Способ получения @ -арилсульфонил- @ -аргининамида или его солей
/.Способ получения N -арилсульфопил-Ь-аргининамида общей формулы HN C-N-GHzCHjCHz-CHCOR I Н HNS02-Ar где R выбран из группы, включающей (а) /Н, -TSi ЧСНгЪСООК где R - алкил , алкенил Cj -0,5, алкинил , алкоксиалкил , алкилтиоалкил ,д, алкилсульфинилалкил оксиалкил , алкоксикарбонилалкил , алкил карбонилалкил Cj-C.., галоалкил , аралкил , ti-карбоксиаралкил , циклоалкил , циклоалкш1алк1-ш ФУРФУРил, тетрагидрофурфурил , замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом , алкоксигруппой или их смесями, 3-фурилметил, тетрагидро-3-фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алалкоксигруппой килом , С.-С, или их смесями, тетрагидро-2
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н llATEHTY (а) 1
1 си „соотг, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
r1O ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2566652/23-04 (22) 18.01.78 (31) 760668, 760672, 760676, 760741, 760929, 776195, 66508/77,804331, 804368 . (32) 19.01.77, 10.03.77, 06.06.77, 07.06.77 (33) US, US US JP, US (46) 23.09.85. Бюл. Ф .35 (72) Созуке Окамото, Риодзи Кикумото, Есикуни Тамао, Казуо Окубо, Тору Тезука, Синдзи Тономура и Акико Хидзиката (ЭР) (71) Мицубиси Кемикал Индастриз Лимитед и Созуке Окамото (7P) (53) 547.233.07(088.8) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М -АРИЛСУЛЬ
ФОНИЛ-L-АРГИНИНАМИДА ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ. (57)7.Способ получения N -арилсульфонил-L-аргининамида общей формулы
ИН
С-N-СН2СН2СН2-СНСОЯ Ф
Н2Х 1 ( н HNSOã Ar где R выбран из группы, включающей где К вЂ” алкил С>-С р, алкенил С -С,, алкинил С>-С д, алкоксиалкил
С g-С 1р > а пкил Риоалкил С вЂ”
-С, алкилсульфинилалкил
С2-С 1р ° оксиалкил С1 С1д алкоксикарбонилалкил С—
-С„р, алкил карбонилалкил
С>-С д, галоалкил С -С„д, аралкил С >-С <>, Ы-карбокси„„SU „„1181539 A (Sl>+ С 07 С 143/78, С 07 D 211/34, 223/06, 225/02 аралкил Сд -С,, циклоалкил
С -С р, циклоалкилалкил
С -С„, фурфурил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С„-С алкоксигруппой С1 С5 или их смесями, З-фурилметил, тетрагидро-3-фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С -С, алкоксигруппой
С1-С или йх смесями, тетрагидро-2 (3 или 4)-пиранилметил, замещенный в случае наобходимости минимум одним алкилом С -С алкокси-. У группой С„-С или их смесями, 1,4-диокса-2-циклогексилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С„-С„., алкоксигруппой С1-С или их смесями, 2-тиранил, З-тенил, тетрагидро 2-тенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С1-С, алкоксигруппой
С1-С или же их смесями, и тетрагидро-3-тенил;
R, — водород, алкил С1-С,р, арил
С -С1 и аралкил С -С 7$
n — целое число 1, 2 или 3; (б) Г 3
В
Сн (СН2ЪС00ВЬ
1 где R — водород, алкил С,,-С, алкенил Сз-С1р, алккнйл Сзсоотг» (е) где R
Ф
)в сумма
Ar— 6
-ГРМППА 1 (7Ъ где Кс
118
-С»о алкоксиалкил С2 С„ Ф алкилтиоалкил С>-С», алкил" сульфинилалкил С -С«, гид- рок .иалкил С -С, алкоксикарбонилапкил С -С„,, алкилкарбонилалкил С -С,, галоалкил с1-С»е, аралкил С -С, A карбоксиаралкил С—
-С, циклоалкил СЗ-С,, ц лоалкилалкил С -С»д в Фурфу рил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом
С -С, алкоксигруппой С.„-с или их смесями, З-.фурилметил, тетрагидро-З-фурилМетил, замещенный в случае необходиI мости минимум одним алкилом
С„ -С, алкоксигруппой С„-С> или нх смесями, тетрагидро2-(3 или 4)-пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С»-С, алкоксигруппой
С»-С или их смесями, 1,4диокса-2-циклогексилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним. алки.лам С„-С, алкоксигруппой
С -С илй их смесями 2» 5
У тиенил, З-тиенил, тетрагидро-2-текил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С -С алкок» сигр уппой С» -С или их смесями, и. тетрагидро-3"текил; — алкил С»-С»>, Фенил, замещенный в случаю необходимости минимум одним алкилом
С -С, алкоксигруппой С„-С или йх смесями, аралкил
С„-С »> или замещенный в кольце бензил,заместителем которого является алкил С -С или алкоксигруппа С»-С ; дород aaKHJI С» C»z, арн
CC-С»0 э H аралкщ С -С вЂ”.1 ° 1at
m - целое число 0,1 или 2;
- группа COORI, в которой водород, алкил С» С © ф арил С -С р и аралкил С. Сц1
1539 каждая группа R» независимо от дру-. ! гих, водород, алкил С -С, фенил, алкоксигруппа С„-С, алкоксикарбонил
;С -С или карбоксигруппа; р — целое число 1-4;
R замещен в положении 2 или 3;
R может быть замещен в положении
2,3,4,5 или 6;
СООЯр
-Х вЂ” П УПИА (СНг г в случае необходимости эамещенная минимум одним алкилом С»-С, алкоксигруппой С С или их смесями, где к — водород .арил С -Cl и аралкил С -С
r — -целое число 1,,2,,3 или 4. где R» — водород, алкил C »-С, арил
° С6-С10 и аралкил Cт-С 1х1 . Š— окси-., тио- и сульфинйлгруппа;
q — - целое число О или 1, водород, алкил С„-С,,, арил
СС С,0 и аралкил С1-С»2 У целое число О, 1или 2; целое число О, 1или 2; д+3-целое число 1 или 2; фенильная или нафтильная группа, любая из которых замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей сульфоамино, карбамоил N N-диалкилкарбамоил С,-С„, Nалкилкарбамоил С -с, амино, алкиламино С» -С р, меркапто, алкилтио С1-С, аралкил С -С»», карбоксил,. кок арбон С>-.C « Ф карбоксиалкил С -С «, ациламино С»-С1, алкилкарбонил
С -С»а, гдроксиалкил С1-С1вв галоалкил С»-С„,, гидрокси- алкокси .С» "С» и Фенил, за1181539 мещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигРуппой С -С, или их смесями; фенильная или нафтильная группа, любая из которых замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид, нитро, циано, гидрокси, алкил С -С., 1 алкокси С„-С и диалкиламино
С2-С э и миниму одним заместйтелем, выбранным из группы, включающей сульфоамино, карбамоил, N1 <-диалкилкарбамоил С -С N-ал3 о килкарбамоил С>-С, амино, алкиламино С„-С, меркапто, алкилтио С„-С, аралкил
С -С, карбоксил, алкокси- карбонил С .-С, карбоксиалкил С -С о,. ациламино
С„-С,, алкилкарбонил С—
С„, гидроксиалкил С -С„, галоалкил С1 -С о, гидроксиалкокси С„-С,он фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой
С„-С или чх смесями; оксантренйльная илн дибензофуранильная группа, замещенная минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино С вЂ”
С, сульфонамино, карбамоил, NlN-диалкилкарбамоил
С -С, N-алкилкарбамоил
С -С, амино, алкиламино
С„-С„, меркапто, алкилтио
C„-C„,, аралкил Cò-C„>, карбоксил, алкоксикарбонил
Сй-С1о, карбоксиалкил С2-С о, ациламино С -С,, алкилкарбонил С>-С, гидроксиалкил С -С о, галоалкил С.1С„о, гидроксиалкокси С -С„ и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппои С С у или их смесями; оксантренильная или дибензофуранильная группа, замещенная минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил
С, С1о И cLllKOKCH С1 С,(о.у H минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей галоид, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино С -С о ° сульфоамино кар бамоил, N, N-диалкилкарбамоил С -С;,, N-алкилкарбамоил С -С, амино, алкиламино С -С„, меркапто, алкйлтио С, -С,, аралкил
С„-С„, карбоксил, алкоксикарбонил С2 -С, карбоксиалкил С -C, ациламино
1o
С -С о, алкилкарбонил С— и
С„, дроксиалкил Ci -C10 галоалкил С -С гидрок 1о сиалкокси С,-С, и фенкп, замещенный в случае необходимости минимум одной, гидроксильной группой, алкоксигруппой С,-С или их смесями; тетрагидронафтильная, 1,2-этилендиоксифенильная, хроманильная, 2,3-этилендиоксинафтильная или ксантенильная группа, любая из которых замещена минимуьГ одним заместителем, выбранным из группы, включающей гало, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино С С, сульфоамино, карбамоил, N, N-диалкилкарбамоил
С>-С, N-алкилкарбамоил
С>-С, амино, алкиламино
С -С„, меркапто, алкилтил
С,-C„,, арапкил С,-С„, карбоксил, алкоксикарбонил.Ñ -С„,, карбоксиалкил
С -С1, ациламино С -С алкилкарбонил С> C,î гид роксиалккп С„-С„о . галоалкил С -C„o, гидроксиалкок сил С -Г„,, оксо.— и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С,-С, или их смесями; тетрагидронафтильная 1,2-этилендиоксифенильная, хроманильная
2,3-этилендиоксинафтильная или ксантенильиая группа, любая из которых замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил С -С и ал1о кокси С С о у и минимум
1181539 одним заместителем, выбранным из группы, включающей гало, нитро,,циано, - гидр экси, диалкиламино
С2 -C2o . сульфоамино, карбамоилу ЫГ-диа килкарбамоил С -С1, N-алкилкарбамоил С -С, амино, алкиламино С„-С,, меркапто, 1Р алкилтио С -С, аралкил
С -С, карбоксил, алкокси12 ° карбонил С -С,, карбоксиалкил С тС, ациламино С,—
С10 ° алкилкарбонил С> С1р гидроксиалкил С -С,, галоалкил С -С,, гидроксиалкОкси С1 С э ОксО и фенил, замещейный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкОксигруппОй С1 С> иЯи их смесями нафтохинонил, антрил, фенантрил, пенталенил, гепталенил, азуленил, бифениленил, а,s-индаценил, s-индаценил, аценафтиленил, фенилкарбонилАенил, феноксифенил, бенэофуранил, изобенэофуранил, бенэо (Ь) тиенил, иэобензотиенил, тиантренил, бензотиенил, феноксатиинил и индолил, 1Н-индазолил, хинолил, иэохинолил, фталазинил, 1,8-нафтридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил или бенэиимидазолил, любой из которых является незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид, нитро, циано, гидрокси, алкил С„-С алкокси С -С диалкил1ь амино С -С „, сульфоамино, карбамоил, N>N-диалкилкарбамоил С -С„,, N-алкилкарбамоил С -С, амина, алкиламино С„-С, меркапто, atI-.. килтио С,-С1, аралкил С.1С1 ., карбоксил, алкоксикарбонил С -С„, карбоксиалкил C>"C1, ациламино
С -С1®., алкилкарбонил С2
С -, гидроксиалкил С„-С р °
1О галоалкил С =С1„, гидрокси" алкокси С1-С, н фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С -С или их сме1 У сями; аралкил CI-С12, циклоалкилфенил С -С., циклоалкипфенил С„ -11, циклоалкилоксифенйл С -С,, циклоалкилтиофенил С -С ., 9, 10-дигидроантрил, 5,6,7,8тетрагидроантрил, 9, 10-дигидрофенантрил, 1,2,3, 4,5, 6,7,8-октагидрофенантрил, инденил, инданил, флюоренил, аценафтенил, фенилтиофенил, изохроманил, 2,3дигидробензофуранил, 1,3дигидроиэобензофуранил, тиоксантенил, 2Н-хроменил, 3,4-дегидро-1-изохроманил, 4Н-хроменил, индолинил, иэоиндолинил, 1,2,3,4-.тетрагидрохинолил или 1,2,3, 4-.тетрагидроизохинолил, лю-, бой иэ которых является незамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид,. нитро, циано, гидроксил, алкил С -С1р, алкоксил С>-С, диалкиламино
Ср-С2р сульйоамино карбамоил, N N-диалкилкарбамоил С>-С,р, 0-алкилкарбамоил С -С, амин о, алкиламино: С„-С р, меркапто, алкилтио С1-С1р, аралкил
С,-С1, карбоксил, алкоксикарбонил С -С, карбоксиалкил С -С1р, ациламино
С1-С10 э арбонил С2С16 t гидро ссиалкил С1 С10 j галоалкил С„-С„, гидроксиалк к С1 С1 s ОКСО фенил, замещейный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С1-С, или их смесями; или фенйльная группа, замещенная минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил, алкоксил, галооксил, алкоксиалкил, апкоксиалкоксил, алкоксикарбонилалкил и алкоксикарбонилалкоксйл., причем ука1181539
=7РУПИА
19.01.77 при R(гЬ (сне (сН2)Ч занный заместитель имеет
3-7 атомов углерода, и указанная замещенная фенильная группа в случае необходимости дополнительно замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей метил, этил, метоксил, этоксил, гидроксил и галоид, или его солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что N-арилсульфонил-L-аргинилгалогенид общей формулы
HN
С вЂ” Х-CH2СНгСН2 CHCOX
H2N,г 2
A1 где Ar имеет укаэанные значения;
Х вЂ ..галоген, вводят в реакцию взаимодействия с производным аминокислоты, имеющим общую формулу
RH, где R имеет указанное значение, с последующим при необходимости гидролизом полученного продукта и выделением его в свободном ниде или в виде соли.
2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что N àðèëñóëüôîнил-L-аргинилгалогенид вводят в реакцию с минимум эквимолярным количеством производного аминокислоты о при температуре от -10 до 80 С.
Изобретение относится к способам получения новых N-арилсульфонил-Lаргининамидов иих солей, которые являются эффективнымидля ингибированияи подавления тромбозамлекопитающих.
Известен способ получЕния слож- ных эфиров N -(и-толипсульфонил)-Lаргинина формулы
NH 0
II N
H2N-С-ЪН(СН21З CH — C — 0-
l 02 . СНЗ
Приоритет по признакам..
4 l1 .В1
10.03.77 при R — — Я (СЩ11СООЯ 2
ИЛИ . 3
CH-(CH21yC00$ =I PyqqA . -.
5 Я1
06.06. 77 при - — 1Ч
СН-(СН2)„СООТГ, 2
cooR oÆp
Э -(Щ,„ (СН2)Ц
07.07.77 при - вЂ Я где R — метил, изопропил, втор-бутил, и 2-изопропоксиэтил, которые получают этерификацией N -(rl-толуолсульфонил)-Ь-аргининамида. Указанные эфиры обладают тромболитической активностью.
Целью изобретения является повышение ассортимента средств, обладающих тромболитической активностью с улучшенными свойствами.
Поставленная цель достигается основанным на известной реакции предR3
10 б где R>
В
Г 3
К
СН-(СН2)П1С(КЩ5 °
1 (в) ЮР
3 t 181539 лагаемым способом, получения N -арил- где сульфонил-L-аргининамида формулы б
E&I
H2Ni 2 I
С-И-СН,СН СН2-CHCOR
Н HNSO -А1. где R выбран из, группы, включающей (a) гR1
-3 (СЩ„СООЯ, алкил С -С, алкенил С вЂ”
С1р алкинил Cç-С1,, алкоксйалкил С -С, алкилтно- 15 алкил С>-С1 алкилсульфинилалкил С -С, оксиалкил
С1-С10, алкоксикарбонилалккл С -С„, алкилкарбонилалкил С -C „, галоалкил С вЂ” 20
С«, аралкил С -С15,a(-КЪР боксиаралкил CS-С 5 циклоалкил С -С„р, циклоалкилалкил С -С, фурфурил, тетрагидрофурфурил, замещенный 25 в случае необходимости минимум одним алкилом С1-С, алкоксигруппой С -С или их смесями, З-фурилметил, тетрагидро-3-фурилметил, заме- 30 щенный в случае необходимости минимум одним алкилом
С -С, алкоксигруппои С -С или йх смесями, тетрагидро2 (3 или 4)-пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С1-С5, алкоксигруппой
С -С илй их смесями 1 41
У Э диокса-2-циклогексилметил, 40 замещенный в случае необхо. димости минимум одним алкилом C„ 5 алкоксигруппои
С -С или их смесями 2-тие1 5
У нил, З-тенил, тетрагидро-2тенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С -С, алкоксигруппой С„ -С5.илй же их смесями, и тетрагидро-3-текил;
50 — водород, алкил С„-C, арил
С -С1„и аралкил С р-C„» — целое число 1, 2 или 3;
4 водород, алкил С1-С, алкенил С4-С р, алкинил C>-C„, алкоксиалкил,С -С1, алкилтиоалкил С -С р, алкилсульфинилалкил С -C>o, гидроксиалкил С -С „., алкоксикарбонилалкил С -С„, алкилкарбонилалкил С -С галоалкил С„-С,, аралкил
С -С, о -карбоксиаралкил
Се-С1Г Ф циклоалкил С3-С10 у цнклоалкилалкил С, -С фурфурил, тетрагидрофурфурил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С -С, алкоксигруппой С„.-С„ илй их смесями, З-.фурилметил, тетрагидро-3фурилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С„ -С-, алкоксигруппой С -С или их смесями, тетрагидро-2(3 или 4)-пиранилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом C -С, алкоксигруппой
С„-С или их смесями, 1,4диокса-2-циклогексилметил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С„-С, алкоксигруппой
С -С или их смесями 21 5
Э тиенил, З-тиенил, тетрагидро-2-тенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом С„-С ., алкоксигруппой С„-С илл их смесями, и тетрагидро-3тенил; алкил С -С,, фенил, замещенный в случае необходимости минимум одним алкилом
С„-С5, алкоксигруппой С1 -С5 или их смесями, аралкил
С -(. или замещенный в кольце бензил, заместителем которого является алкил С -С или алкоксигруп1 S. па С„-С.; водород, алкил С .-С р, арил
С -С,, и аралкил С »С1, целое число О, 1 или 2;
Rj ц -группа
1181539
cooR9
-группа (С 1,), (г) 15 в случае необходимости замещенная минимум одним алкилом С -С, алкокси- 0 группой С„-С или их смесями, где R> — водород, алкил С„-С, арил
С -С1ь или аралкил С С12, r — целое число 1, 2, 3 или 4.
eooR» (д) ът 7
/ -группа (сн, где К, — водород, алкил С -С, арил
Сь С, и аралкил С„-С„;
Z — окси-, тио- и сульфийилгруппа; — целое число О или 1; (е) СООТГ 11
) (CHz)i
-я (сн ); где К вЂ” водород, алкил С„-С„ь, арил
С<-С1ь и аралкил С. -С, 12
i --целое число О,,! или 2; — целое число О, 1 или 2; сумма
i+j - целое число 1 или 2;
Ar — фенильная или нафтильная группа, любая из которых замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы,. включающей сульфоамино, карбамоил, N,N-диалкилкарбамоап C>-С 1ьэ Ы- илкарбамо л
С2-С, амино, алкиламино
С„ -С, меркапто, алкилтио
С1-С« аралкил С -С1, кар55 боксил, алкоксикарбойил С С„, карбоксиалкил С 2-С®, 1ь ациламино С „-С ь, алкилкар
35 где R — группа COOR4, в которой
R< — водород, алкил С -Cio, арил С -С,ь и аралкил С.—
С„
5 каждая группа R 7,,независимо от других, — водород, алкил С„ -С„,, фенил, алкоксигруппа С„-С, алкоксикарбонил С -С g или карбоксигруппа; р — целое число от 1 до 4; 10
R< замещен в положении 2 или 3, R„ может быть замещен в положении
2,3,4,5 или 6 бонил С -С, гидроксиалкил
С. -С, галоалкил С -С, гидроксиалкокси С„-С,д и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, ал.коксигруппой С,-С, или их смесями; фенильная.или нафтильная группа, любая иэ которых замещена минимум одним заместителем, выбранным иэ группы, включающей галоид, нитро, циано, гидрокси, алкил С -С ь, алкоксил С„-С и диалкиламино С -С О, и минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей сульфоамино, кар- бамоил, NIN-диалкилкарбамоил С -С N-алкил3 <0 карбамоил С -С, ами Io, алкиламино С -С, меркапто, алкилтио С„ -С,, арал- . кил С,-С11, карбоксил. алкоксикарбонил С -С«, карбоксиалкил С2-С«, ациламино С -С ., алкилкарбонил С2-С„,, гидроксилалкил
С1 С1э ° галоалкил С1 С10 гидроксиалкокси С -С „,, и фенил, замещенный в случае необходимости минимум од- . ной гидроксйльной группой, алкоксигруппой С1-С или их смесями; оксантренильная или дибенэофуранильная группа, эамещенная минимум одним заместителем, выбранным иэ группы, вклю— чающей галоид, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино
С2-С2 е сульфонамино кар бамоил, N N-диалкилкарбамоил С -С И-алкилкар3 <о бамоил С2-С, амино, алкиламино С1-С, меркапто, алкилтио С, -С!о, аралкил
Ст-Cf2, карбоксил. алкоксикарбонил, С2-С1ь, кар боксиалкил С. -С„, ациламино С„-С, алкилкарбонил С -С, гидроксиалкил
С1 -С ь, галоалкил С1-С„ гидроксиалкокси С, -С„, и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой» алкоксигруппой С1-С, 1181539 или их смесями; оксантренильная или дибензофуранильная группа, запрещенная минимум одним заместителем, выбранным нз группы, включающей алкил С -С и алк- о окси С1-С1 и миним. м одйим заместителем, выбран- ным из руппы, включающей галоид, нитро, циано, гнд- 10 рокси, диалкиламино С>-С сульфоамино, карбамоил, N1N-диалкилкарбамоил СоС1, N-алкилкарбамонл С вЂ”
С, амино, алкиламино С1- 15
С„, меркапто, алкилтио
С4-С„, аралкил С -С карбоксил, алкоксикарбонил С -С, карбоксиалкил
С -С,, ациламино С -С.;, 20 алкилкарбонил С -С1о, идроксиалкил С -С о, галоалкил С „-С1о, гйдроксиалкокси С -С и фе1о нил, замещенный в случае: 25 необходнмости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой C„-Ñ, или их смесями; тетрагидронафтильная, 1,2-этиленди- З0 оксифенильная, хроманильная, 2,3-этилендиоксинафтильной или ксантенильная группа, любая из которых замещена минимум одним за» местителем, выбранным из группы, включающей гало, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино С -С ., сульФоамино, карбамоил, N
С -С о, карбоксиалкил С2С„, ациламино С„-С„, ал1о кйлкарбонил С -С„о, .гидроксиалкил С,-С„, галоалкил
С.-С гидроксиалкоксил
1: 1о
С -С оксо- и фенил эа4о ю
Э мещенный в случае необходимости минимум одной гидро- ксильной группой, алкокси- у группой С„ -С, или их смесями; тетрагйдронафтильная
1,2-этилендиоксифенильная. хроманнльная, 2,3-этилендиоксинафтильная или ксантенильная группа, любая из которых замещена минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей алкил С -С„ и алкокси С—
С„, и минимум одним замес1о тителем, выбранным из группы, включающей гало, нитро, циано, гидрокси, диалкиламино С -С, сульфоамино, о карбамоил, NJN-диалкилкарбамоил С -С, N-алкилкарбамоил С -С, амино, алкиламино С>-С, меркапто, алкилтио С1-С, аралкил С 1C„, карбоксил, алкоксикар12 1 бонил = -С„, карбоксиалкил1о
С -С1о, ациламино С„-С о алкилкарбонил С -С гидро2. о ксиалкил С„-С, галоалкил o
С -С„о, гидроксиалкокси С—
С о, оксо- и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С„-С, или их смесями, нафтохинонгл, антрил, фенантрил, пенталенил, гепталенил, азуленил, бифениленил, а,s-индаценил, s-индаценил, аценафтиленил, фенилкарбонилфенил, феноксифенил, бензофуранил, изобензофуранил, бензо (Ь) тиенил, изобензотиенил, тиантренил, дибензотиенил, феноксатиинил, индолил, 1Н-индазолил, хинолнл, изохинолил, фталазинил, 1,8-нафтридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, акридчнил, феназилин, фенотиазинил, феноксазинил, или бензиимидазолил, любой из которых является незамещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галанд, ниро, циано, гидрокси, алкил С -С„р, алкокси С1-С1о, диалкиламино
С -Соо, сульфоамино, карбамоил, N N-диалкилкарбамоил С -С„, N-алкилкарбамоил. С q-С „-, амино, ал81 ) 39!
10
З0 где Аг имеет указанные значения;
X — галоген, вводят во взаимодействие с производным ал!пнокислоты формулы
35 где R имеет укаэанное значение, с последую(цим, при необходимости, гидролизом полученного продукта и вы40 делением его в свободном виде или в
Фиде соли.
N -Арилсульфонил-L-аргинппгапогенид предпочтительно вводят в реакцию с минимум эквимолярн..(м количеством
45 производного аминокислоты при температуре от — 10 до 80 С.
Пример 1. N (2-Дибснзотиенилсульфонип)-L-аргинин.
К хорошо перемешиваемому раствору
50 83,6 r L-аргинина в 800 мл lOX-ного раствора карбоната калия добавляют
112,7 г 2-дибензотиофенсульфонилхлорида в 800 мл бензола. Реакционную смесь перемешивают при 60 С 5 ч, о
55 на протяжении которых протекает высаживание продукта. П» прошествии одного. часа при комнатной тел(пературе осадок отфильтровывают и промыва9
l1 кипал(ино . — С мерка!!то (!() ) " ) апкпптио С -С арапкил (о
С -С„, карбок(:ип, алкоксикарбонип С,-С,, карбоксиалкил С -С,о, ациламино
С -С, апкилкарбонил С
С, гидроксиапкил С -С ! !() галоалкил С„ -С, гидроксиалкокси С -С, и фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппои С С, или их смесями; аралкил С (-С, циклоапкилфенил С 5 вЂ, циклоалкилфенил С (Π†!1, циклоалкилоксифенил СэС!, цикпоалкиптиофе)!ип
С -С(< 9,10-дигидроантрил, 5,6,7,8-тетрагидроантрип, 9, 10-дигидрофенантрил, 1,2,3,4,5,6,7,8-октагидрофенантрил, инденил, инданил, флюоренил, аценафтенил, фенилтиофенил, изохроманил, 2,3-дигидробунзофуранил, 1,3-дигидро изобензофуранил, тиоксантенил, 2Н-хроменил, 3,4дегидро-1-изохроманил, 4Н-хроменил, индолинил, изоиндолинил 1,2,3,4-тетрагидрохинолил или 1,2,3, 4-тетрагидроизохинолил, любой из которых является неэамещенным или замещенным одной или несколькими группами, выбранными из совокупности, включающей галоид, нитро, циано, гидроксил, BJIKKTI С -С окси С,(-С„, диалкиламино
С)-С ),), сульфоамино, кар бамоил, N>N-диалкилкарбамоил СЗ-С„„, N-алкилкарбамоил С z-С, амино, алкиламино С„-С„,. меркапто, алкилтио С(-С„р, авалкил
С„-С„, карбоксил, алкоксикарбонил С -С,, карбоксиалкил С)-С((), ациламино
С !-С„(), алкилкарбонил С>С„, гидроксиалкил С„-С1(), 1o галоалкил С„-С, гидроксиалкоксил С„-С, фенил, замещенный в случае необходимости минимум одной гидроксильной группой, алкоксигруппой С.(-С, или их смеся л(11) 1!л1! (1)(11(1, l!.11 1Л 1 !)у!1(11 ) замещ(. н11а)! м!1111!м л! ()д111!л! заместителем, выбранным нэ группы, вкпю)1ающе1! апкнп, алкокснп, гапооксип, апкоксиалкил, апкоксиалкоксип, алкоксикарбонилапкнп и апкоксикарбанипалкоксил, причем указанный заместитель имеет 3-7 атомов углерот.,а, и указанная замещенная фенипьная группа в случае необходимости дополнительно замещена мин и— мум одним заместителем, выбранным из группы, включающей метил, этип, метоксил, этоксил, гидроксил и галоид, или его солей.
Способ заключается в том, что Nарипсульфонил-L-аргинипгапогенид формулы
25 g Я СЦ СН СЦ2СНСОХ
HN г н щ о, г
Л
11
В ют последовательно бензолом и водой получением 127 г (76%) N -(2-дибензотиенилсульфонил)-L- аргинина.
N -(2-Диб нэотиенилсульфонил)-Lаргинилхлорид. 5
Суспензию 4,21 г N (2-дибензотиенилсульфонил)-1"аргинина в 20 мл тионилхлорида перемешивают 2 ч при
:комнатной температуре. Добавление холодного сухого диэтилового эфира !О ведет к получению осадка, который собирают фильтрованием и несколько раз промывают сухим диэтиловым эфиром с получением N -(2-дибензотиенилсульфонил)-L-аргинилхлорида. !5
N -(2-Дибензотиенилсульфонил) -Lаргинил-N-бутилглицина трет-бутиловый эфир.
К перемешиваемому раствору 2,67 r
N-бутилглицин-трет-бутилового эфира 20 в 20 мл хлороформа осторожно добавляют полученный ранее N -(2-дибензотиенилсульфонил)-L-аргинилхлорид.
Реакционную смесь выдерживают в течение одного часа при комнатной тем- 25 пературе. В конце этого интервала . реакционную смесь промывают дважды по 20 мл насыщенного раствора хлористого натрия и упаривают до сухоro остатка. Остаток, растирают с не- З0 большим количеством диэтилового эфира с получением аморфного твердого вещества. его собирают фильтрованием и пересаживают из этанол-этилового эфира с получением 3, 1 r (49%) трет-бутилового эфира N -(2-дибензотиенилсульфонил)-L-аргинил-Ч-бутилглицина.
ИК-спектр (KBr): 3350, 1740, 1625 см .
Рассчитано, %: С 53, 21; Н 6, 39;
N11,,1О.
С К О!И Бг 2 Н БОз
Найдено, %: С 53 21; Н 6,46;
N 10,89 °
N (2-Дибензотиенилсульфонил)-Lаргинил-N-бутилглицин.
К раствору 2,00 r трет-бутилового эфира N -(2- дибензотиенилсульфонил)-L-аргинил-N-бутилглицина в
20 мл хлороформа добавляют 50 мл
15%-ного НС1-этилацетата. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. В конце этого периода реакционную смесь упа- у
1!ивают до сухого остатка. Остаток
Несколько раз промывают сухим ди° этиловым эфиром и подвергают хроматографическому разделению на 80 мп ионообменной смолы марки "Daiaion
БК 102" (размер частиц 200-300 меш (0,053-0,074 мм), тип Н, производство фирмы "Мицубиси кемилк индастриз лимитед"), набитой в воде, промытой водой, с элюированием 3%-ным раствором гидооокиси аммония. Злюированную из 3%-ного раствора гидроокиси аммония фракцию упаривают до сухого остатка с получением 0,9 r (53%) N -(2-дибензотиенилсульфонил)—
L-аргинил-N-бутилглицина в виде аморфного твердого вещества.
ИК-спектр (KBr): 3350, 1640, 1270 см .
Рассчитано, %: С 54,01; Н 5,86;
N 23,12.
С,.„Н, И О Я, Найдено, %: С 53,78; Н 5,97;
N 12,96.
Пример .2. Зтиловый эфир
N †(2-дибензотиенилсульфонил)-L-аргинил-N-(2-метоксиэтил)-глицина.
К перемешиваемому раствору 2,42 r этилового эфира N2 -(2-метоксиэтил)глицина и 4,0 MJI триэтиламина в
50 мл хлороформа, который охлаждают на льдо-солевой ванне, добавляют порциями 7,0 г полученного ранее
N -(2-дибензотиенилсульфонил)-L-аргинилхлорида. Реакционную смесь перемешивают в тече!!ие ночи при комнатной температуре. В конце этого периода добавляют 50 мл хлороформа и хлороформовый раствор дважды промывают по 25 мл насыщенного раствора хлористого натрия, осушают над безводным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Маслообразный остаток промывают этиловым эфиром с получением 5,5 r порошкообраэного этилового эфира N -(2-дибензотиенилсульфонил)-L-аргинил-N-(2-метоксиэтил)-глицина.
Рассчитано, %.: С 50,49; Н 4,07;
N 11, 78.
С?,Н„О,И Б, 1/2 Н, S0, Найдено, %: С 50, 22; Н 4, 18, N 11,51.
N -(2-Дибензотиенилсульфонил)-Lаргинил-N-(2-метоксиэтил)-глицин.
Раствор 5,5 г этилового эфира Ч вЂ” (2-дибензотиенилсульфонил)-L-аргинил-N-(2-метоксиэтил)-глицина в .15 мл метанола и 15 мл 2 н. раствора о
Na0H подогревают до 40 С и выдержи13 вают при этой температуре 10 ч. В конце этого периода реакционную смесь концентрируют и хроматографируют на 200 мл ионообменной смолы марки "Daiaion 102 (размер частиц
200-300 меш (0,053-0,074 мм), тип Н, 4 производство фирмы "Мицубиси кемилк индастриз лимитед"), набитой в воде, промытой смесью этанол-вода (1:4), с элюированием смесью этанол-вода — 10
ЯН ОН (10:9:1). Основную фракцию упаривают до сухого остатка и промывают. этиловым эфиром с получением
3,05 r (62X) N -(2-дибензотиенилсульфонил)-Ь-аргинил-N-(2-метокси- 15 этил)-глицина в виде аморфного твердого вещества.
ИК-спектр (КВг): 3400, 1630, 1280 см
Рассчитано, Ж: С 51 57; Н 5 46; 20
N 13,08.
С, Н„О,Ху$2
Найдено, 7.: С 51, 35; Н 5, 63;
N 12, 86.
С использованием приведенных про- 25 цедур и методик синтезируют множество других Н2-арилсульфонил-Ь-аргининамидов или их солей присоединением кислоты. Результаты испытаний этих соединений сведены в табл. 1. 30
Представленные в табл. 2 соедине-. ния получены аналогичным путем.
Тромболитическую активность N арилсульфонил-L-аргининамидов, полу- З ченных согласно предлагаемому способу, сравнивают с аналогичным показателем для известного тромболитического агента — метилового эфира
М -(и-толилсульфонил)-L-аргинина — 40 с помощью определения времени коагуляции фибриногена. Измерение времени коагуляции фибриногена проводят следующим путем: порции по 0,8 мл раствора фибриногена, который получают растворением 150 мг бычьего фибриногена (фракция I по Кону 1, поставляемого фирмой "Армур инкорпорейтед", в 40 мл боратного буферного раствора (рН 7,4), смешивают с О, 1 мл боратно-50 го, буферного раствора (рН 7,4), Непосредственно после смешивания реакционную смесь переносят из ледяной ванны в ванну, поддерживаемую сичностью.
1181539 14 при 25 С. Время коагуляции исчисляется как период между моментом переноса в 25 С ванну и моментом появления фибринных нитей в первый раз.
В случаях, когда не добавляются образцы препаратов, время коагуляции составляет 50-55 с. Экспериментальные результаты приведены в табл. 1, где концентрация, требуемая для удлинения времени коагуляции в два раза, соответствует концентрации активного ингредиента, требуемой для удлинения нормального периода коагуляции с 50-55 до 100-110 с.
КонцентрациФ, требуемая для удлинения времени коагуляции в два раза, для известного тромболитического агента — метилового эфира N -(я -толилсульфонил)-L-аргинина — составляет 1100. Ингибиторы представлены в табл. 1 с указанием R u Ar в соединении формулы I.
Если раствор, содержащий N -арил- сульфонил-E.-аргининамид, полученныи согласно предлагаемому способу, вводят в тело животного внутривенно, высокая антитромбическая активность в циркулирующей крови сохраняется в течение 1-3 ч. Период полураспада антитромботических соединений, полученных согласно предлагаемому способу, в циркулирующей крови составляет м60 мин; физиологическое состояние подопытных животных (крысы, кролики, собаки и шимпанзе) остается хорошим.
Экспериментальное снижение содержания фибриногена у животных, вызванное вливанием тромбина, удовлетвори- тельно подавляется одновременным вливанием предлагаемых соединений.
Величины летальной дозы, вызывающей гибель половины животных (LD р) и определенной внутривенным введением вещества формулы 1 мьш ам (самцы, 20 г), составляют 150-600 мг на кг веса тела.
С другой стороны, величины LD p
;ля известных тромболитических средств составляют менее 10 мг/кг.
Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые соединения, обладающие высокой тромболитической активностью и низкой ток16 оо (Ъ О О ° оо
N an
Ch N л л
04 оо О О ч» оо
СО 00
О СЪ о л а а л- а л а а а оо Ъ С Ъ с > О в а
С л а оо
С Ъ ю а л с Ъ л оо а1
С Ъ 4 3 а а
С Ъ ° оо
o Ф 4D в а
С \ оо о съ О л а
С") оо
Ю аСа С 4
° л и Ъ ф
Ф л л
00 а л
ОЪ 00
Ф л
С Ъ О л 0Q л а
РЪ О ОЪ О л а а О О и й м- (7ъ л л в а а л О ОЭ
ОЪ Oi в л ли
О и в
СЧ ОЪ
О О в а
Л О
3/ an
С Ъ О л
МЪ л л
Ф/Ъ л
О1 ел
ОЪ О л л
О О б
Ch Ch
00 л л а оо
an an о
Б и о /
1
1 .
Я
О ,.3 .Я
Х 3"
О О
1181539
17
О м О
СГ м л
00 ч» ла л л
СО Ф М ов л л л
ul ln а к ( С»
8 co 1 д l оо
О 00 м л л м
СЧ.
00 л л
СЧ О м л л О О
О О л О л л
СЧ СЧ л л
1181539 л оо о м л л м м, 00 Л
° A ни
О О л сь л в аа
СЧ 00 мо л л
Щ л оо ое
CV л л м т
W СО л л в л
СЧ
cn w сО 00 л л аа м л
СЧ
1Г) оо а. СЧ м 1О л в
С 1
Ch С 4
С 4 л в оо а л о
Ж
- (СЧ оо о со
СЧ л л м00 Ф о со в л
М СЧ (Г1 ам л л а а
1Л 2 в
Ю л оо ол ф СЧ л л
С \ Ю с1о л л
СЧ СЧ
Ш С1 о л в
Л СЛ О Г1 О 00 л в
00 СО 3
3 181539 оо сО СЧ л сч о о оо
СЧ НЪ
ОЪ СЧ л л
СЧСЪ О сч in
К ° л
-5
Й
Ц л л л л
Ф % оо
ОСЪ О л л
° » к
Ю с0
f» л
o in о с ъ С сО. л л л оо о
2 О л л
Cvj e оо ел
С ) СЧ л л
РЪ оо
СЪ СО
С Ъ РЪ л а
С Ъ
00 СЪ »
° л сп сч
ОЪ Ch л а
-о
СЧ Щ .Ь л л
С Ъ СЧ
Ф Ch
С Ъ
° л
CV СЧ мЪ О О CO л л
СЧ СЧ
Ц о
Й ое
ИСЪ л л сСЪ СЪ
0G 00
СЧ СЧ л л л r
С Ъ аъ о л л
О л
О 0О
- о л л л л
00 о л л л
1 С1
ССЪ
СЧ 00 сЧ О л л 3 Ф : сЪ ссЪ
1О
О 00 л л
ССЪ
СЪ ССЪ л ао л л
РЪ С Ъ
СЪ СЪ
СЪЮ
СЧ СЧ л л ссЪ сЛ л л о
Ф»
® c5 t „ и
° !
И Ю
Й
О
v I
3, В.
3eyy r xi гт e e c в эрйймеь а и me g 5 е к ° р» 1
v- а и
Ссс
:С
1ХД
I С 1 I
Бт и и ю
ЕЖ
Х Ю, и и рТ ж
О О /
Е
Х Ю и
Ж
0 0 )
Ц ц
Ж Ж
0 ) 1181539
21 о сО л о
С ) О л л л оо Г\ О
С"1 СЧ л л О
0О Л л л
СЧ
СЧ 00
- Ю л л
СЧ СЧ О л л
СЧ л л о л л
СЧ СЧ
0О л» СЧ л л
Р1 С 1 л
4 I И а
0I s л О\
a A на
СЧ Саа л О1 л л
О Л
00 СЧ
- л л л О О О 00
СЧ O
° л О О
OIe о !х!
> o авaà
В:0 И л л ф
О. d, О е воваф
Д 0i L ф
nl I щ °
Ol 0C Üà Ôü é O Iaa ù! ! ! !
0Са
С 1 С л л О О и л о л л со
С 1 Сс) л л
С 1
0О Л л л О О. ив л оо ое л л
С Ъ С 1 О
° л л л а л л оо
1Г 1Г
Yl СЧ л л
С 1
00 С ) л л л л сЧ па л оо
О О л° л
С 1 л an л л О О
С 1 С)
СЧ О л л
О па
23,2ч оа
cv in
К;) оо сч а
Я) %
° л
Ф л В л л л л л л» фЯ
Л С Ъ МЪ о еч
Л В л
О ЛЛ а аи
I оiк
5) .Ot5
413
Ж I 4
mvaeg
gа,х в
îàåà, Р C
5 I и Э
М л 9 Ф 3
Ж Ы Ю
gà,àх
Э Ьь Ф
Le IO
Р Щ
gC l. ол
СМ
В л иЪ а аа
1181539 оо
av сО
В В
С Ъ
3 о.
M ж" с» JCV оо
CV МЪ ф СЧ
В Л
e4 »
Л В оо
Ю CV
Фл1 О
Л В
С Ъ В
3 ф
Ю О
В О
МЪ оо ав
СВ1 С Ъ
В Л, (Ъ В Ф
Л В оо
1Г Щ
РЪ ФМ
В Ol
С Ъ л» ю сО л
В В
CV C4
26 л л е %» а ° л оо
Q e л л в
Се) л оо а
Се) е в л
Се е л л л л оо о ео л л
Се ) л ю
С Ъ С"1 оо
o e в в
Сеее ° л л
СП °
-о а л л
CV СЧ
С1 00
° О1 л л
Се1 СЧ е л а л
СЧ СЧ
00 СЧ а О в tl
РЪ Се\ л О
СЧ (е л л
Се1 Сл) СЧ О
СЧ С 1 л л а а
О сЧ
СП а л л О ео еС е
-0 Ю л л О О О С 1
И О л в
С Л Г\ СО еО CO л л
СеЪ M и л
О СЛ и л °
С") Се) л и
Сл) 00
СЧ Ю л л
00 OQ л л л an л о л л
СЧ ад
00 00
-c л л
О1 О л ю
Х1 ХМ аа ya î ta
g a X Ia t.
Х в я Ф ф и
Q tL ее с Х р
0 ХО В УС.
x Ql Ix,g ф са оaaаи„аО
М а 1- g Ц ta 1С
О л
Ю л о л
1
1 м
° 4 к о1м (aa I -1
Ь 1 О1
Х 1 Х
9 о14
Л1 41 1 I х Х10
1 Х а
ОЪО0, Ф 1
t о a, a
1181539
28
1t8t539 л
Фл рТ
-5
И ое
cv л О с Ъ оо о
CV Ch CV
Cl CV Cl л л л» л л
Ф» ° л л ео
О Ъ л л оо
00 со
Сл) Ф оо о - м л л
Р1 оа о <
М О л л
Р 3 оо о л
N (4 л л
< 3 л л а 00
О 00 л л
-о о о л 00 л л
CV СЧ О / О л л 0 О о и
v)a
OI Щ
Фа Ж
I I М
10 л о 00
° -Ю О О л л л л
ОО лл л
00 л л
Ц
О О ("1 л л л л
Ch с Ъ
Е1 Л л л О Щ
Ф 00
00 О л л (1 о сч О 00 л л О О ли ао
00 W л л О О иа ч» 00 л A в м л
СЧ л
Х 1 ю3
I е,о.
C Фс овод
Р и л
О ж о о и ж
0 Ci Ф X®e Р I К а и 1
Ol g 2 Ьь ф ф ga ф х:1 э К 5 щ ф -л
E 181539
29 оо
CV 00 оо
CV O О оо
СЧ 00 О С Ъ. оо
СЧ СЪ
К) в
4 л л
° в
° л в в л л а % л в ,% л л
° Ч л л оо
00 00
РЪ С"Ъ л л л л оо
СЪ 00
С"Ъ С"Ъ а л
С"Ъ оо
О О л л
С"Ъ ч» оо
СО СО
ССЪ С Ъ в л
С \
СЪ О
Л О
С Ъ л в
\О °
О Ъ л л
О О о о
; C4 В" »
С С N л л О Ю
СЧ
С 4 л О
oi a
С Ъ СМ а л О О
ОЪ Л
С ) С ) л л О О
ОЪ СМ
С Ъ л л
"О ЧЭ
С Ъ О О л л
Ч:> О
° — О О 00 л л О 4Р
-- c
Л 00 л л
Ф л ш
ОЪ
Л СО л в 3
СЪ Ъ
00 ьЪ
an л в л
СЪ а
СЪ И
С Ъ
0\
ССЪ
ССЪ л л ю
СЪ
С 1 л о л
C) 1
Х.I e e
СЪVeO10
80 Ia:VV
)I йв
o a o a и X
I 1
:5 вх ю
X d a0 aa: g М с0 Ц чО И
1 -1 .
1! е о !
I !
32 л л л а оо Ъ (" )
Я) м» л л
% в
Q a о оо
Ф ("Ъ л а (Г а 1 а- CV л °
Ю О
1 о а м о о
1181539 оо
С4 СЧ
Щ » л л
Ф ° оо
00 00 (5
° л
< 1 е л
О1 CV л л О л
° Q0 о в л
Ю О
О О
О Оо л л о а л
1 оо
СЧ РЪ
\О ° в л м в а л оо
О Со
Ф Св)
° в
С ) СЧ в
00 л л аа
С 1 л л л О О т \О а ë л л
С Ъ M а л л о
hl СЧ О м а л во л 00
С ) С Ъ
° л
Г ) ч» с о л л а О О а
Р ) л л О О
1/ ч»
Ch CV л л
СЧ в о
1 ос о
ООЛ
Св) О в л л
С") л ч
СО
СЧ л О ос
ev o л л аа
1 о а ы о о
1181539
33 оою а СЧ а
С Ъ 1О а а A (Ч ° °
1 о
Р Х о о
И Н
1 а
1 о и
Ц
Щ
1С о
Р ж
Юо а ион с"1 1О л л а
С 1 Си) СЧ л -т л а
00 СO
Ф 00
N л л О О е о л в ю о
П 1Г\
Ch 0O
СЧ л л
C) сО
СЧ
Yl а л
С о
СЧ а л а л."й
О
О
Ц
С0 о
Р х и о о о
И О
Си) Оа л л
Р \
00 СЧ л л
0О О
СО СО л л О О ео
- Ю л л
СЧ СЧ а оои
N CV lh
С"1 О в л в
Си) и»
CV СЧ о с л л
Щ
Оа а а О О о а О а л оо и г ооа о о а с 1 Оа л л хи
О а
ЪО СиЪ л а О О
Ch СО
СЧ л л оо л л
Х
О
:а
35 ьсе О МЪ с 1 сО в М а Ф) ю»
»
»
1) В}539
°
< 1 ьое а а
С Ъ C> » а л в
С ) ° е
Ос фГ\
С1 ьь
О сО
W cV а л
/vs л л
СЧ
СЧ л сО
3Г\
3/Ъ
CV сО
=ф
1О ю» ь а л
С Ъ (Ъ м ю
1Г1
РЪ л ь
37 о
Б сс(.
М о
CL х
Н ь О
) о (1
O ф 1
Ь
М X ъл с(о о с.(О сЧ а с Ъ хОоое
О сЧ с(Ъ сл(Cl ооъ
О с(а
СхЪ КР оо
О 00 л л в
% Ю
a a л сл(° л (хЪ
A л в схЪ °
1 I
F О CV с Ъ в л О хО
Ф 00 хО л л с 4 сч н 5
I
1-- о
1 О О
Ф ° О О
1
1
I
00 х О (5 а(Ъ И"
1 ((Ъ (Ъ
00 сх(схЪ л в
an а (:(Ъ
ОЪ ф
Ц1 в
СЪ an л ° с(1 с. л х С(\ см л в хО С!
cv сч л в
Я\ Я1
an an! (х.
yO О
oi х ф х
1 Ф О, Ю ° °
° л
КХ О.
0O;ОВ
И X
1 aO I
I X Э
Хл9(O
O((a: Ь >х ххах ххи в.о
1 о х с((Ф
Ф
Q аО
Фа
1
1 К
5 о!
1 Х I
МI
1 1
5 (O ф М Р О X х.е 4 a((5
М.Й I В I
Ф Ф Ц + I оо
О О а
° в
РЪ
1 с"Ъ Оъ
Л ГЪ л °
С"Ъ. С ) 2)8)539 с(с4 ао (39 оо
С») СЧ
«О» оо
С»1 СЧ
«О» о л о
° °
° ° л в оо о со С 1 в л
С») CV СО о сп в л, Оа О О О С
Ф в О О
CV Ch
Ф Р ) л в
СЧ CV
О о л
N»о» « О О
Ch 1 СЧ л в сО К) rl C4
С 1 Ф л л л л а л- СЧ л.л О е кс
1О
Сб
f» х 1
C(9 х t Ф: м
Ю Q ф 9 ь а х ьх и л к х а
9а9Е, оа
С"1 С Ъ л л
С 3 О л О в л б ил
I! 81539 л оо
o rl
Ф О л в
»»
СЧ CO а в в лл ва
»
С" 3 л л оо ад оо
О ао
С»1 л л
С» л О 00
С"1 СЧ л л оо а СЪ
lC
Сб
34
9 а х в ооо
O rl e
С 1 О л «»
С ) -е о с о
«л
С») СЧ
1а
1181539
Ф ф
М о
О
g н о а с1 an ) ч»
В Л
° Ф» а л
В Л о л
00 Л
rl сч л а с ъ л л ое ли сс! CV л л с ъ оое исчез сс1 О л л л сФ Ф»
OOan о сч an сп с0л л сФ а о О О !
01 00 О с! а л с ) 01 о о л с ъ сч с ) Ф л а с 1 с 1 л о сч
° а с4 с4
1 !
Ф 00 л-." л-.
О1 ол л л а
00 О
Ф л а л r
l (О
\ °
CV CV л л
r л л !л
0О л сл л
° л с 1 с \
an л
00 саа л л л с" \ с 1 и л ил с 3 сч а л сч см
an an
Р an
0Q 0аа
° ° !
an an
О1
6 л сч cv ю ю и I Ф « вye Оа
0 Х lo I
kx«> и 0ь
О 0i 0 с!ф
t»Ë к 6 е! М«.
1 ° Xeyg(OX
ВКЬ Ъ ХЕ> «Д!
axe ed!Å
З йГ a!a K g O «В В
О1 л
00 а
C) 6 .Б
О
О
l 1хд б
O )
Ц! о1 с:
I.
1
3 !
;С
О и
С.)
Х
О
Р": сЪ
;Е
О
44
43 оо
РЪ О О с о
a« i О « о л
СЪ Ъ
К) о о
M an
О,) л л а л а а л л
« - % л л
« а а
Ф оо
О О
СЧ а л
С1 \
an и л an
С"Ъ СЧ л л
С«Ъ оо
О О
СЧ о оъ а и
С"Ъ N л л
Р1 с оо
СЪ СЪ
С Ъ С 4 л а
С Ъ °
СЧ О
С«Ъ С«Ъ а л
С Ъ С«Ъ
С Ъ «
ОЪ ОЪ л л
N СЧ
«Ъ а (7\ « а а
N С Ъ
СО СЧ
СЪ О л л
С Ъ С"Ъ
CO 0Q
° °, л л
О СЪ
СЧ О л а л- л
1О
СЧ Сл) а л л л
С Ъ О
С 4 а а л л
СЪ ОЪ
С 4
° л л л
Я)
С 4 л а
РЪ С Ъ
СЪ СЪ
СЪ Л
00 ОЪ л а
Ф
СЪ а а
СЧ ОЪ .л л
С ) СЧ
ГЪ СЪ
СЧ С Ъ л ° мЪ an
СЧ СЪ
Х
СЪ и В О Р СЪ л л о
М 1
1 о и
t0 I о
) ВО. х х
1Х а
OlI Оа, N» w e
1 11 х е
Й- Э 04
Э Ь
Ьб Р. 1".
PCi 3 1 х, 5. ф м а х ж е m,21
Ol X Ci gl 1
Г
9 t0 Ц а а о е цаф 3
I о в м ч х
О. 5 0 ф
Ф L Ф
2282539
Х
О
О О о
С.Р
С»ъ /
Д
Х и
О
О
Д
Х
О
О4
:С и
Х
46
45 оо л» бО ч» оо
CV М1
Щ е л
ФббЛ
6 5 л л
° Ю л л
Ю л л л л л и а а0а Ф
cn cv л л
ССб л оо
an 00
С 1 С ) л л
СбЪ, л оо ео
С б л л
С 1 ( о а
0h л
00 л
С") 00 л л
СЧ
D л
С ) л
СбЪ н
-ф ф
-ф
С Ъ С Ъ
С О\ л л
0О 00
СбЪ л О и
МЪ
С Ъ л
СЧ
СЛ
С 3 О1
1О л л ла м а
g4 И."
В
Х
0ÄÄ б
СЧ
00 о
00 °
1 3«1 «С»
8 CIAO б
g е
1 Ф
Ю
СЧ О л л оо
ЮСб1 е л л
Сбб
1181539 о сО л оо
an W
° » л л
С 1 в
О о
Е
О
Е™
О л л л л
47 оо
Со Л
К,) л л
° %
° л л л оо о <ъ
-9 VD л а
С Ъ л оа ГЪ
С Ъ л л
Р Ъ а» оо о в
С ) ч» л л
Р 3 оо о е и О оо о ю ф Ф л а » л л
С Ъа с сО О л л
C4 CV е л
Ф 00 оо л л
СЧ CV
Т о
-о л а л л
00 1Г) о л л О О
Сл) 00
CV W л л
Ф б аа
00 W
ЛСЪ л л л л л л
МЪ.
О
:1О
О!
1 и
1181539
o u
Х
О
/ 7 х о о о х
СР Д и
С7, О и
t и с.
Ъ,! б и) сакэ
О
Х
СЭ.
Х и
Т и О
1 I 8) 539
50 ою аА сО
Я) ч» л в
1! °
И ф л л
Ю л в
° в л л
° в л в.а л в л оо
СЧ Л
СЧ в л
С 1 л оо м О
Св\ л л
Св! оо а 00
С Ъ M л л
Св1 оа
СЧ ЧЭ СЧ л л
Св1 оо (7
-т сЧ в л
Св) О Л !
Г! О л л
СЧ CV
CV
CO (л
СЧ л л
С 1 С 1 о о
Ц
О
И
l а. О СЧ о л л л л сч оо л л ! л
Ч;) ч01 Я0 л!
/ о1 О в л а !СЬ аа
0O M О Ф л в
4Г\ lA! а оо л л
Щ !Г! ио
С вв л
СЧ СЧ а а а С! ал в л аа ав!
1 и ы в
Î а; O CL, вв11
О
Х
С) Х
О () СГ>
-I
О Ф
С6
N3 к р ак
C!l I sg
0! Ц Ьь Эь и 0I >
"1авi 0! g 4 R.
Й в (I 1 н ц ° о
4 04 !
8 м ! б са
О
) I
Х
1 1
Ь Ь
Qfi
О О
Я О
| о
Ж.
Х
ССЪ
O к"
О
О
Х о
С Ъ
С)
О Ь р
О
5!
52 л л л л л с 1 сО сч
И сЛ л л
c4 () л л
CV CV р 1/ а
Всч сс л л л лл,лл
X I «C el
1ы а
ОжОу
1- е оо с Ъ О ео л л оо се О с ) л л сл) » л л с 4
О
Ch л о
I 181539 оо
Сл1 Ch ео л л оо оо
С Ъ л л сс) т» см сс л сч е с ъ
Юл л л с л
° сл) л л
Оъ О1 оо
an o сс) л л с 1 с1 л с ) л л
CV CV сс л оа
ОО о
00 л л
CV CV с ъ с ) л сч ю о с с О л оо ав с 1 о л л с ) ° О ее л л л л сч ол л
« и л
118)539 оо
CV Ch оо оо
СЧ Ch е Ю
Ю
СЧ сО л л
° ° л л л л л л
О сЪ
СЪ а
С Ъ л л л л
О СЪ и л
С Ъ .Ф л л м л оо ов о л л
С Ъ оо
М CO
СЪа л л
Г Ъ оо аа (3 Ф л л
<"Ъ о о л
С 4
СЪ л и н
1, л
0 1
L I
CJ
-б о!а
k(sg е 1
Ж 1 (Ъ
С Ъ л
Щ
U1 ОЪ
С Ъ л л а а
IA 1ГЪ
СЧ л . (Ъ
lA сс е
8 кйр
00 л
К
О
/ л о о ° л
4 ã.
Й 7
М йею укаВ
В. екь емеле
". хо е с а
° йи g5gaa °
Ж
О
I, ), О О с.з
ОХ ДТ, ЕХ
Ж
О,,,/
РА
Д
I лГ
l
СЮ ллл
Х Я оо
С ) Ch
e o ао оо оо
СМ О1 оо оо
CV ф л о
М ф
Ф
М л
° л л л л л
%» ° л л
Я Ф е к ф
I» л л оо
М1 сО
С ) л л
° » л л ое ое л л
Ф Ъ л л е л ли
< ) Ф л а
С Ъ л л оо о ф о оо
О с )
Ф О л л
° » о
6 1
ci о л ф
Я л
О III
М
Э а о
СЧ ("Ъ л л оо аа
00 л
C) о
В1,Ф ф
Ф
P3tgg
С»
04 о
Б-F
Х м
О !
1Ж
О
Ф .
1181539
Ж
Я 1
С.1
Ж
С.>
D O+g
;2
С.>
Х
М
58
118I539
57 ое
cv e ъД1 е» л а а» л а а л
Ю» а л а л оо аф
С"Ъ С Ъ а л
С Ъ оо
4 ф
РЪ С Ъ а л
С Ъ еоо о с
РЪ л а
Фа) о о л 3
Ch ф 0 с Ъ а
С ) С Ъ
РЪ л
00 а
<"Ъ
00 а
С Ъ ф о о л
С )
МЪ
ОЪ л л
С Ъ
ИЪ л л а с Ъ ю
Ch A ф а л
CV СЧ юа
С Ъ Г\
00 л ° ва
ОЪ О л оС4 л о
В 0I l 5
М Ф а Й .Ф ЬсФ М Ф W16
Ж 5 Ф Ц 5 Ф el Ц а оФа5мао Ф
ЬС O a Ц Ц а М Ю 0I л ое о сч С а а
Ф Ъ е х о о о х о а а оо
Щ С Ъ л а
С Ъ, . 59
60 оо о м
К) оо сч и
Щ ° оо сч М ) м»
Ю Ю
М сЛ
\Я а».Л В
Ф» %
В Л
° °
В В
Л В
В Л а»
Л В
Л В л
В В оо сЧ 00
М М
В.Л
М лл л
М О
1
Ж I 4g Ф оо ссi со с 1 с 1 л л
М л
CV л
М!
Ю!
l l 8 I 539 оо о ео
М М л л
М т»
-Ф
Ch с 1 сч М
В л с оо сс оО
М М
В В
М е» ф рФ
Ch
В с с
Ch л л и л л оо о со
М М
Л В
М о
М л
М о
00 л .Ф
an сч
В о
62 л а л л а а
00 л
1
«Ч л
« Ъ
«Ь
«"1
«"1
an (:Ь
О1 а
« 1
an л л о ь
«Ч
° . ° а
О1К, Ct
caI Щ ое
«1 ю О л а а л л оо
3Г\ Щ
« \ л л
« Ъ
Л О О О а а
N « 4
« Ъ «О
00 л л л л л
« Ъ 1Г л л О О ею
>181539 оо
«М
1О л л оо
Ю 00
« Ъ « Ъ л а о. an
00 00 л л л r
an an
an O
-и О ° л а оо
Ф 00
« ) « 1 а л
РЪ оо а
Я) » л л л а оо
an 00
« \ « а л
« ) О\ л
ОЛ л а
Yl « ) Ж
С)
С).
С1
I о ис сч а ъО л л л оо а О
« 3 « Ъ л л
Yl a64
63 а л л а
D л
CV оо
CV %: О а л
Ю %» а o о о,, Ю ф
Ф Ъ
A a бЪ °
l l 8 l 539 оо
СМ сО, Щ е» л а а ю» л л оо
A CO
4 Ъ (Ъ л а
Г Ъ О
ФЧ а
<ч »» л л л о
I оо
СЧ сО
Щ е» л а оо оф
С Ъ ) а л
С Ъ аФ
an л л о
I оо
<ъ о сО ел л
Ф Ю оо Ъ ф Ъ Ф"Ъ л а
6 ) ° О л
CV о 8
an л л й
) оо
К,) а л
О е» л а оо
Ф ф ) (Ъ а л
С ) CO W ф ф
A a
С 4 П3
-в е ОЪ ф л а л оо и л
1181539
66 оо сЧ О
1О ь сЧ О л ь с сч л О ч» л л
°
Г! -" о л л л оо а со с с \ л л с 1 л л оо о со
Yl M л л с 1 л л со л оо с ) с 1 л л с ) л л л оо оа л л с 1оо
Ф СО
ch с"1 л л с 1 1 н с ь л сч О с с л с ъ о и I ф .I
Х I
Ь I
O1W
Ж I
Э
Ц
Ф l
1 I
:Ф й
Щ л и л сЧ с.сЪ
ill сч л о
an сЧ л о
1 Ж о в,а и
3/
Х
00 сЧ! 1
g Oi Х ÐI я О Ф о
М
4 а
Х И !А цж .а
Е! Вф
x ol м Й Ic а х эф к в ° м э ф .«! офа ао ф ф ц ф ф Ц л ма цека! сей ссЭ
„ С 0
Й
E guu с 4
О с /
Ж Е и
x/
О
Х Х
0 О О
О c Q О й:
8 о
l 181539
68 оо сч an
4 ° оо
t4 < О «» оо
ЕЧ Е
Щ ° о о сЧ а
Щ оо еч е
ag) ч» оо сч Ch ео л л л ю а а
° л
Л В
° л а л
° ° л а у Ф» а«а л» а л оо О 00 с«1 с ъ а л с«1 «
Ф -Ф
СЧ Ch
N СЧ а В с«ъ (« а с«) л с 1 и сЧ л
1, « л
О1Х
I эф и 1
1 O !
М 1,Ф <0
ЮО0!Оф
g Ci Х ф &»
1 td I 01
X 0! М Ф IC О Й ф л ф ф ее! ХЭ>01 l
g 1О Э 3 !«ф I
+ ф Ц Я 01 С4 Ц л
ОЕОц,дО с0
1 Ц о а
1 р, Q
1О L
1 с«! с«1
1 л
С«) ф
1- й
1
1 м а0
63
Р л а оо л с«) а а
4«\
3 а ° 1 оо и с«)
В л
С Ъ л а .e Q
Ф 00 с«) с ъ
Л В
Yl ф
Т оо 00 () с«3 а л с«) ф а л ое а 00 с 1 с«ъ а. В () л л л и
Х
О сч и>
Х и
Ь
69
Ц в
0 0 l (1 — 1
1
1w
О .
О О
С4 <
О СТ
Π— Я
Х
Е
Т Е
О
Р
1181539
О,„, З
Р:
Х „"1.
О О б
З
:Е
Х
ЦВ
О О
1 /
О
1181539
7l
Ц, Х 2".
О О (Хв
Х Х
О О
Pf c
С)
03
О-_#_
I фчЭ и у
О ((а (о о ! 2 й
Ц.К х
Uy l
73
:с оС.1
Ж
О
О и
О
О
Ж
- 1
Ф "
Ф
О л
U — Õ рГ@
О
I 1S1539
0Р:
О
О о !
:й
Х о
Ul 181539
76
Б
О
О фЕ
О О
О
С7
1181539
78
Х
Х
РА
Х 4
О
О
Х
О
О
С>
О
Ф о с" сО
Π— 8
Я Л:
О
Ц еФ о
Ж
Д
Ф ф С4
О
Х
О
О д д
1, 1
82
О
М)
Х
О
О
О
1181539
ЖЖ
О О
"а
:Б и
О (Р
О
1181539
83, 84
Х
О сО
О с3
Д
С) сО
СЧ
Ц .а !
5 о
Ц о, Р
Х
О ф4Ъ
ОЪ
О р
85
8 и
Ж
Д и
Q oþ р» ЦР!
ИЯ
Я:?"
1181539
Ж Х
U О
1/
ЕЕ
О У б .й
Ж
О
КЪ
Д
О
О
О
