэтил)-N-(3-пиридилметил)аминокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 80-82,5 С.

Пример 38; 6-f4-(И-(2-Оксиэтил)-N-(2-тетрагидропиранилметил) аминокарбонил1бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообраэные кристаллы. Т. пл. 117-118,5 С.

Пример 39. 6- 4-(N-(3-Оксипропил-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил1бутокси)-3,4дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 98,5-100 С.

Пример 40. 6-14-(N-(4-Оксибутил)-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т..пл. 114-116 С.

Приме р 41. В 100 мл диметилформамида добавляют 3,1 r 1-бензил-6-(4-карбоксибутокси)-3,4-дигидрокарбостирила и 1,7 мл триэтиламина. Реактор с указанной смесью

55 охлаждают снаружи льдом, и к .смеси при перемешивании добавляют по каплям 1,4 мл изобутилхлорформата. Пбс. ле завершения добавления перемешивание продолжают еще в течение 30 мин, затем к реакционной смеси добавляют 1,75 r N-этил-N-(2-тетрагидропиранилметйл)-амина и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 3 ч. После того, как реакция завершилась, растворитель удаляют перегонкой, и полученный при этом остаток экстрагируют приблизительно 300 мл хлороформа, промывают разбавленным водным раствором NaHCO3, водой, разбавленной хлористоводородной кислотой, и водой в указанном порядке. Полученный при этом остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем (при этом в качестве растворителя используют смесь хлороформ: метанол = 20:1) и полученный таким» образом элюат концентрируют до получения 2,3 r 1-бензил-6-(4-(М-(2-тетрагидропиранилметил)-И-этиламинокарбонил1бутокси -3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветного сиропообразного вещества.

ИК-спектр поглощения, см

1620, 1690.

Вычислено, Е: С 75, 29; Н 8,28;

N 6,06.

Найдено, : С 75,36, Н 8,13;

N 5,84.

Пример 42. В 400 мл хлороформа добавляют 5 r 6-(4-карбоксибутокси)-3,4- дигидрокарбостирила и

3,2 r ДБУ. Реактор, содержащий указанную смесь, охлаждают снаружи льдом, и к этой смеси по каплям добавляют

2,8 r изобутилхлорформата при перемешивании. После того, как оканчивают добавление, перемешивание продолжают еще в течение 30 мин, а затем к реакционной смеси добавляют 3,9 г N-(3-оксипропил)-N-циклогексилметиламина и реакцию ведут еще в течение

3 ч. После завершения реакции реакционную смесь промывают 1 н. водным раствором NaOH iOX-ной НС1 и водой в указанном порядке и высушивают над безводным Na

1169535

Пример 43. 6-I N(2-Оксиэтил)-N-фениламинокарбонилметокси карбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 162-165 С.

Пример 44. 6- 3-(И(2-Метоксиэтил)-N öèêëîãåêñèëàìèíîêàðáîнил1пропокси карбостирил.

Бесцветные гранулообразные крис25 таллы. Т. пл. 142,5-143,5 С, Пример 45. б-(3-(И(2-Окси-1-метилпропил)-N-циклогексилметиламинокарбонил )пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 179,5-181,5 С.

Пример 46. б- 3- (И(2-Оксиэтил-N-Бутиламинока .:звонил)пропокси) карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристал- 35 лы. Т. пл. 153-154 С.

Пример 47. 6- 3-(N-ди(2-Оксиэтил)аминокарбонил)пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристал- 40 лы. Т. пл. 122-123,5 С.

Пример 48. 6-j4 (И(2-Оксиэтил)-И-фениламинокарбонил 1бутокси)"3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 113-116 С.

Пример 49. 6- 4-(N(2-Оксиэтил)-N-бензиламинокарбонил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический поро- 50 шок. Т. пл. 91,5-93 С.

Пример 50. б-(4-(N(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламиламинокарбонил)бутокси1)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные пластинчатые кристал- 55 лы. Т. пл. 123-125 С.

Пример 51. 6-14-(И(2-Оксибутил)-N-циклогексилметиламинокар20 ческой колонке с силикагелем (в качестве растворителя используют смесь хлороформ: метанол = 40: 1). Полученный при этом элюат концентрируют 5 и перекристаллизовывают из смеси этилацетат — петролейный эфир. Получают

4,0 r б- 4-(И-циклогексилметил-N-(3-. оксипропил)аминокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бес- 10 цветных иглообразных кристаллов.

Т. пл. 95-97 С.

Аналогично способу, описанному

- в примере 42, получают следующие сое„цинения (примеры 43-67). 15 бонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. T. пл. 119-120,5 С.

Пример 52. б- 4-(И(2-Оксибутил)-И-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси )-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 123-125 С.

Пример 53. 6-f4-(N(2-Метоксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)бутокси)карбостирил„

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 107-109 С.

Пример 54. 6-(5-LN(2-Оксиэтил)-N-бензиламинокарбонил пентилокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 93,5-95,5 С.

П р и и е р 55. 6-(3-(N(2-Бензоилоксиэтил)-N-циклогексиламино" карбонил пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 94-97 С.

Пример 56. 6-f4-(N(5-Оксипентил)-И-циклогексилметиламинокарбонил бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 113,5-115 С.

Пример 57. 6-(3-(И(4-Оксибутил)-N-циклогексилметиламинокарбонил3пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 109-111 С.

Пример 58. 6-(4-(N(5-Пропионилоксипентил)-N-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 60-62 С.

Пример 59. 6-j4-(N(2-Оксиэтил)-N-(P-3,4-диметоксифенэтил)аминокарбонил)бутокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Пример 60. 6-(4-(И(3-Ацетилоксипропил)-N-2-тетрагидропиранилметиламинокарбонил)бутокси)-3,4-ди.. гидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл., 64,5-66,5 С.

Пример 61. 6-14-(И(2,3-Диоксипропил)-N-циклогексипметиламинокарбонил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

1169535

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 112-114 С.

Пример 62. 6-(4-(М(2,3-Диоксипропил)-N-циклогексилметиламино- 5 карбонил1бутокси карбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 125-128 С.

Пример 63. 6- j3-(И(2-Оксиэтил) -N- (3-оксигексил) аминокарбонил пропокси карбостирип.

Бесцветный кристаллический порошок.

T. пл. 220-224 С.

Пример 64. 4-(3-(М(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил про- 15 покси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

T и . 176-178 С.

Пример 65. 4-Метил-6-j3.(N(2- оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 171-173 С.

Пример 66. 1-Этил-6-С4

-(И(4-оксибутил)-N-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветное сиропообразное вещество.

ИК-спектр поглощения 1, см :

1620, 1670.

Вычислено, %: С 73,26, Н 9,56, Ч 6,33.

Найдено, %: С 73,41, Н 9,38, N 6,10. и

Пример 67. В 200 мл хлорофор-З5 а добавляют 5, 9 г 1-аллил-6-(3-карбоксипропокси)карбостирила и 3,2 г

ДБУ. Реактор с указанной смесью охлаждают снаружи льдом, и к смеси добавляют при перемешивании по кап лям 2,8 г изобутилхлорформата. После окончания добавления реакцион ную смесь перемешивают в течение

1 ч, затем к реакционной смеси добавляют по каплям 3,7 r N-циклогек- 45 силпиперазина и реакцию ведут далее в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь промывают 1%-ным водным раствором NaOH : и водой, затем органический слой вы- 50 сушивают безводным Na

:хроматографической колонке с сили- 55 кагелем (в качестве .растворителя используют смесь хлороформ:метанол=

30: 1). Из полученного элюата выделяют 4,2 г 1-аллил-6- 3-1.4-циклoгeк сил-1-пиперазинилкарбонил1пропокси) карбостирила в виде бесцветного мас лянистого вещества, ИК-спектр поглощения, см

1645, 1680.

Вычислено, %: С 71,04, Н 8,48;

N 9,56 °

Найдено, %: С 70,95; Н 8,61;

N 9,72.

Пример 68. В 200 мл хлороформа добавляют 5 г 6-(3-карбоксипропокси)карбостирила и 3,2 г ДБУ.

Реактор с указанной смесью охлаждают снаружи льдом, и к смеси по каплям добавляют 2,8 г иэобутилхлорформата при перемешивании. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 ч, затем при комнатной температуре добавляют по каплям 3,7 г N-циклогексилпиперазина, и реакцию продолжают вести в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь промывают 1%-ным водным раствором NaOH и водой, затем высушивают над безводным сульфатом натрия, Осушающий агент удаляют фильтрованием и маточный раствор концентрируют. Полученный при этом остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем (в качестве растворителя используют смесь хлороформ:метанол = 30:1) до получения элюата, который концентрируют, остаток пе- . рекристаллизовывают из воды, содержащей метанол до получения 4 r 6-1 3-(4-циклогекснл-1-пиперазилкарбонил) прдпокси карбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов

Т. пл. 184,5-185 С.

Аналогично способу, описанному в примере 68, получают следующие соединения (примеры 69-74).

Пример 69. 6- 3-(4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил)пропокси)кар. бостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 202,5-203,5 С.

Пример 70. 6-(3-(4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 182,5-183,5 С.

Пример 71. 6-(3-(4-Фенил-1-пиперидилкарбонил)пропокси)карбостирил.

1169535

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 190-191 С.

Пример 72. 6-(3(4-Бензил-1-пипераэинилкарбонил)пропокси1карбостирил.

Бесцветные призмообразные кристаллы. Т. пл. 174,5-175,5 С.

Пример 73. 6-j3"(4-Циклогексил-1-пиперазинилкарбонил)пропокси 110

-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 133-134 С.

Пример 74..6-(3-(4-Бензил-1-пиперидилкарбонил)пропокси)карбости15 рил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т, пл. 145-146 С.

Пример 75. В смешанный растворитель из 20 мл диоксана и 20 мл метиленхлорида добавляют 2,5 г

6-(3-карбокси) пропоксикарбостирила и 1,3 r N-(2-оксиэтил)циклогексиламина. Реактор, содержащий эту смесь, охлаждают снаружи льдОм. Затем к 25 этой смеси добавляют по каплям раствор 2, 1 г N,N -дициклогексилкарбоди1 имида в 5 мл метиленхлорида, поддерживая при перемешивании температуру в интервале 10-20 С. После окончания

ЗО добавления реакционную смесь перемешивают при той же самой температуре в течение 3,5 ч. Выпавшие в осадок кристаллы удаляют фильтрованием, и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении досуха. Полученный при этом остаток растворяют в 100 мл метиленхлорида и органический слой промывают 57-ным водным раствором хлористоводородной кислоты, 57-ным водным раствором бикарбоната натрия и водой в указанном порядке, а затем высушивают над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют перегонкой и полученный остаток перекристаллизовывают из смеси хлороформ — петролейный эфир до получения

1,1 г 6-13-$N-(2-оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил1пропокси)карбостирила в виде бесцветных иглообраэных кристаллов. Т. пл. 165-166 С.

Аналогично способу, описанному в примере 75, получают следующие сое динения (примеры 76-98).

Пример 76. б-(3-IN Зтил-N-(2-пиридил) аминокарбонил пропок- 55 си карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 148-149 С °

Пример 77. 6-1 3- fN-Метил-N (3-пиридилметил)аминокарбонил1пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристал- лы. Т. пл. 169,5-171,5 С.

Пример 78. б- 3-(Ч-Метил-N-(2-фурилметил)аминокарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 125,5-127 5оС

Пример 79. 6- 3-(N-Иетил-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные гранулообразные кристаллы. Т. пл. 150-151,5 С.

Пример 80. 6-(3-fN-Иетил-N (2-тиенилметил)аминокарбонил пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы, T ° пл 133,5-135 С.

Пример 81. 5-(3-(И-(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил) пропокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 130-131, 5 С.

Пример 82. 6-j5-(N-(2-тетрагидропиранилметил) аминокарбонил) пентилокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 81-83 С.

Пример 83. 6- f3- fN-(2-Оксибутил)-N-циклогексиламинокарбонил1пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т.пл. 132-133 С.

Пример 84. 6-1 4-(И-(2-Оксипропил)-N-циклогексиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 120,5-122,5 С.

Пример 85. 6-(4-(Х-(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 122-123,5 С.

Пример 86. 6-f4-(М-(2-Оксибутил)-N-циклогексиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 91-93 С.

Пример 87. 6-(4-(И-(2,3-Диоксипропил)-N-циклогексиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные призмообразные кристаллы. Т. пл. 112 5-113,5 С.

19

1169535

Пример 88, 6-(4-(N-(2-Оксибутил)-М"циклогексиламинокарбонил) бутокси1карбостирил..

Бесцветный кристаллический порошок. 5

Т. пл. 127-128, 5 С.

Пример 89. б-f4-(N-(2,3-Диоксипропил)-N-циклогексиламинокарбонил)бутокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристал- 10 лы. Т. пл. 138"140 С.

Пример 90. 6-(4-tN-(2-Оксиэтил)-N-циклагексиламинокарбонил) бутокси)карбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок 15

Т. пл. 134-135 С.

Пример 91. 6-(3-fN-(2-Оксиэтил29-N-(2-тетрагидропиранилметил аминокарбонил)пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристал- 20 лы. Т. пл. 175,5- l77OС.

Пример 92. 6-14-(N-(2-Оксиэтил)-N-(2-тетрагидропиранилметил; аминокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил. 25

Бесцветные иглообразные кристал-. лы. Т. пл. 117-188,5 С.

Пример 93. 6- 4-(N-(4-Оксибутил)-N-(2-тетрагидропиранилме тил}аминокарбонил1бутокси --3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 114-116 С. и р и м е р 94. 6-(3-(и-(2-Ме35

;токсиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 142,5-14395 С.

Пример 95. 6-(4-(N(2,3-Ди оксипропил)-N-цнклогексилметиламино40 карбонил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 112-114 С.

Пример 96. 6-(3-(4-Фенил45

-l-пиндразинилкарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 202,5-203,5 С.

Пример 97. 6-13-(И-(2-Оксиэтил)-N-(3-оксициклогексил)аминокарбонил)пропокси карбостирнл.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 220-224 С. 55

Пример 98. 6-14-(И-(2-Оксиэтил)-N-циклогексилметиламинокарбонил1бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные пластинчатые кристаллы. Т. пл. 123-125 С.

Пример 99. В 200 мл метнлеахлорида суспендируют 2,4 г 6-(3-карбоксипропокси)карбостирила и к этой суспензии добавляют.2 мл пиридина.

Затем при перемешивании по каплям добавляют 1,4 г тионилхлорида, причем температуру внутри реактора поддерживают в интервале 0-20 С. После окончания добавления реакцию продолжают вести при той же самой температуре еще в течение 1 ч при перемешивании. Затем к реакционной смеси по каплям добавляют 2 мл N-(2-оксиэтил)циклогексиламина, после чего реакцию продолжают вести еще 4 ч при комнатной температуре и при перемешивании. Затем реакционную смесь тщательно промывают водным раствором (К СО, затем еще раз водой и разбавленной хлористоводородной кислотой. а затем высушивают над безводным сульфатом натрия, Растворитель отгоняют и полученный при этом остаток очищают и выделяют на хроматографической колонке (используют силикатель марки "14 ако с = 200", а в качестве растворителя используют смесь хлороформ-метанол .= 20:1), и перекристаллизовывают из смеси хлороформ — петролейный эфир. Получают

1,2 г 6-(3-(И-(2-оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси карбостирила в виде бесцветных игло образных кристаллов. Т. пл. 165 С.

Аналогично способу, описанному в примере 99, получили следующие соединения (примеры 100-119).

Пример 100. 6-(3-(И-Этил-N-(2-пиридил)аминокарбонил3про покси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. T. пл. 148-149 С.

Пример 101. 6-f3-$N-Метил-N-(3-пиридилметил)аминокарбонил) пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 169-171 С.

П р и м е .р 102. 6-(3-(М-МетилN-(2-тетрагидрофурилметил)аминокарбонил)пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 123-125 С.

Пример 103. 6-13-(И-Метил-N-(2-тиенилметил)аминокарбонил) пропокси)карбостирил.

1169535

10

Пример 110. 6-(4-jN-(2-Оксибутил)-N-циклогексиламинокарбо нил)бутокси) карбостирил.. 40

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 127-128,5 С.

Пример 111. 6-(4-(И-(2-Оксиэтил)-И-циклогексиламинокарбонил) бутокси карбостирил.

Бесцветные гранулообразные кристаллы. Т. пл. 134-135 С.

Пример 112. 6-(3-jN-(2-Оксиэтил)-N-(2-тетрагидропиранил)аминокарбонил)пропокси1 карбостирил. 5р

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 175,5-177 С.

П р и и а р 113. 6-(4-(Д-(2-Оксиэ тил) -Н- (2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 117-118,5 С.

Бесцветные иглообразные криСталлы. Т. пл. 133,5-135 С.

Пример 104. 6-1 3-fN-(Метил

-N-(2-фурилметил)аминокарбонил)про- 5 покси)карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 126,5-127,5 С.

Пример 105. 6"13" fN-Метил-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)пропокси}-3,5-дигидрокарбостирил.

Бесцветные призмообразные крис,таллы. Т. пл. 121,5-123,5 С.

Пример 106. 6-(3-(Н-(2-Оксибутил)-N-циклогекснламинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 132-133 С, Пример 107. 6-(4-(М-(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбо нил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 122-123 5 С.

Пример 108, 6-f4-(И-(2-Оксибутил)-М-циклогексиламинокарбоннл)бутокси1-3,4-дитидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 91-93 С. 30

Пример 109. 6- P=LN-(2,3-Диоксипропил)-N-циклогексиламинокарбонил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные призмообразные кристал-3 лы. Т. пл. 112,5-113,5 С.

Пример 114. 6-(4-(N-(4-Оксибутил)-N-(2-тетрагидропиранилметил) аминокарбонил бутокси)-3,4-диоксикарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы ° T ° пла 114 116 С °

Пример 115. 6-(3-(И-(2-Метоксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил1пропокси)карбостирил.

Бесцветные гранулообразные кристаллы. Т. пл. 142,5-143,5 С.

Пример 116. 6-(4-(N-(2,3-Диоксипропил)-N-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 112-114 С.

Пример 117. 6-(3-(4-Фенил-1-пиперанилкарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные иглообразиые кристаллы.

Т. пл. 202,5-203,5 С.

Пример 118. 6- 3-(N-(2-Оксиэтил)-N-(3-оксициклогексил)аминокарбонил)пропокси карбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 220-224 С.

Пример 119. 6-f4-tN-(2-Оксиэтил)-N-циклогексилметил)аминокарбонил)бутокси ) -3, 4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные пластинчатые кристаллы.

Т. пл. 123-125 С.

Пример 120. 3,8 г 6- (3-(и-нитрофеноксикарбонил)пропокси)кар„бостирила растворяют в 40 мл диметил- . формамида, затем к нему добавляют

1,6 мл N-(2-оксиэтил)циклогексилами- . на, и реакционную смесь перемешивают при 60-70 С в течение 12 ч. Пос-.

1ле завершения реакции растворитель отгоняют, и полученный при этом остаток очищают на хроматографической колонке с скликагелем (используют силикагель марки "Ч ако С-200", а в качестве растворителя используют смесь хлороформ:метанол = 20:I).

Полученные при этом неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси хлороформ — петролейный эфир до получения 1,3 г 6-13-(И-(2-оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)карбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Т.пл.

165 166 ьС.

Аналогично способу, описанному в примере 120, получают следующие соединения (примеры 121-134).

24

Пример 121. 6-(3-$N-Этил-N-(2-пиридил)-аминокарбонил)пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 148-149 С.

Пример 122 ° 6-13-)N-Метил-Ы-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)пропокси)карбостирил.

Бесцветные гранулообразные кристаллы. Т. пл. 150-151,5 С.

П р и м а р f23. б-f4-(и-(2,3-Диоксипропил)-N-циклогексиламинока бонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостиpRII °

Бесцветные призмообразные кристаллы. Т. пл. 112,5-113,5 С.

Пример 124. 6-14-(И-(2-Оксибутил)-N-циклогексиламинокарбонил1бутокси карбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 127- 128,5 С.

Пример 125. 6-(4-1М-(2-Оксиэтил)-Я-циклогексиламинокарбонил)бутокси карбостирил.

Бесцветные гранулообразные кристаллы. Т. пл. 134-135 С.

Пример 126. 6-(3-(И-(2-Оксибутил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси -3,4-дигидрокарбостирил

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 132-1.33 t.

Пример 127. 6-(4-(N-(2-0к-, сиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил бутокси)-3,4-дигинрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 122-123,5 С.Пример 128. 6-14-QV-(2-Оксибутил)-N-циклогексиламинокарбонил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирнл.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 91-93 С.

Пример 129. 6-(3-(4-Фенил-, -1-пиперазинилкарбонил)пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 202,5-203,5 С.

Пример 130. 6-(4-(N-(2-Оксиэтил)-N-циклогексилметиламинокарбонил бутокси -3,4-днгидрокарбости р ь.

Бесцветные пластинчатые кристаллы.

Т пл 123-125 оС.

Пример 131. 6-13-(И-(2-Оксиэтил)-N-(2-тетрагидропиранилметнл) аминокарбонил1пропокси карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 175,5-177 С.

Пример 132. 6-(4-(И-(2-Оксиэтил) -Н-(2-тетрагидропиранилметил) амннокарбонил1бутокси)3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 117-118,5 С.

П р и м e p 133. б-(4-(N-(4-Оксибутил)-N-(2-тетрагидропиранилметил) аминокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы.

p" Т. пл. 114-116 С.

Пример 134. 6-(3-(М-(2-Метоксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси) карбостирил..

Бесцветные гранулообразные кристаллы. Т. пл. 142,5 С вЂ” 143,5 С.

Пример 135. В 100 мл этано20 ла добавляют 2,7 r 6-(3-этоксикарбонилпропокси)карбостирила, 0,5 г этилата натрия и 5 мл N-. (2-оксиэтил)

I циклогексиламина, и проводят реакцию в автоклаве под давлением 110 атм о

У при температуре 140-150 С в течение 6 ч.

После завершения реакции реакционную смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Полученный . 30 при этом остаток растворяют в 200 мп хлороформа и промывают 1Х-ным водным раствором К СО, разбавленной хлористоводородной кислотой и водой в указанной последовательности, а затем высушивают над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют, и полученный остаток очищают на хроматографической колонке, заполненной силикагелем (в качестве

40 силикагеля используют "И ако

CO=200", а в качестве растворителя используют смесь хлороформ:метанолнн

= 20:i). Полученные при этом сырые кристаллы перекристаллизовывают

45 из смеси хлороформ — петролейный эфир до получения 0,9 г 6-I3-(И-(2-оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси карбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов

50 Т. пл. 165-166 С.

Аналогично способу, опиЧанному в примере 135; получают следующие соединения (примеры 136-143).

Пример 136. 6-{3-(М-Метил-N-(3-пиридилметил)аминокарбонилj пропоксн1карбостнрил.

Бесцветные нглообразные кристал,лы, Т. пл. 169,5-171 С.

26 р и и е р 137. 6-f3-(N-(2 сибутил)-N-циклогексиламинокарбоHHJIjпропоксиj-3,4-дигидрокарбостирил. 5

Бесцветные иглообразные кристаллы.

Т. пл. 132-133 С.

Пример 138. 6-j4-(И-(2-Оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветный кристаллический порошок. Т. пл. 122-123,5 С.

Пример 139. 6- (4- (N- (2"Оксибутил)-N-циклогексиламинокарбонил) бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 91-93 С.

Пример 140. 6- 4-(И-(2-Оксибутил)-И-циклогексиламинокарбонил) бутокси -карбостирил.

Бесцветный кристаллический пороТ. ппл. 127-128,5 С.

Пример 141. 6- 4-(N-(2-Оксиэтил)-И-циклогексиламинокарбоиии аутокси3караостирии.

Бесцветные гранулообразные кристаллы. Т. пл. 134-135 С.

Пример 142. 6-14-5-(2-Оксиэтил)-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил бутокси -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообраэные кристаплы. Т. пл. 117-118,5"С.

Пример 143. 6-13-(4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил)пропокси сар- 35 бостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 202,5-203,5 С.

Пример 144. В 100 мл хлороформа добавляют 3,7 r 6-(3-(Я-(2- 40

-оксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил3пропокси карбостирила и 1,8 г триэтиламина. Реактор, в котором находится указанная смесь, охлаждают снаружи. Затем к этой смеси по кап- 45 лям добавляют 1,4 мл бензоилхлорида при перемешивании. После окончания добавления реакционную смесь продолжают геремешивать при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реак- 50. ционную смесь промывают 57-ным водным раствором NaHCOg разбавленной хлористоводородной кислотой и водой в указанной последовательности, затем высушивают над безводным сульфатом натрия. Осушаюший агент удаляют фильтрованием и маточный раствор концентрируют. Полученный при этом остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем. (в качестве растворителя используют смесь хлороформ:метанол = 30:1), и элюат перекристаллизовывают из смеси хлороформ — петролейный эфир до получения 3,0 г 6-(3-1.М-(2-бензоил-оксиэтил)-N-циклогексиаламино карбонил)пропокси карбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов.

Т. пл. 94-96 С.

Аналогично способу, описанному в примере 144, получают соединения (примеры 145-146).

Пример 145. 6-(4-(И-(5-Пропионилоксипентил)-И-циклогексилметиламинокарбонил1бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы. Т. пл. 60-62 С.

Пример 146. 6-С4 lN (3-Ацетилоксипропил)-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил1бутокси—

-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные иглообраэные кристаллы. Т. пл. 64,5-66,5 С.

Далее приводятся результаты фармакалогических тестов, проведенных. для предлагаемых соединений.

П р и.м е р 147. 1 г 6-{3-(N†(метил-N-(3-пиридилметил)аминокар.— бонил)карбостирил растворяют в

20 мл этанола, затем туда добавили

10 мл концентрированной соляной кислоты и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30.мин.

Растворитель удаляют дистилляцией и полученный остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают

1,01 г хлоргидрата 6-13-(N-(метил-N-(3-пиридилметил)аминокарбонил ) пропокси карбостирила. Т. пл. 280283 С.

Данные элементного анализа приведены в табл. 1.

1169535

27

Таблица 1

Вычислено (I

Найдено

Формула

Пример

С Н N С

Н N

67,72 7,58 7,52 67,64

67,35 8,08 7,48 67,02

67,35 8,08 7,48 67,24. 7,55

7,35 (1,»Н Р2»4

7,20»Н„И О, 8,25

7,92

7,41

ЫЛ"

70 39 . б 16

7,14 70,28

6,96. 68,50

6,06

7,07

C Д,И,О,, 68,63

СНЯО., 2994 2 Ф

8,51

8, 78.

6,59

7,25 68,49 7,93

68,37

7,82

Н о"2 О

68,97 8,05 . 7,00 68,83

8,17

6,85

68,63 8,51

68,01 8,30

69,20 8,71

66,00 8,19

8,43

7,02

8,21

7,12

8,48

6,75

8,08

6,62

68,63 8,51 6,96 68,50

704 сqNo

8,62

8,16

69,53 8,27

»., Р,О, Н„ О

6,76 69,65

6,79

66,32 7,74

6,73 66,45

7,62

6,80

70,55 8,65 6,33,70,40

6,37 С H N О»

8,68

69 ° 73 8 90 6,51 69,62

16

8, 98 6, 62 ЪРзР20

7,21 68,14

68,01 8,30

8,42

18 .. 68в37 7,82 7,25. 68,29

7,89

5,76 11,44 65,47

5,87

5,86 11,39 С»,1,1ЧзО

11,44 65,49

11,96 68,32

5,76

6,02

6,06 11,75 gоН „И Oй

22 69 02 6,34 11,50. 69, 15

6,27 . 11,58 („Н И О

8,22

8,23 67,03

23 67,04

5,92

5,87 с„,р,и, о,,Н24И20

8,13 66,39

7,86 64, 15

24 66,26

7,02

5,66

7,14

8,01

25 64,03

ЪЪР2ОЗ 8

67,39 6,79 7,86 67,11

7,67 С,$N О

6,78

19 65,38

20 .65,38

21 68,36

6,96 68,44

7,21 68,22

6,73 69,01

6,69- 66, 13

2332 2 4Ц

ИS»»2 Ф

22 Г2 1»

q+, 20

С Н О

ФС2

7„13 g HP О

7,14

11,40 С.Н Р 0

1169535

Продолжение табл. 1

Формула, Найдено с j í jr

Вычислено

) 1

Пример с Н N

,,я о

7,93

7,19

7,32

iH26N f04

7,41

7,92

С2„Н Я О+

6,37

12, 29

Щ Я204

С,. Н2,Я,О4

7,21

7,79

7,75

68 01

68,63 8,51

34 бэ96 68ю69 8ъ44 7э01

69,20

64.93 7,27 7,21 64,80 7,38 7, 12 С Н Я О.Т

37

С НРО,, 38

6,99 с„н,,.я,о, 66 ОО

39 с„н,я о, 40

6,56 (41 Я 20

С24Н,Р104

8,31 с н о,.

67, 44

5,36 8,28 67,39

5,40

7,82 7,25 68,25

68,37

7,95 7, 14 сняо

69,53 8,27

6,81

6,76 69,41 8,36

7,57 8, 09 65,71 7,69

65,87

8,20

7 19 8 33 60 61 7 11

6,85 7,33 69,20 6,78

60, 70

8,41

69,09

48 о

7,25

CHN0

2 2У 2 4

50

8,90 6,51 69,67 8,98

8,05 7,00 68,89 8,16

69, 73

6,45

52.с н я о

ЬИ 24

6,91

68,97

27 67,02 7,31 7,82 67,15

28 67,02 7, 31 7,82 66,89

29 67,35 8,08 7,48 67,24

30 67,24 6,24 12,38 67,34

31 68â37 7,82 7,25 68,45

67,02 7,31 7,82 67,11 7,24

8,30 7,21 68, 10 8,35 7,25

8,71 6,73 69,31 8,60 6,78

65,43 7,06 10,90 65,23 7,28

65,32 7,97 6,93 65,20 7,88

8, 19 6,69 66,09 8,23 6,65

66,64 8,39 6,48 66,59 8,29

69,20 8,71 6,73 68,95 8,49 б,бб

69,67 7,12 7,07 69,61 7,16 7,02

68,63 8,51 6,96 68,79 8,52 6,96

69,73 8,90 6,51 69,65 8,93 6,43

C H N204

22 И с дрло сняо

24 И с няо

С„Н2,Я,О. с,„н,,о, С22Н2Л04

С Н 4Я204 2К" 1 2 4

С„Н„Я,О

1169535

31

Продолжение табл. I

Вычислено

Найдено

Пример

Формула

j !

С, Н,У,О4, 54

70,22 7,37 6,82 70;17

7,33

6,80

70,57

6,77 5,88 70,41

6,70

5,86 (йвН М204

70,23 9,07 б,30 70,14 9,18 6,21

69,20

8»71 6»73 69»40 8»58 6»67

8,86 5,60 69,51 8,82 . 5,71

69,57

66,65 6,88 5,98 66,56

5,91 g- Н92Н 06

6,15 СД Н206

6,93

7,88 6,08 65, 11

7,98

8,39 6,48 66,52 8,50

6,35

66,95

7,96 6,51 66,82 8,09

6,65

62 .М30 2 Ю

С Н И О

7,02

7,44

7 82 li25 68 26 7 94 7 12

69,49 7у86 10,57 69,42 7,88 10,38

70,57 6,44 10,73 70,39 6,47

10,7З C,Í Р,О, 10 74 с ьу,o, 70

6,92 10,68 70,11 6,87

С -@20> ф

6,7 l 7, 18 73, 70 6,82

7,09 71,09 6,71 10,36 71,21 6,80

10,24 C $И О

69, 14

8,33 10,52 68,79 8,25

10,З6 Н9Р а

74,23 6,98, 6,93 74,10 6,81

6,84

ЫЛ" 75

7,58 7,52 67,62 7,54

7,З5 С,„Н, Ы,О4:

11,З7 С2НР О

5,76 11,44 65;49 5»86

68,36 6,02 11,96 68,33 6,07

1 f,74 (ОН2„ыюоэ

67,04 5,92 8,23 67,96. 5,85 8,19

С

19 ZO 278

67,02,7 31 7 82 67 13 7 20

5,66 7,86 64,16 5,53, С Н 204

7,94

7,80

7,29 C H N O

21 ЭО

8,08 7,48 67,23 7,93. 65,19

66,64

64,59

67,72

68,37

А

70, 20

73,82

67,72 б5,38

64,03

67,35

7,74

7,58

7,17 64,48

7,52 67,80

7,89

7,62

С Н4,Н20, ФН96 2% .

С Н И О

С Нз И20

С Н Н20

С Н Naos ж,1,ОЗ

1169535

Продолжение табл. 1

Найдено

) Пример

Вьгчислено

Формула

Н N

С Н N

82 68,37

83 70,39

7,82 7,25 68,47

7,73

7,20

7, 14 70,25 6,08

6,16

7,05

8,41

7,03

6,96 68,45

84 68,63

8,51

68, 19 8,24

69,03 8,50

66, 18 8,05

7,09. 8,30 . 7,21

8,71

6,77

6,73

6,59 С $ N 0>

8,19

6,69

6,77

Cz,N10+

„qp,о, 6,81

7,82

7,25 68,28

7,90

7,15

64,81

7,39

7,27.7,21

7,13

ГФ1ъиzos ЛР0 »Н йЯеО

92 65,32 7,97

6,93 65,22 7,90

6,97

93 66,64 . 8,39 6,48

66,58 8,28

6,57

68,26

94 68,37

95 66,64

96 70,57

7,82, 7,25

7,94

7,15

6,37 (j2НЗР20»

8,39 6,48 66,51

8,52

Са»В 6020

6,44 10,73 70,40

10,75 Г Д 0 0 .

6,49

97 64,59 7,74 7,17 64,47 7,87 7,05

С,,Н,Р,0 („Н Яо

c2182Pz of

6,97

68,80 8,54

98 68 63 8 51

6,96

99 67,72 7,58 7,52 67,69. 7,60 7,40

5,89

11,44 65,46

11,40 QН и О»

° 100 65,38 5,76

101 68,36 6,02

102 66,26 7,02

103 64,03

64,20 5,58 7,85

5,66

7,86

8,23 67, 10

5,89 8,24

104 67,04 5,92

66,93 7,36 7,81

105 67,02 7,31

7,82

106 70,39 6,16 7,14 70,29 6,12 7,01

85 68,01

86 69,20

87 66,00

88 69,53

89 66,32

90 68,37

91 64,93

8,27 6,76 69,66 8,14

7,74 6,73 66,43 7,61

11,96 68»30 6,09 11,81

8,13 66,35 7,11 8,02

$Pz0gg Н,0, С.,Н,,.Н,0,„

ЯЦ Р»

Я РР» ЛРз

С Н 0

С 3 0 8

С„,Ъ "zz0» "юЛO»

С НРtoof

1169535

35

Продолжение табл.

Пример

1 Г

Формула

Вычислено

T" 1

68,01

830 721 6815

107

69,20

108

8,71

6,73 69,07

8, 19 6,69

66,14

69,62

109

66,00

110

6,76

69,53

8,27

7,25 68,32

68937 7982

64,85 7,35 7, 17 .(„Н И 0

7,21

64,93

112

7,27

113

С 2HBPzog

CHN0

5 H 8304

66,64 8,39 - 6,48

114

66,62 8,32 6,53

68,37

7,82

8,32 6,58

116 66,64, 8,39 .6,48

66,55 (,4Н,Р,0,.

6,44 10,73 70,44

70,57

6,53 10,,78 С НАР 0

117

64,59

118

7,74

7,83 7,09

7,17 64,51

119 68,63

7,59 7,40

67,72

120

67,67

7,58

7,52

65,38 . 5,76

67 02, 7,31

123

8,10 6,64

66,00 8, 19

6,69

66, 13

124 69,53 8,27

125 68,37 7,82

126

70, 39 6,16

6,07 7,06

7,14

70,34 !

68, 14

127 68,01

128 69,20

8,30 7,21

8,19

6,82

6,73 69,08 8,25

8,71 ДЛ04

70,57

68,63

129

10, 80 g H,,0

6 96 68,75 8,59

130

8,51

6,92

С Н N 204

2394 2 4

5, PzOs

131 64,93

7,27

7,17

7,21 64,86 7,34

8,20 7,13

8,54 6,81

8,09 6,63

8,18 6,81

7,94 7, 11

65,32 7,97 6,93 65,26 7,94 7,01

7,25 68,30 7,98 7, 19

8,51 6,,96 68,76 8,58 6,93

11,44 65,44 5,81 11,32

7,82 67,08 7 25 7,89.

6,76 69,61 8, 19 6,72

7,25 68,32 7,95 7,19

6,44 . 10,73 70,45 6,54

Cg2 yP 2

Cz+Qp 204

ЛЗ42

С Н N СНИ0

CЗ"3 NË

ЯЗМ 2 (,Н Я 0 4

C2gQpz 0

ОН2„ 04 (о% 6020

С Р3 Я20К

23 ф4 2 41 4 204

riAAO4

1169535

37

Продолжение табл. Г

Найдено

Формула

Вычислено

Пример

С Н N

132 65,32 ?,97

6,92 2НРО НЦ 20Р

6,48 66,53 8,23 6,62

8,39

68,21, 7,99

7,82

7,25

7,41

7,58.С,„н р о, 6, 02"

6,16

830 721 6813 818

7,15

Н„ 20,, 6, 73 „69, 09 8, 56 6, 83

8,71

ДСН204

С2 Н цЖ A

С Р И20Ф

8,27

6,71

7,21

7,82

7,97

10,81

6,44

С Н N О

23 2У Э 3

CzP2>Nz 0<

7,42

7,58

5,76

5,76

6,02

7,31

7, 86 (Н 1 О

С Н Н20, 7,72

7,31

7,31

8,08

6,24 д

7,25 68,52 .

7,82

7,68

7,28

62 2НЗР 204

227 69,02 „н,р,о, .

11,65

6,34

7,94

С19ЪЫ2ОФ

7,02

228 66,26

229 67,35

8,08

133 66,64

134 68,37

135 67,72

136 68.36

137 7(), 39

138 68,01

139 69 i 20

140 69,53

141 68,37

142 65,32

143 70,57

217 67,72

218 65,38

219 65,38

220 68,36

221 67,02

222 67,02

223 67,02

224 67,35

225 67,24

226 68,37

6,93 65, 27 7,95

7,52 67,70 7 61

11,96 68,39 6, 13

7,14 70,31 6,14 б, 76 69,60 8,20

7,25 68,34 7,96

6,93 65,28 7,96

10,73 70,46 6,43

7,52 67, 71 7,62

11,44 65,54 5,80

11,44 65,41. 5,79

11,96 68,39 . 6, 13

7,82 67,22 7,26

7 82 67 18 7 17

7,82 66,96 7,39

7,48 67,17 7,85

12, 38 67,41 ° 6, 42

I1,5О 69,22 6,20

8,13 66,46 7,21

7,48 67,09 8,18

7,2О c„I Я,о, 11,8О С, Н „Н,O, с,уу о, 6,91 С Н 2Н20

11,47 с, н,1н,04

11, 46 С рн,11 0

11,82 СрН „Я О

7,?О у р,о, 7,34 снро, 12,22 С 1 „Ы О

7, 29 СгА Я20,1 .

1169535

39

Продолжение табл. ) с ) о

Формула

Найдено

Пример

С Н N (1НМЪОФ

C+H24N204 .

230 67,35

8,08

7,48 67, 17 7,85 7, 34

7,14 70,21 5,99 7,01

231

6,16.

232

6,96 68,43 8,71 б,бб

8,51

С ЬИ2ОЕ

233

7,82

68 42 801 7 15

7,25

ЩР О, 234

8,05

7,00 68„76 8,24 6,79

8,36 7,09

6,96 68,51

235

8,51 ъР32 1

AH@ РФ

236

68,01 8,30

7,21

68, 15 8, 14 7,05

69,08 8,55 6,82

6,73

237

69, 20

8,71

8,19

6,69 66,20 8,01 6,55

С Н„ 20, 1

С),,,, О, 238 66,00

68,63 8,51

239

6,96 68,43 8,69 7,11

6,76 69,58 8,09 6,86 С Н8 И О, 2ФФ24

240

69,53

66,32

8,27

241

7,74

6, 73 66,52 7,69 6,87 С Н N 05

28 82 8

70,55 8,65

6,33 70,47 8,75 6,42

242

CHN0

2888 2 Ф

6,51 69,67 9,05 6,67 С Н N204

7,21 68,21 8,49 7,06 С Н N О, 7, 25 68, 22 7,96 7, 07 C HQ ОФ

243

69,73

8,90

68;01.

244

8,30

7,82

245

68,37.

246

68,01 8,30

7,21

68, 17 8,42 7,32 $2Í N204

247

68,63.8,51

6,96 68,76

8, 37 7,08, 8,53 6,85

69,20 8,71

6,73 69,38

249

64,93

65,43

7,27

7,21

64,73 7,45 7,05

10,90 65,30 7,21 11,04

250

7,06 („Н2- 9,80

251

65,32 7,97

66,00 . 8, 19

6,93

65,13 7,81 7,06

252

6,69 66,16 8,30 6)72

6,48 66,52 8,22 6,63

253

66,64

8,39

68,72 8,59 6,89

68,63

67, 44

6,96

254

8,51

CÄH„N,O

8,39

255

5,36

8,28

5,47

67,32

70,39

68,63

68,37

68,97

68,63

С Н N204

2s3Ф 2 Ф

;,Н,Р,;

c118lsNios

22 32 2 У

С) И О ФНЗР,О, CHNО

2s s% 2 Ф

1169535

41

Продолжение табл.l

Вьиисле

Пр мула

256 . 68,37 7,82

257 69,53 8,27

7 ý25 68э18 7э88 7 07

qi2H30Nao+

6,76 69,34 8,43 6,89 g

8,33 60,54 7,04 8,48 CP P 0

258 65,87 7,57

259 60,70 7,19

7 33 69 13 6 71 7 18

260 69,09 5,85

C iH266N 04

69,67 7,12 7,07 69,54 7,09 6,95 C Н И О,.

261

262

6,96 68,86 8,59 6,89

68,63 8,51

rk,H34N 204

С„Н,Р,О4

263

264 с нр,о

68,97 . 8,05 7,00 68,82 8,23 6,84 С Н N О+ !

265

70,22 7,37 6,82. 70, 10 . 7,40 6,87 С Н Н 04

266

5,88 70,34 6,63

267

70,57 6,77

5,79

268

271 64,59

7,52 67,87 7,69.. 7;37

272

67,72

7,58

68,37

70,57

273

10,73 70,46 6,45

10,75

6,44

274

10,57 69,35 7,81

О 45 QÙ çîç

7,86

69, 49.

275

6,92 10,68 70,04 6,80 10,81 С Н./9 О

276

70, 20

73,82

71,09

69, 14 4,Н„,О, 7, 18 73,63 6,89 7, 02

6,71

277

10,36 71,28 6,87

10, 17

6,71

24 22 P 9

278

ЯЦ1 оз

%882,N,оз

279

6,93 74,17 6,88 6,77

74,23 6,98

280

69,73 8,90 6,51 69,58 8,86 6,36

69,73 8,90 6,51 69,90 9,05 6,38

65 19 7 88 6 08 65 04 8 05 6 22

269 66,64 8,39 6,48 66,45 8,57 6,28

270 .66,95 7,96 6,51 66,75 8,16 6,58

7,74 7,17 64,41 7,82 7,09

7,82 7,25 68, 19, 7,87 7,05

8,33 10,52 68,86 8, 18 10,42

С Н N,O

28 92 и

"1AN2 Оь

Cg4QqNPS

С.ЩЧ Ою

CHN0 4 Зе 2 У

С,„Н„Н,О4 с„н,р,о+

СС НН Е Çç

1169535

43

CAÚ х 100, Соединение

Концентрация, 10 7

Предлагаемое

60,1

100

100

100

100

7,2

100

100

4,0

35,8

92,5

85,7

30,7

100

3,8

48,1

13,3

100

100

Фармакологический тест 1.

Способность ингибировать агрегацию тромбоцитов определяют с помощью АС-11 агрегометра (изготовляемо,го Bryston Monufaturing Со.).Образец крови, который используют для теста, представляет собой смесь 1/9 (по объему) цитрата натрия и полного образца крови, собранной у кролика, Укаэанный образец в течение 10 мин центрифугируют со скоростью

1000 об/мин до получения обогащенной тромбоцитами плазмы (PRP) ° Полученный таким образом РКР выделяют, а оставшийся образец крови подвергают дальнейшей обработке на центрифуге в течение 15 мин со скоростью 3000 об/мин для получения обедненной тромбоцитами плазмы .(PRP).

Количество тромбоцитов в PRP определяют по методу Brecher Clohkite и PRP разбавляют PRP для получения. образца РКР с концентрацией тром. боцитов 300000/мм для теста агрегации, вызванной аденозиндифосфатом (АДР). Приготавливают также. образец PRP с концентрацией тромбоцитов 450000/mP для теста агрегации, вызванной коллагеном. 0,6 мл укаэанного:образца PRP добавляют в 0 01 раствора тестового соединения заранее определенной концентрации и полученную смесь помещают в термостат с температурой 37 С на мин. Затем 0,07 мл АДР или коллагенового раствора добавляют в смеси.

Определяют пропускание смеси и изменение пропускания записывают, используя агрегометр со скоростью неремешивания 1100 об./мин. В этом тесте исвользуют буфер Auren Bегоnal (рН 7,35(для приготовления раствора АДР или коллагена. Раствор АДР

10 доводят до концентрац и 7.5 f0 М а раствор коллагена приготавливают, растирая f00 мг коллагена с 5 мл указанного буфера, и надосадочную жидкость используют в качестве индуктора. Ацетилсалициловую кислоту исполь15 зуют в качестве контроля для теста агрегации, вызванной АДР; и теста агрегации, вызванной коллагеном, соответственно. Ингибирующее действие на агрегацию тромбоцитов определяют в

20 единицах(процент ингибированияпо отношению кскорости агрегации контроля).

Скорость агрегации (СА) рассчиты-" вают по формуле:

J где а — пропускание PRP;

Ъ вЂ” пропускание PRP, содержащего ,тестовое соединение или индуктор агрегации, с — пропускание PRP.

Ингибирующее действие карбостирильных производных на агрегацию тромбо., цитов кроликов, вызванную коллагеном, представлено в табл. 2, а аналогичное действие на агрегацию, вызванную °

АДР, представлено в табл. 3.

Таблиц, Х соединений в растворе, молЬ

1169535

Продолжение табл. 2

Соединение

100

100

100

43,2

100

100

100

56,7

33,9

100

100

100

100

10,3

5,2

81,7

13.

100

31,0

100

100

24,6

98,8

100

7,7

40,8

37,8

3,4, 17

100

15,2

45,6

100

95,3

100

82,6

100

34,2

f00

82,9

21.

16,1

100

49,2

67,0

100

90,5

100

21,1

100

100

89,7

100

61,9

84,8

90,8

46,5

19,2

82 ° 9

30,6

88,4

91,8

12,3

53,3

100, 0

50 3

89,9

91,5

85,5

86,8

2,9

100, О

10090

1009 0

1192

Известное

Концентрация, 7 соединений в растворе, моль

1 1

100 fOó2

10 10 10-7

47,5

29,2

1169535

Соединение

10 10 10

29,3

91,8

28,1

75,8

88,1

33,8

65,2

82,6

23,3

45,8

87,5

37

15,7

42,3

82,4

34,1

92,6

94,0

57,0

90,2

90,5

16,7

53 8

91,5

59,4

50 0

87., 5

93,8

43,2

76,3

91,3

27,6

95,1

28,7

78,5

" 45

85,6

58,7

76,5

13,5

43,5

82,7

Ф5,5

48

12.

67

36

92

52

53

25

22

57

86

100

58

Продолжение табл. 2

Концентрация, Х соединений в растноре, моль

10 ,50

1169535

Продолжение табл.2 оединен трация, Х соединений в растворе, моль (о

60

° ю» I

62

63

I

17

66

13

0 68

69

Таблица

Соединение

Концентрация, Ж, раствора соединения, моль.

10 10

10

Предлагаемое

100

86

100

7;2

31

100

85,7

13,7

54,7

7,1

100

24,6

14,7

18,6

64,3

100

72,1

12,2

100

5,6

84,9

40,1 I 00

42,6

80,7

100

7,1

52

1169535

Продолжение табл. 3

Соединение

10-4

22,4

49,5

100

40,2

8,3

100

5 3

30,1

100

14

15,7.100

87,7

100

25,8

100

4,9

27,9

100

4,3

25,1

100

42,1

7,0

63,2

12,0

100

73,2

100

18,6

100

60,6

100

28,8

63,2

100

40,4

91,9

100

Известное

4 3

42,4

100

54, 3

90,3

20,8

75,0

91,5

70,4

28

18,9

61,2

90,7

5,4

87,2

89,8

82,9

38,4

91,7

41, 1

92,8

70,4

5,8

53,9

18,4

87,5

16,9

12,5

12,7

11,7

33,8

Концентрация, Ж, раствора соединения, моль

10 10

1169535, Продолжение табл. 3

Х, раствора соединения, моль

39,6

24,8

4.1, 3

25,7

88,3

26,8

91,7

38,7

82,5

86,4

37,5

24,6

16,2

82,5

31 ° 7

36,8

5,3

71,5

32,7

73,6

26,1

43,2

22,3

86

100

100

65

100

13

Соединение

37

39

41

43

45

47

49

51

52 53

55 .

57

59

53

10 <

54

79

58

15

18,0

15,1

10,8

62,1

12,3

12,6

13,5

10,5

8,7

13,4

14

20

10

32,8

1169535

Продолжение табл.З соединение

Концентрация, I 1

10 1О

1О

61

23

16

63

18

64

65

66

67

32

69

Тестовым испытаниям подвергают соединения.

Предлагаемые соединения (1-23).

1. 6- 3-(N-(2-Оксиэтил)-И-циклогексиламинокарбойил)пропокси карбостирил.

2. 6-13-jN-Этил-N-(3-пиридилметил) аминокарбониламино 1пропокси карбостиPHJI °

3. 6 -(3- (И-Зтил-N- (2-пиридил) аминокарбонил пропокси карбостирил.

4. 6-I3-(N-Метил-Й-(2-фурилметил)аминокарбонил пропокси карбостирил.

5. 6-13-(Я-Метил-N-(2-тиенилметил)

40 аминокарбонил 1пропокси карбостирил.

6. 6-(3-(N-Метил-N-(2-тетрагидропиранилметил) аминокарбаннл 1пропокси карбостирил.

7.5-I4-(N-(2-0ксибутил)-Ы-циклогек-:

45 силметиламинокарбонил1бутокси -3,4дигидракарбостирил.

8, б-f4-fN-(4-Оксибутил)-N-циклогексилметиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

9. б-(4-)2-Оксибутил-N-циклоокстил; аминокарбонил)бутокси)карбостирил., 10. 6- (3-(N-(2-Бензоилоксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси карбостирил, ° 55

11. 6-(4-fN-(2-Оксиэтил)-N-фениламинокарбонил)бутокси 3,4-дигидрокарбостирил.

7, раствора соединения, моль

2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил бутокси

-3,4-дигидрокарбостирил.

13. 6- 4-(И-(2-Окснэтил)-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил) бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

14. 6-(3-(4-Фенил-1-пиперазинилкарбонил)пропокси)карбостирил.

15. 6-(3-(4-Бензил-1-пиперазинилкарбонил)пропокси J-3,4-дигидрокарбостирил.

16. 6- (3-(4-Фенил-t-пиперидилкарбонил)пропокси)карбостирил.

17. 6- (3-(4-Фенил-I-пиперазинилкарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостиPHJI °

18. 6- (3- (4-Циклогексил-1-пиперазинилкарбонил) пропокси 1-3, 4-дигидрокарбоксистирил.

19. 6-(3-(М-(2-Оксиэтил)-N-(3-оксициклогексил)аминокарбонил)пропокси карбостирил.

20. 6-(6-(((-(2-0ксиэтии)-N-(Р-3,4т

-диметоксифенэтил)аминокарбонил g бутокси 1карбостирил.

21 ° 6-1"ч-(N-(3-Ацетипоксипропил)-N-(2-тетрагидропиранилметил)аминокарбонил)бутокси -3,4-дигидрокарбостирил.

22. 6-14- И-.(2-0ксиэтил)-N-бензиламинокарбонил)бутокси -3,4-дигндрокарбостирил.

1169535

23. 6- 4-.)N-(2-Метоксиэтил)-N-циклогексиламинокарбонил)бутокси)карбостирнл.

Известные (24-69) соединения ,5 (сравнительные соединения).

24. 6-(3- (N-Метил-N-(2-метилциклогексил)аминокарбонил)пропокси карбостирил.

25. 6-(3-(М-Метил-N-(4-оксициклогек- 10 сил)аминокарбонил)пропокси)карбостирил.

26. 6- f3-(N-Метил-N-(4-ацетилоксициклогексил)аминокарбонил)пропокси карбостирнл. 15

27. 6-(3-(N-Метил- 0-(2,3,4 -ди- .. метоксифенилэтил) аминокарбонил) пропокси карбостирил.

28. 6- f3-(N-Циклогексил-Т-бензиламинокарбонил)пропокси)карбостирил. 20

29. 5-Хлоро-6-(3-(N-метил-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)карбостиP HJI °

30. 6-I.3-(И-Циклогексил-N-(2-хлороциклогексил) аминокарбон и пропокси

-3, 4- дигидрокарбостирил.

31. 6- (2-Окси-3-(0-метил-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)карбостирил 4

32. 6-(3-(N-Метил-N-циклогексиламино-30 карбонил)-2-мехилпропокси)карбостиPETI °

33. 8-0кси-5- 3-(N-метил-N-циклогек-.

I силаминокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил. 35

34. 6-(3- fN-Бензил-N-(2-,3,4 -диметоксифенилэтил)аминокарбонил)пропокси -3,4 -дигидрокарбостирил., 35. 6,8-Дихлор-5-(3-(N-этиланилинкарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбо- 40 стирил.

36 ° 6-(3-(N-Циклогексиламинокарбонил)пропокси)карбостирил.

37. 6- (3-(N-Аллил-N-циклогексиламинокарбонил)пропоксиj-3,4-дигидрокарбо- 45 стирил.

38 ° 6- (3-(N-Метил-N-циклогекснламинокарбонил 1пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

39. 6-(3-(N-Метил-N-циклогексиламино-50 карбонил1пропокси -карбостирил.

40. 6- (3-(N-Циклогексиланилинокарбонил)пропокси)карбостирил.

41. 6- 3-(N N-Дициклогексиламинокар бонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбости- 55

PBJI °

42. 6- ((3-Анилинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

43. 6-(3-(N-Этнланилинокарбонил)пропокси)карбостирил.

44. 6- (3-(О,O-Дихлоранилинокарбонил) пропокси)-3,4-дигидрокарбоксистирил.

45. 6-(4-(N-Бутил-N-циклогексиламинокарбонил)бутокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

46. 5-(3-(N-Метил-N-циклогексиламинокарбонил)пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

47. 6-13-(N,N-Дифениламинокарбонил) пропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

48. 6-(1-Этоксикарбоннлэтокси)-3,4-дигидрокарбостирил..

49. 6-(1-Зтоксикарбонилэтокси)карбостирил.

50. 1-Метил-6-(1-этоксикарбонилэтокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

51. 7-(1-Этоксикарбонилэтокси)-3,4-дигидрокарбостирнл.

52. 6-(З-Этоксикарбонилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

53. 6-(1-Амилоксикарбонилэтокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

54. 6-(1-Изопропоксикарбонилэтокси) карбостирил.

55. 5-(3-Этоксикарбонилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

56. 6-(3-Амилоксикарбонилпропокси)-3,5"дигидрокарбостирил.

57. 6-(3-Этоксикарбонилпропокси)карбостирил.

58. 6-(6-Этоксикарбонилгексилокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

59. 6-(6-Карбоксигексилокси) -3,4-дигидрокарбостирил.

60. 8-(1-3токсикарбонилэтокси)-.

-3,4-дигидрокарбостирил.

61. 6-(1-Метил-1-карбоксиэтил)-3,4-дигидрокарбостирил.

62. 6-(3-Карбоксипропокси)карбостирил.

63. 6-(3-Циклогексилоксикарбонилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

64. 6-(N-Изопропиламинокарбонилэтокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

65. 6-(Морфолинокарбонилметокси)-, -3,4-дигидрокарбостирил.

66. 5-(N,N-Диметиламинокарбонилметокси)-3,4-дигидрокарбостирил.

67. 1-.Этил-5-(3-(N-бензиламинокарбо» ннл)пропокси)-3,4-дигидрокарбостиP HJI °

68 ° 6- (3 (И-Пропиламинокарбонил) -2-метилпропокси)-3,4-дигидрокарбостирнл.

69. Аспирин.

1169535

60 фармакологический тест 2.

Противодействие против циклической AMP фосфодиэстеразы определяют по методу определения активности (2f и )3 ) т.е. для определения противодействия против циклической АМР фосфодиэстеразы 10 мл раствора, полученного добавлением 1 ммоль MgC1 к 50 ммоль буфера трис-хлористово- 10 дородная кислота с рН 7,4, добавляют к тромбоцитам, полученным при дальнейшем центрифугировании указанного PRP кролика при 3000 об./мин в течение 10 мин, и суспендированные 15 тромбоциты измельчают в тефлоновом гомогенизаторе. После этого дважды замораживают препарат и дважды его оттаивают, а затем измельчают 300 с ультразвуком мощностью 200 Вт. Пос- 20 ле дополнительных 60 мин центрифугирования при 100000 С надосадочную жидкость собирают для использования в качестве неочищенного раствора фермента. 25

10 мл неочищенного буферного раствора вводят в колонку размером

1,5 20 см, заполненную ДЕАЕ-целлюлозой, которую предварительно буферируют 50 мм трис-ацетатного бу- 30 фера (рН 6,0) с последующей промывкой и элюированием 30 мл 50 мм трисацетатным буфером, а затем этот буферный раствор обрабатывают линейным градиентным элюированием 0 — З5

0 5 моль буфера ацетат — трис-ацетат (полное количество элюированное составило 300 мл. Скорость потока составляет 0 5 мл/мин, причем собирают фракции по 50 мл каждая, В ре зультате этой операции получают фракции с низкой активностью менее

2 моль/мл мин с высокой (100 мк моль) конпентрацией Циклического

АМР субстрата и все еще высокой ак- 45 тивностью свыше 100 р моль/мл мин при низкой (0,4 мкм моль) концентрации циклического субстрата. Эту фракцию и используют как циклическую АМР фосфодиэстеразу. 50

0,1 мл водного раствора каждого тестового соединения определенной концентрации смешивают с 40ммоль буфера — трис-хлористоводородная кислота с рН 8,0, содержащего 50 мкг . 55 сывороточного альбумина, и с 4ммоль

NgC1, содержащего заранее определенные 1 0 мк моль циклического AMP (тритиум циклик АМР) и 0,2 мл этого смешанного раствора используют в качестве раствора субстрата.

0,2 мл ранее приготовленной циклической AMP фосфодиэстеразы заранее определенной концентрации добавляют к указанному раствору субстрата и полученная смесь реагирует при 30 С в течение 20 мин, выделяя тритиум

5 = AMP для тритиум циклик AMP.

Реакционную систему погружают в кипящую воду на 2 мин для остановки реакции, а затем этот реакционный раствор охлаждают в ледяной воде, и для превращения полученного тритиум 5 — AMP в тритиумаденозин к

f раствору добавляют 0,05 мл (1мг/мл) змеиного яда в виде 5 -нуклеотидазы ( и реакцию ведут при 30 С в течение ь

10 мин. Все количество реакционного раствора вводят затем в колонку с катионообменной смолой (АС 500 М, 4,200 — 400 мешей, изготовлена BioRad Со, размеры колонки: 0,5>1,5 см) и полученный тритийанодезин один оставляют собираться, промывают 6 мл дистиллированной воды и элюируют

1,5 мл 3 н. аммиачной водой. К полному количеству элюата добавляют

10 мл тритон-толуольного типа сцинтиллятор и полученный тритиумаденог зин определяют с помощью сцинтилляционного жицкостного счетчика для определения активностифосфбдиэстеразы.

Таким образом, определяют активационное значение (V ) фосфодиэсте5 разы тестового соединения соответствующей концентрации и из этого активационного значения Ч- и контроль5 ного значения U, полученного для воды, в которой не содержится никакого тестового соединения, определяют степень противодействия фосфодиэстераэе (СПФ, Ж) из следующей формулы!, СПФ = x 100. с

Для контроля используют извест-, ный 1-метил-3-иэобутилоксантин.

Полученные результаты приведены

° в табл. 4.

:.Таблица 4

Соединение

I С моль

Предлагаемое

1,5 10

4,0. 10

1169535

Продолжение табл.4

6,0 ° 10

5,2 10

1,2 ° 10

2,5 10

5,2 10

4,0 ° 10 8

Известное б,б 10з

i,6 ° . 108

39

1-Метил-3-изобутилоксантин

5,4 10

Таблица 5

Тестовое соединение

Доза, м

8,2

54,5

62,5

100 фармакологический тест 3.

Положительные инотропные эффекты новых карбостирильных производных изобретения определяют по способу (4 1, следующим образом.

Взрослых гибридных собак обоих полов весом 8-12 кг анастезируют фентобарбиталом - Na в дозе 30 мг/кг, внутривенно. После следующего внутривенного введения гепарина натрия (1000 мкг/кг) тестовых собак умерщвляют, выпуская им кровь. Вырезают сердце собаки и немедленно помещают

era в раствор Лока, затем вырезают артериальную париллярную мьппцу вместе с интервентикулярной перегородкой. Септальную артерию тщательно извлекают, проходят полиэтиленовой канюлей и зашивают ниткой. Септальные артерии (остальные, которые не были присоединены к артериальной папиллярной мьппце) сшивают нитками.

Затем донорных гибридных собак весом I8-27 кг анестезируют фентабарбиталом — Na (30 мг/кг), внутривенным введением, и вводят внутривенно гепарин натрия (1000 мкг/кг).

10 Перфузируют артериальную папиллярную мышцу канюлированную через септальную артерию полиэтиленовой канюлей с кровью, поступающей из каротидной артерии донорной собаки с

15 помощью Peristaric насоса. Давление перфузии поддерживают постоянным 100 мм рт.ст. Мьппцу стимулируют,электричеством с помощью электронного стимулятора через биполярные

20 электроды в контакте с интервентикулярной перегородкой. Сила стимулирования 2Х (минимальное значение, при котором проявлялось действие).с частотой 2 Гц, длительность пульсации

З 2 мс.

Изометрическое сокращение, создаI ваемое при этом, измеряют с помощью force displacement franducer.

Количество протекающей крови в короЗО нарной артерии определяют, измеряя кровяной поток, поступающий в септальную артерию с помощью электромагнитного измерителя потока. Всй данные записывают на самописце.

Раствор, содержащий тестовое соединение, вводят в септальную артерию через резиновую трубку, соединенную с полиэтиленовой канюлей в количестве 10-30 мкл.

4О

Полученные результаты приведены в табл. 5, где повышение (7) сокращений выражено как отношение количества сокращений до и после введе45 ния (инъекций) раствора, содержащего тестовое соединение.

Повышение инотропного, %

1169535

63

Продолжение табл.5

38,7

89,4

100

38,9

94, 3.

2,7

17

51,4

Тестовое с я церебральХ

100

89,8

300

64,2

43,5

80,2

100

85,3

300

73,5

30

98,9

t00

51,6

100

63,2

17

100, 34,4

86 0

Папаверин

1,000

Фармакологический тест 4.

Эффект повышения церебрального потока крови определяют по извест ному методу. Гибридную собаку (самца весом 12-20 кг) фиксируют в proпе (положении), анестезируют 20 мг/кг

1 фенобарбитапа натрия и делают искусственное дыхание с частотой 20 раз/мин.

Затем обнажают скулу и удаляют поверхностную кость для того, чтобы открыть венозный синус, используя гриндер, и венозную кровь отбирают иэ канюлированной вены. Определяют скорость кроветока из вены, используя электро-, магнитный измеритель потока, и заеем измеряют количество капель крови за 10 с, используя счетчик капель.

Эффект повышения церебрального кровяного потока определяют, сравнивая число капель крови за 30 с в максимуме повышения, который наблюдается перед и после введения тестового соединения. Каждое соединение растворяет в диметилформамиде, разбавляют физиологическим раствором и вводят через канюлю, вставленную в profun-.

da fomoris vein. В качестве сравнительного соединения используют папаверин.

Полученные результаты приведены в табл. 6.

Т а б л и ц а 6

65 бб

Фармакологический тест 5.

Гипотензивное действие соединений измеряют, определяя максимальное кровяное давление тестовых животных по методу Tail-Cuff.

Используют два типа тестовых животных.

1. Cold beatt tyre renoprival, гипертензивные крысы (R Н R).

Взрослых крыс штамма Вистар,весом 160-180 г анастеэируют эфиром и левостороннюю ренальную артерию пережимают серебряным зажимом с внутренним диаметром 0,2 мм, тогда как правостороннюю ренальную артерию оставляют неоперированной. Спустя 4 недели после операции отбирают крыс с максимальным кровяным давлением выше 150 мм рт.ст. и тестовым животным недают пищив течение ночи.

2 . Деоксикортикостерон ацетат (ДОКА) физиологический раствор, гипертеэивные крысы (ДНР).

Самцов крыс штамма Вистар весом .

150-170 r анастезируют эфиром и вы- лущивают левую почку. Спустя неделю

5 после операции раз в неделю Вводят подкожно 10 мг/кг ДОСА и в качестве питьевой воды дают 17-ный водный раствор соли, спустя 5 недель после операции крыс с максимальным кровя10 ным давлением выше 150 мм рт.ст. отбирают и используют в качесве тестовых животных, которым не дают пищи в течение ночи.

Каждое из тестируемых соединений зводят орально и кровяное давление измеряют перед введением и спустя

1,2,4,6 и 8 ч после введения. Полу20 ченные результаты приведены в табл.7.

Кровяное давление измеряют с помощью самописца Rectuhoriz type 8$, Sanei

Instrument и электростигноманометра PE-300 Macro Bio System.

)169535

IA л

-4-I

C) л.

Я\

4Ч

I (Ч л л л л .Ь

4-1

00 л

Ch

СЧ

Ф

Ф х

Ф.4 I

С Ъ л

СО

I 1

3 о

4Ч л

О (Ч О л

CV!!Ъ л ь

I 1

Ф 1 1

511 о

+! +!»I-I +!

44 ь л!

Г л л с Ъ ф ГЪ

О л

С0 4 Ъ

I л .4

С Ъ

I

- — ч

U 1

1»

Сса

О л 4 Ъ а

+! +!

4Ч л

Ю !!Ъ л л!

УЪ

+I + I О л

СО

00 л сО

+! л л л

44-! л

»!

+I о о

Х х

О х

СЧ л О

I л

Ф 1

Х 1 х

Ц 1.

1 1

Ф I 1 ь л !

СЧ

CO л

О

СЧ л л 3 4Ч

1 1

1О л

4 Ъ

СО

4Ч л л (Ч

4 Ъб

1 1 б л

СЧ

4 Ъ

I б л

4 Ъ л

С!а

I О

К) л л ч»

+! О л О

% л

»вЂ”

1 I

4 Ъ л

С Ъ

+I л

1 и л О

+I О л

4Ч

I л л

ОЪ

+!

4Ч

4Ч

I О л

Ch

+\ !

»Ъ л

6Ъ

4Ч

f л Оъ л л

4 Ъ 0Ъ

-1- !.»

С0 л

О ч1 !»Ъ

1 ! О л ю

+I ь л

t о 1 х )

mI ÷I

О 1

1 Р I

I 34 I .

1 I

1 Ф I

I О

Ю

4Ч л л О а»

+! +!

С4 л л

Щ

1 I

U I

34 I

Ю л м ь л л

О л

+!

44Ъ л

4Ч

Ю л л

+! в4Ъ л

ИЪ

С4

I ь л

+4

4Ч л

О

4Ч

» л л

О1

CI л

СЬ

+! ь л л (Ч

+! +!

Ф В о

О л

Со О л л

»ф С Ъ

1 О

С0 л

4»Ъ

4.! О л О л ю л

4!Ъ

+4

4Ч

Ch 3

СЧ

С ) л

О

+I

»» л

4Ч

ОЪ (Г л 1О

° — СО

+I +!

ОЪ CO л л

О л

CV о

4 Ъ л

4!Ъ

+I л !

4Ъ

О.

4Ч

4Ч л О 4.4 л

4 Ъ

Ю

4Ч

ССа

a л О

О О л л

4 Ъ сп л

+!

4Ч л О

dI о х

Е» п

cd х

cd

Ь

+I

Ф х х

Ф !!

cd х ь ф

Г,: фХ

C)

4»Ъ

1 Р t

t л х

Х 1 — — 1

Х 1

Ф I

Cf I

Ф I

1 PI

В!. I„

I 1 1

1 л ll 7

41 о ° !

II0, t- dI хоц

1х

)l3 х и х

Г 1

ERR (х.

lO Ф ух) ФООФ!

)aId ОХ

+! 4-! +

00 CO !ГЪ л л л

О сЪ CO л QO !/

° л (Ч ОЪ аО

1 I

1 ° .д, Fai

14 Cd .

gg B

Ф ° х 2 х О

dI Ф х о сб 444

95 х

И Ф +I ф х m х х о

4!!

Ф О

Ф 4 х-о

4:(Х

3Р. Ф

Q Р л

cd

О» х

1169535

69

Продолжение табл.8

5 22

> 1000

w.1000

>1000 у.1 000

>1000

)1000

01000

>1000

)1000

>1000

>1000 1000

>1000

)1000

35 Тестовое соеди, кение

>1000

>1000

Чистый тест

40 (тестовое соединение не используют) )1000

+0 1000

17

Предлагаемое

>1000

01000 1000

50

)1000

Известное

104

)1000

Фармакологический тест 6 (тест на острую токсичность).

Тестовые соединения вводят ораль но мьпйам (самцам) и определяют

Ь*Д (мг/кг) для соединений. Нолученные результаты приведены в табл.8.

Фармакологический тест 7 (тест на эффект повышения скорости сердечных сокращений).

Самцам крыс штамма Вистар весом

180-230 г не дают пищи в течение

24 ч, причем иа осциллографе записывают электрокардиограмму с второго

15 индукционного периода. Скорость- сокращений оценивают из электрокардио граммы, наблюДая их в течение 10 с несколько раз. После того, как ско20 рость сердечных сокращений достигает постоянного значения, когда .крысы успокаиваются, орально вводят

30 мг/кг каждого тестового соединения в виде суспензии в гуммнарабике в количестве 5 мл/кг. Спустя 60 мин после введения оценивают скорость сердечных сокращений и эффект повышения этих сокращений. Полученные результаты приведены в табл. 9. Обыч30 но средняя скорость сердечных сокращений у крыс штамма Вистар составляет около 320 ударов в минуту.

Таблица д

Эффект повышения сердечных сокращениф, удар в мин