Способ получения производных 2-(тиенил-2)-или 2-(тиенил-3) этиламина

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(ТИЕНИЛ-2)-ШТИ 2-(ТИЕНИЛ-3)ЭТИЛАМИНА формулы ( T CHiCH NHCH - отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, карбанион общей формулы . (RO)2P-CH-N СН где R - алкил с 1-4 атомами углеро катион щелочного металла, нагреванием при 35-45°С в тетрагид фуране переводят в производное общ формулы ( RO)2P-T -CH CHгде R и М имеют указанные значени последнее действием воды превращаю в соединение общей форьгулы CRO)9P--NHCH CH -fl II (IV) О где R - имеет указанное значение, которое затем восстанавливают боргидридом натрия в соединение общей формулы (ROJjPNHCH cHj -fni (V) и, где R - имеет указанное значение, его последовательно подвергают взаимодействию с гидридом натрия в толуоле и галогенбензилхлоридом для получения общей формулы соединения ( RO)2P-N-CH2CH2 II IS- (VT) 0 CH2C5H.5 где R - имеет указанное значение, с последующей обработкой его кислотой .2 . Способ по п. 1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (IV) непосредственно подвергают взаимодействию с третбутилатом щелочного металла М в тетрагидрофуране при 35-45°С, затем с галогенбензилхлоридом и боргидридом натрия и полученное соединение общей формулы (VI) обрабатьшают кислотой .

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51) С 07 D 333/20

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbITHA

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕ

Н flATEHTY (21) 3456110/23-04 (22) 25.06.82 (3 1) 8 1 13064 (32) 30.06.81 (33) FR (46) 23.09.85. Вюл. у. 35 (72) Исаак Шекрун и Ален Эймес (FR) (71) Санофи (FR) (53) 547.738,07(088,8) (56) Патент Франции Р 2300090, кл ° С 07 D 495/02, опублик. 1976. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-(ТИЕНИЛ-2)-ИЛИ 2-(ТИЕНИЛ-3)—

ЭТИЛАИИНА формулы lCHgCH NHCH -CgHgC)

$ (I) отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса, карбанион общей формулы

Q M+ (RO) gP — CH-N= CH I

S где R — - алкил с 1-4 атомами углерода;

М вЂ” катион щелочного металла, t нагреванием при 35-45 С в тетрагидрофуране переводят в производное общей формулы

0 NO+ (RO)gP- )-OH=CH AI (ТТТ) О

S где R и N+ имеют указанные значения, последнее действием воды превращают в соединение общей формулы

„„SU „„1181543 А яО) Р-NHCH= OH+71 (IV)

О где R — имеет указанное значение, которое затем восстанавливают боргидридом натрия в соединение общей формулы (QQ)zPNHCHgCHg I „)

О где R — имеет указанное значение, его последовательно подвергают взаимодействию с гидридом натрия в то-. луоле и галогенбензилхлоридом для получения общей формулы соединения (RO)pP — Х вЂ” CHgCHg+- (ll I (vr)

О СН2С-6ИЬ

Эый

R — - имеет указанное значение, оследующей обработкой его кисло4ь

CQ где с и той

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы (IV) непосредственно подвергают взаимодействию с третбутилатом щелочного металла И+ в тетрагидрофуране при 35-45 С, затем с галогенбензилхлоридом и боргидри.дом натрия и полученное соединение общей формулы (UI) обрабатывают кислотой.

1181543

Изобретение относится к способу получения производных 2-(тиенил-2)— или 2-(тиенил-3)этиламина, которые находят применение в качестве промежуточных продуктов в химико-фармацев- С тическсй промьпппенности.

Цель изобретения - упрощение процесса синтеза производных 2-(тиенил-2)или 2-(тиенил-3) этиламина. 10

Пример 1. Получение хлоргидрата Ы-ортохлорб ензил-2- (тиенил-2)— э тиламина.

Вариант А.

Стадия А. Диэтил-N-(тиенилиден-2)-ts аминометилфосфонат. К 16,7 r (О, 1 моль) диэтиламинометилфосфоната в 200 мл абсолютного этанола добавляют 11,2 г (0,1 моль) 2-тиенальдегида и кипятят с обратным холодиль-р0 ником в течение 30 мин. Затем воду, образующуюся в процессе реакции, удаляют путем азеотропной перегонки.

После полного упаривания растворителя получают 28 г (100 ) чистого 2s желтого масла.

ИК-спектр(пленка), см "; 1645 (C=N); 1260 (P-0); 1060-1080 (Р-0-С) .

ЯИР-спектр (CDCE,), с, (TMC) м.д.: 30

1,3 (триплет, 6Н); 3,9-4,45 (мультиплет, 6Н); 7-7,6 (мультиплет, ЗН);

8,5 (дублет, 1Н).

Стадия Б и В. Диэтил- р --(тиенил-2)N Винилфосфорамидат ° К суспензии 35

11,2 r (О, 1 моль) трет,бутилата калия в 160 мп ТГФ(тетрагидрофурана) прибавляют по каплям раствор 27,9 г (О, 1 моль) диэтил-N-(тиенилиден-2)— аминометилфосфоната в 40 мл ТГФ. 40

В процессе добавления температура повьппается от 20 до 35 С. По окончании добавления температуру в течение

30 мин повьппают до 40-45 С, после чего реакционную смесь, выпивают в 400 мп водного насьпценного раствора .хлорида аммония. Водную фазу экстрагируют диизопропиловым эфиром, затем объединенные эфирные фазы промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат сульфатом натрия и упаривают, получая 20,9 r (757) укаэанного в заголовке продукта в виде желтого масла.

ЯМР-спектр (CDCF,), d"(ТМС), м.д, 1,3 (триплет, 6Н); 3,95 (двойной дублет, 4H); 6,35 (мультиплет, 1H);

° 6,9-7,5 (мультиплет, 5H) после обмена с Р 0 (мультиплет, 4Н).

ИК-спектр (пленка), см ": (NH)

3300; 1650 (С=С); 1250 (P-0); 1050 (Р-0-С) .

Стадия Г, Диэтил-N-2-(тиенил-2)этилфосфорамидат ° Полученные 20,9 r (0,075 моль) диэтил- 8 -(тиенил-2)N-винилфосфорамидата добавляют к раствору 2,85 r (0,075 моль) боргидрида натрия в 200 мл этанола.

В процессе добавления температура повышается, .затем стабилизируется (, 30 С). После дополнительного перемешивания в течение 2 ч, температуру среды в течение 1 ч доводят до 45-50 С, затем этанол упаривают и остаток обрабатывают смесью диизопропилового эфира и воды, Водную фазу повторно экстрагируют несколько раз диизопропиловым эфиром и объединенные органические фазы промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают, получают.21 r (757 от исходного аминометилфосфоната) указанного в заголовке продукта в виде желтого масла.

ИК-спектр (пленка), см ": 3400;

1520; 1275; 1210.

ЯМР-спектр (СЭСЙ ), O (TMC), м.д.

1,3 (триoлет, 6Н); 3, 1 (мультиплет, 5Н; А — СН,СН, -NH), путем обмена с D 0 получают 3, 1 (мультиплет, 4Н);

4,05 (двойной дублет, 4H); 6,75-7,2 (мультиплет, ЗН), Стадия Д. Диэтил-N-ортохлорбензил-N-2-(тиенил-2)этилфосфорамидат.

К суспензии 3,6 r (0,075 моль) гидрида натрия (507-ная в масле) в

150 мп толуола прибавляют по каплям при перемешивании при комнатной температуре 21 r (0,075 моль) этил-.N2-(тиенил-2)этилфосфорамидата в 20 мп толуола, Ставшую красной среду в течение 1 ч доводят до температуры

80 С, затем прибавляют по каплям

16, 1 r (0,1 моль) ортохлорбензилхлорида. Поддергивают при перемешивании в течение 3 ч температуру 80 С, затем после охлаждения промывают водой.

Толуольную фазу затем упаривают для получения указанного в заголовке фосфорамидата (загрязненного избытком ортохлорбензилхлорида) в виде масла, используемого без очистки в следующей стадии.

Чистый образец получают хроматографией на колонке с двуокисью кремния (элюируют этнлацетатом), -1

ИК-спектр (пленка), см: 3000;

1550; 1250> 1050.

1181

ЯИР-спектр (СПСЕ,), d" (TMC), м.д.:

1,3 (триплет, 6Н); 3,1 (мультиплет, 4Н); 4, О (двойной дублет, 4Н); 4, 45 (дублет, 2H); 6,8-7, 6 (мультиплет, 1Н) .

Стадия Е. Хлоргидрат N-ортохлорбенэил-2-(тиенил-2)этиламина. Полученный сырой фосфорамидат обрабатывают 200 мл водного Зн. раствора соляной кислоты в течение 2 ч при 90 С. 10

После экстракции при этой температуре (2x20 мл) 1,2-дихлорэтаном и,охлаждения водного раствора получают осадок, который отфильтровывают. После высушивания получают 15 r (527. в расчете на этиламинометилфосфонат) укаэанного в заголовке хлорамидата в виде кристаллов белого цвета.

Т. пл. 143 С.

ИК-спектр (таблетка с KBr) см : 20

3400; 2900-2600; 15751 1450, ЯМР-спектр (DMCOd ) d" (ТМС), м.д.:

7-7,8 (мультиплет, 8Й); 3,35 (синглет, 4Н); 4, 15 (синглет, 2Н) 10 (мультиплет, 2Н), обмениваемый с D О. у

Найдено, 7: С 54, 11; Н 5, 28;

N,4,80

С„,Н„,СЬ, S HC .

Вычислено, 7.: С 54,16; Н 5,24;

N 4,85.

Пример 2. Получение хлоргидрата N-ортохлорбензил-2-(тиенил-2)— этиламина.

Вариант В, Стадия А, Диэтил-N-(тиенилиден-2)35 аминометилфосфонат. Получают О, 1 моль укаэанного в заголовке продукта согласно примеру 1.

Стадии Б и Г. Бис(этил)-N-ортохлор,бензил- р-(тиенил-2)-Ч-тиенилфосфор40 амидат, К суспензии 11,2 г (0,1 моль) трет.бутилата калия в 160 мп ТГФ прибавляют по каплям раствор 27,9 r (О, 1 моль) этил-N-(тиенилиден-2) аминометилфосфоната в 40 мл ТГФ, В процессе добавления температура повыша,ется с 20 до 35 С. По окончании добавления температуру в течение 30 мин доводят до 40-45 С, после чего прибавляют по каплям 16,1 г (О,1 моль) ортохлорбензилхлорида. По окончании

543

4 добавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение

3 ч,затем упаривают ТГФ.Остаток обрабатывают диизопропиловым эфиром. Эфир-: ная фаза, промытая водой, высушенная, затем упаренная, дает 32,7 r (85X) указанного в заголовке продукта в виде желто-оранжевого масла, которое используют без очистки в последующей стадии.

Очищенный хроматографией на колонке с двуокисью кремния образец (элюирующее средство — этилацетат) имеет следующие характеристики.

ИК-спектр (пленка), см ": 3000;

1650; 1240; 1045.

ЯИР-спектр (CDCt,) d"(ТМС), м.д.:

1,3 (триплет, 6Н); 4,05 (мультиплет, 6Й); 6,7-7,5 (мультиплет, 7Н).

Стадия Д. Бис(этил)-N-ортохлорбензил-N-2(тиенил-2)-этилфосфорамидат.

Полученный в предыдущей стадии сырой продукт добавляют к суспензии 6,5 г (О, 17 моль) боргидрида натрия в

100 мл диоксана. К реакционной смеси, охлажденной до О С, прибавляют по каплям 14,3 r (О, 17 моль) трифторуксусной кислоты, По окончании добавления кипятят в течение 1 ч с обратным холодильником, затем после охлаждения гидролизуют добавлением 200 мл воды. Смесь экстрагируют метиленхлоридом, экстракты отделяют, сушат сульфатом натрия и упаривают. Получают

33 г (85X в расчете на исходный аминометилфосфонат) укаэанного в заголовке фосфорамидата в виде желтого масла. Очищенный хроматографией на колонке с двуокисью кремния образец имеет характеристики, идентичные продукту, полученному в варианте А.

Стадия Е. Хлоргидрат N-ортохлорбензил-2-(тиенил-2)этиламина. Согласно примеру 1 получают 17,3 r (выход

607 в расчете на этиламинометилфосфонат) хлоргидрата N-ортохлорбензчл2-(тиенил-2)этиламина, физические, спектральные и аналитические характеристики которого идентичны такогым продуктам, полученного в примере 1.