Способ получения цис и/или транс-5-окси-3-замещенных циклогексанонов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС- И/ИЛИ TPAHC-5-OKCH-3-3AMEaiEHHbIX ЦИКЛОГЕКСАНОНОВ формулы I отличающийся тем, что соединение формульт Ц СО С подвергают окислению перекисью водорода с последующим восстановлением полученного при этом эпоксида алюминиевой амальгамой. 00 ел со ел

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (51) С 07 С 49/753 45/64

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

;OQ

СИЗ

I ° с-с,и

СН3

СН3

I (< 13

СНЬ (21) 3478902/23-04

:(62) 3343300/23-04 (22) 19.08.82 (23) 13.09.81 (31) 188795 (32) 19.09.80 (33) V (46) 23.09.85. Бюл. У 35 (72) Майкл Росс Джонсон и Лоренс Шерман Мелвин (младший) (V8) (71) Пфайзер Инк (V8) (53) 547.594.3.07 (088.8) (56) Патент США У 3576887, кл. 260-619, опублик. 1971.

Патент США У 3974157, кл. 260-247.2, опублик. 1976. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИС- И/ИЛИ

ТРАНС-5-ОКСИ-3-ЗАМЕЩЕННЬИ ЦИКЛОГЕКСАНОНОВ формулы I

„„SU „„1181535 А отличающийся тем, что соединение формулы подвергают окислению перекисью нодорода с последующим восстановлением полученного при этом эпоксида алюминиевой амальгамой.

1181535 2

С 4

С вЂ” С Нц нз

Н OH

20 (П1) 3

С .-С6Н,ц

СН5

НО

Изобретение относится к области органической химии и касается, в частности, способа получения циси/или транс-5-окси-3-замещенных циклогексанонов формулы 5 являющихся полупродуктами для полу- 15 чения замещенных циклоалканолов формулы Щ где = Н, СН РЬ,: которые используются в качестве анальгетиков.

Цель изобретения — обеспечение воэможности получения замещенных цик-30 логексанолов, обладающих улучшенным анальгетическим действием.

Пример 1. 7-Оксадицикло-(4.1.0)-4-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)-2-гептанон. 35При О С в раствор 3,24 r (8,01 ммоль) 5-(2-бенэилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)-2-циклогексен-1-она и 2,3 мл (24 ммоль) 30%-ной перекиси водорода в 80 мл метанола 40 по каплям добавляют 0,66 мл (3,96 ммоль) 6 н.гидрата окиси натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при О С, после чего ее выливают в 1000 мл насыщенного 45 раствора хлористого натрия. Затем охлажденную таким образом реакционную смесь подвергают экстракционной обработке 500 мл диэтилового эфира, экстракт сушат над сульфатом магния, 50. отгоняют растворитель и получают

3,02 r сырого продукта. Этот сырой продукт очищают хроматографической обработкой в колонке с 200 г силика- геля, элюируя смесью 20%-ного диэти- 55 лового эфира с петролейным эфиром, .в,результате чего в порядке элюирования получают 237 мг (7%-ный выход) цис-изомера, 1,72 г (51%-ный выход) смеси и 1,01 г (30X-ный выход) указанного транс-иэомера. В результате хроматографической обработки в колонке смешанной фракции на 300 г силикагеля с элюированием смеси 10/.-ного диэтилового эфира с петролейным эфиром получают 34 мг (1X-ный выход) цис-изомера и 1,56 r (46X-ный выход) указанного транс-иэомера в виде маслоподобных продуктов ° цис-Изомер.

ИК-спектр (хлороформ), см : 1718, 1626, 1582.

Масс-спектр (mSz): 420 (М ), 404, 335, 312, 206 и 91.

ПМР-спектр (g) CDC1 тетраметилсилан: 0,83 (м, концевой метил), 1,27 (с,, гем-диметил), 2,0-2,5 (м), 2,9-3,7 (м), 5, 15 (с., бензиловый метилен), 6,9 (м, арил-Н), 7,10 (g. .1 = 8 Гц, арил-Н) и 7,41 (с., Аенил-Н). транс-Изомер.

ИК-спектр (хлороформ), см, 1718,, 1623, 1577.

Масс-спектр (ш/z): 420 (М+), 404, 335, 329, 316, 257, 91.

ПМР-спектр (d", CDC1>, тетраметилсилоксан): 0,81 (м, концевой метил), 1,26. (с., гем-диметил), 2,0-2,8 (м), 3,3 (м), 3,4-4,0 (м), 5,13 (с., бензиловый метилен),.6,9 (м, арил-Н), 7,07 (g., 1 = 8 Гц, арил-Н) и 7,41 (с., фенил-Н).

Пример 2. 3- 2-Бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)-цис-5-оксициклогексанон.

В раствор 277 мг (0,635 ммоль) цис-изомера 7-оксадицикло- 4. 1. 0)-4-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)-2-гептанона в 20 мл

10X-ro водного раствора тетрагидрофурана добавляют 220 мг алюминиевой амальгамы (полученной промывкой сантиметровых полосок алюминиевой фольги по 15 с, каждым из следующих компонентов: 2 н.раствор гидрата окиси натрия, вода, 0,5%-ный хлорид двухвалентной ртути, вода, 2 н.раст,вор гидрата окиси натрия, вода, 0,5%-ный хлорид двухвалентной ртути, вода, этанол и диэтиловый эфир).

Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч 25 С и фильтруют через диатомовую землю, фильтрат выпаривают на роторном испарителе, а остаток растворяют в диэтиловом эфире, сушат

1181

3 . над сульфатом магния и выпаривают.

Остаток очищают хроматографической обработкой с применением двух силикагельных пластин размерами 20 20 20 см, элюируя диэтиловым эфиром, в результате чего получают 156 мг (58X-ный выход) указанного соединения в виде маслоподобного продукта.

ИК-спектр (хлороформ) см ":: 359,7, 354,6, 1718, 1612 и 1577. 10

Масс-спектр (miz): 422, 404, 337, 331, 319, 313, 310.

ПМР-спектр (d, С1 С15, тетраметилсилан), 0 81 (м., концевой метил), 1,22 (e. гем-диметил), 3,2 (м., бен- 15 зиловый метин), 3,95 (м., карбиновый метин), 5,02 (м., бензиловый метилен), 6,9 (м., арил-Н), 7,03 (g, 1 = 8 Гц, арил-Н) и 7,38 (с., Женил-Н).

Пример 3. 3-(2-Бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-Женил -транс-5-оксициклогексанон, Как в примере 2 с использованием

1,47 г (3,5 ммоль) транс-изомера 7-.

-оксадицикло-(4.1.0)-(2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил12-гептанона получают 1,25 r (84 -ный вьмод) указанного соединения. о

Температура плавления 95 С (в пентане) .

ИК-спектр (хлороформ) сьев : 3636,:

3448, 1724, 1726 и 1587.

Масс-спектр (mtz): 422 (М+), 404, 337, 331, 319, 313 и 91.

ПМР-спектр (E СОС1, тетраметилсилан): 0 84 (м., концевой метил), 35

1,25 (с., гем-диметил), 2,15 (м.), 2,3-2,8 (м.), 3,9 (м., бенэиловый метин), 4,5 (м., карбоноловый метин), 5,12 (с., бензиловый метилен), 6,9 (м., арип-Н), 7,08 (g, .1 8 Гц, арил-Н) и 740 (с., фенил-Н).

Пример 4. цис-3(2-Бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил)-транс-5-циклогексан-1 5-диол и в .45 транс-Е3-цис-5-изомер.

В охлажденный до О С раствор

629 мг (1,49 ммоль) 3-(2-бензилокси-4- (1, 1-диметилгептнл)-фенил-транс-5-оксициклогексанона в 50 мл мета= 50 кола добавляют 1,22 г (32,1 ммоль) боргидрида натрия, перемешивают

30 мин при 0 С и выливают в смесь

500 мл насыщенного раствора хлористо-. го натрия и 300 мп .диэтилового эфира.55

Эфирный слой промывают насыщенным . раствором хлористого натрия (2 х 500 мл), сушат над сульфатом маг535 4 ния и выпаривают (вытяжной вентилятор) до образования маслоподобного остатка. Маслоподобный продукт очищают хроматографической обработкой в колонке с 200 г силикагеля, элюируя смесью пентана с диэтиловым эфиром в соотношении 2:1, и получают .385 мг (выход 61X) транс-5-изомера и 137 мг (выход 38X) транс-3, цис-4-изомера указанного соединения. цис-5-Иэомер.

Масс-спектр (m/z): 424, 3002 (N, вычислено для С Н wo 0 3: -424, 2927) .

ПМР-спектр (сГ, С1 С1э, тетраметилсилан): 0 83 (с., концевой метил), 1,26 (с., гем-диметил), 4,25 (м., карбиноловый метин), 5 ° 13-(с., бензиповый метилен), 6,9 (м. ° арил-Н), 7,12 (g, 1 = 8 Гц) и 7,41 (м., фенил-Н). транс-5-Изомер.

Mace-спектр (m/z): 424, 2992 (М, вычислено для С ьН оОз. 424, 2927, 339, 231, 213 и 91.

ПМР-спектр (д", CDCl> тетраметилсилан): 0,83 (концевой метил), 1,25 (с., гем-диметил); 3,0-4,4 (м., ЗН), 5,10 (с, бензиловый метилен), 6,88 (g., 1 = 2 Гц, арил-Н), 6 ° 88 (g.g., 7 " 8 и 2 Гц, арил-Н), 7,10 (g., 1 = 8 Гц, арил-Н) и 7,40 (м., фенил-Н).

Пример 5. цис-3-/2-Бензил« окси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил (-цис-5-циклогексан-1,5«диол и цис-З-транс-5-изомер.

Как в примерах 4 и 3 203 мг (0,481 ммоль) 3-/ 2-бензиолокси-4<-(1.,1-диметилгептил)-фенил /-цис-5вЂ,оксициклогексанона получают 25 мг

$12X-ный выход) цис-3, транс-5-изомера указанного соединения и 132 мг (657-ный выход) указанного соединения. цис-3- цис-5-Изомер.

Э

° .. +

Масс-спектр (mtz): 424, 2974 (M, вычислено для С Н 0g 424, 2927),.

339, 298, 231, 213 и 91.

Пример 6. цис-3-/4-(1,1-Диметилгептил) -2-ок сифе нил /-цис-5-циклогексан- 1,5-диод.

Смесь 132 мг (0,311 ммоль) цис-3/2-бензилокси-4-(1,1-диметилгептил)-фенил /-цис-5-циклогексан-1,5-диола с 300 мг 5Х-ного палладия на угле и 50Х воды в 10 мл этанола пе-. ремешивают в атмосфере газообразного, водорода в течение 45 мин при комнат1181535

А В МРЕso»кг/кг

PBQ

5,6

НО Н ОН

НО Н OH

НО ОН Н .

13,9

39,2

5,8

Составитель С.Полякова

Техред Ж.Кастелевич Корректор В.Бутяга . °

Редактор В. Иванова

Заказ 5954/63 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 ной температуре, затем фильтруют через диатомовую землю и фильтрат выпаривают при пониженном давлении.

После перекрпсталлизации твердого остатка из диизопропилового эфира получают 72 мг (выход 697) укаэанного соединения.

Температура плавления 128 С (в смеси диэтилового эфира с пентаном). Масс-спектр (m/z): 333, 2517 (М+., вычислено для С<.1Н>,10З . 334, 2483), 298, 249, 231 и 213.

ПМР-спектр (с, С1К1> -тетраметилсилан): 0,83 (т., концевой метил), 2,24 (с., гем-диметил), 2,94 (м., бензиловый метин), 3,35, 3,11 (гидроксил), 3,47-3,97 (м., карбиноловые метины), 6,72 (м., арил-Н) и 7,00 (g., » 8 Гц, арил-Н).

Пример 7. цис-3- /4-».1,1-Диметилгептил)-2-оксифенил /-транс-5-циклогексан-1,5-диол.

Как в примере 6 из 385 мг (0,908 ммоль) цис-3-/2-бензилокси-4-(1, 1-диметилгептил)-фенил /-транс- 25

-5-циклогексан-1,5-диола получают

162 мг (537-ный выход) указанного соединения.

Температура плавления 170 С (дихлорметан).

Масс-спектр (т(х): 334, 2513 (М+, вычислено для С „H 0 . 334, 2483), 298, 249, 231 и 213.

ПМР-спектр (100 МГц, СВС1з, D -ДМСО), с": 0,81 (м., концевой метил), 1,23 (с., гем-диметил), 3,38 (м., бензиловый метин), 3,9-4,3 (м., карбиноловые метины), 6,74 (м., арил-Н) и 7,00 (g. 1 = 8 Гц, арил-Н).

Пример 8. транс-/2/4-(1,140

-Диметилгептил) -2-оксифенил /-цис-5-цикло r ек с ан-1, 5-диол.

Как в примере 6 из 237 мг (0,558 ммоль) транс-3-/2-бензилокси-4- (1, 1-диме тил гептил) -фе нил /-цис-5-циклогексан-1,5-диола получают

107 мг (5/Е-ныл» выход) укаэанного соединения.

Температура плавления 126-127» С (в смеси диэтилового эфира с пентаном).

Масс-спек-р (m/z): 334, 2503 (М+, вычислено для С, Н Оэ. 334, 2483), 316, 298, 249 и 231.

MIIP-спектр (100 МГц, С»»С1

1 -ДМСО), д": 0 83 (м., концевой метил), 1,24 (с., гем-диметил), 3,82 (м., бензиловый метин), 4,29 (м., карбиноловые метины), 6,86 (м., арил-Н) и 7,06 (g., 1 = 8 Гц, арил-Н).

Аналогично проводят дебензилирование соединений, полученных по примеру 5.

Анальгетические свойства указанных замещенных фенилциклогексанонов формулы Щ определяют в .ходе проведения испытаний с применением болевых раздражителей. Результаты представлены в таблице.

Получение соединений общей формулы предлагаемым способом позволяет получать фармакологически активные замещенные циклоалканолы.