Способ получения производных 5-замещенного оксазолидин-2,4- диона или их фармацевтически приемлемых солей в виде рецемата или оптически активных изомеров
Способ получения производных 5замещенного оксазолидин-2,4-диона общей формулы 1 2з 1 t° .N-K О где R - водород, С2-Сц.-алкгнонл, циклогексилкарбамоил , С -С -апкоксикарбонил или С -С -алкилкарбамоил , Z - водород, фтор или хлор; Z - хлор или С,-Сз-алкоксил, Z.J - водород, фтор или хлор, или их фармацевтически приемлемых солей в виде рацемата или оптически активных изомеров, отличающийс я тем, что, соединение общей формулы II г., .3 1 .ЫИг где Z--Z« имеют указанные значения, с подвергают взаимодействию с алкилхлорформиатом в присутствии слабого основания или с диалкилкарбонатом в присутствии сильного основания с получением соединения формулы I, где R - водород, и при необходимости ацилируют,соединение формулы I, где R - водород, с получением соединения формулы I, где R - Cj-С -алканоил , циклогексилкарбамоил, С -С -алкоксикарбонил или С -С -алкилкарбамоил , и целевой продукт выделяют в свободном виде, или в виде фармацевтически приемлемой соли в виде рацемата или оптически активных изомеров.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (51)4 С 07 D 263 44.l
/ I
\, г
fi
> !
t (1с
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К flATEHTY
Z2
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3465304/23-04 (62) 3312604/04 (22) 12.07.82 (23) 22.07.81 (31) 222202 (32) 02.01.81 (33) US (46) 07 . 10. 85 . Бюл . Р 37 (72) Родни Каугрен (US) (71) Пфайзер.Инк (US) (53). 547.787.07(088.8) (56) 1. Патент США У 2721197, кл. 260-239.1, опублик. 1955. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
5-3AMEIIFННОГО ОКСАЗОЛИДИН-2,4-ДИОНА
ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ IIPHEMJIEMbiX
СОЛЕЙ В ВИДЕ РАЦЕМАТА ИЛИ ОПТИЧЕСКИ
АКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ. (57) Способ получения производных 5замещенного оксазолидин-2,4-диона общей формулы Е где R — водород, С -С -алканоил, циклогексилкарбамоил, С -С -ал„„SU„„A коксикарбонил или С -С -алг килкарбамоил, Zi — водород, фтор или хлор;
Z — хлор илн С„-С. -алкоксил, Z — водород, фтор или хлор, или их фармацевтически приемлемых солей в виде рацемата или оптически активных изомеров, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, соединение общей формулы II
-3 1 0Н где Z -Z имеют указанные значения, 2 9 подвергают взаимодействию с алкилхлорформиатом в присутствии слабого основания или с диалкилкарбонатом в присутствии сильного основания с получением соединения формулы I, где
R — водород, и при необходимости ацилирукт,соединение формулы I, где R — водород, с получением соединения формулы I, где R — С -С -алка1 ноил, циклогексилкарбамоил, С -С -алкоксикарбонил или С -С -алкилкарбаг ф моил, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли в виде рацемата или оптически активных изомеров.
Изобретение относится к способу получения новых производных 5-замещенного оксазолидин-2,4-диона общей формулы I
1184442 2 присутствии сильного основания с получением соединения формулы I где
R — водород,и при необходимости аци лируют соединение формулы I где R —водород, с получением соединения формулы I где R - С "С -алканоил, 2 I0
45 где Z Z5 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с алкилхлорформиатом в присутствии слабого основания или с диалкилкарбонатом в
55 где R — водород, С>-С -алканоил, цик логексилкарбамоил, С -С,1-апкоксикарбонил или С -С -алкилкарбамоил, Z< — водород, фтор или хлор, Z — хлор или С|-С -алкоксил, Z — фтор или хлор, или йх фармацевтически приемлемых солей в виде рацемата или оптически активных изомеров.
Соединения общей формулы I обладают гипогликемической активностью и могут найти применение в медицине.
Известен способ получения 5-фенилоксазолидин-2,4-диона, заключающийся в том, что этиловый эфир
Р-окси-P -фенилуксусной кислоты подвергают взаимодействию с мочевиной в среде абсолютного спирта в присуто ствии этилата натрия при 0 С с последующим вьщелением целевого продук та подкислением соляной кислотой в среде воды f1).
Однако 5-фенилоксазолидин-2,4-дион обладает антипепрессантной активностью.
Целью изобретения является синтез новых производных 5-замещенного оксазолидин-2,4-диона, которые могут найти применение в медицине в качестве веществ, обладающих гипогликемической активностью.
Эта цель достигается тем, что согласно способу получения соединений общей формулы I или их фармацевтически приемлемых солей в виде рацемата или оптически активных изомеров, соединение общей формулы II циклогексилкарбамоил, С -С -алкоксикарбонил или С -С+.-алкилкарбамоил, и целевой продух" выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли в виде рацемата или оптически активных изомеров.
Пример 1. 5-Хлор-2-метоксибензальдегид цианогидрин.
А. 100 мл этанола охлаждают в бане из воды со льдом и пропускают через него в течение 1 мин хлористый водород. Из 4 г 2-(5-хлор-2-метокси)-2-триметилсилоксиэтаннитрила готовят на холоду суспензию в этанольном растворе хлористого водорода. Для солюбилизирования нитрила к смеси добавляют 50 мл четыреххлористого углерода и перемешивают охлажденную
)cMBcb в течение 2 мин, после чего концентрируют досуха, получая 5-хлор-2-метоксибензальдегидциангидрин (2,58 r), имеющий температуру плавления 71-74 С, м/е = 199/197. После перекристаллизации из смеси хлороформа с гексаном получают очищенный циангидрин (т.пл. 72-74 С). б
В. 2- (5 Хлор-2-метоксифенил) -2-оксиацетамид.
3 мл концентрированной соляной кислоты охлаждают до температуры, примерно равной -1О С, посредством бани со смесью льда и соли. 2,2 г
5-Хлор-2-метоксибензальдегидциангидрина суспендируют в 5 мл эфира и добавляют к охлажденной кислоте.
Через смесь пропускают в течение
4 мин хлористый водород, после чего перемешивают ее при 0 С в течение о
3 ч. Реакционную смесь гасят в 50мл воды и экстрагируют тремя порциями этилацетата. Экстракты в этилацетате объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель досуха. После истирания твердого остатка с эфиром получают 2-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-гидроксиацетамида (1,25 г, выход
537, т.пл. 121-123 С, м/е = 217/215)
Вычислено, 7: С 50,13, Н 4,67;
N 6,50;
С,Ню 0 NCI, 11844
Найдено, Ж: С 49,86; Н 4,47;
N 6,56.
С. 5-(5-Хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион.
539 мг (4,8 ммоль) трет-бутилата калия- растворяют в этаноле (2,12 г, 2,65 мл, 4,6 ммоль). К раствору добавляют 625 мг (5,3 ммоль) диэтилкарбоната и 1,0 г (4,6 ммоль) 2-(5-хлор-2-метоксифенил)-2-гидроксиацет- 10 амида, после чего реакционную смесь перемешивают в течение нескольких минут до получения однородного раствора, затем ее нагревают при кипении с обратным холодильником в течение
16 ч, в течение которых данные тонкослойной хроматографии (этилацетат: хлороформ 1: 1) показывают наличие некоторого количества исходных продуктов, непрореагировавших в ходе ур процесса. Добавление дополнительных количеств диэтилкарбоната (625 мг) и трет-бутилата калия (100 мг), а также дополнительное нагревание с обратным холодильником в течение 2,5 ч не 25 показывают сколь-либо значительного .уменьшения количества исходного ацетамида. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, выливают в избыток 1н.соляной кислоты во льду и экстрагируют тремя порциями хлороформа. Экстракты в хлороформе объединяют и экстрагируют избытком
5Х-ного бикарбоната натрия (двумя порциями). Объединенные экстракты в
35 растворе бикарбоната медленно выливают в избыток 1н.соляной кислоты, осаждая 5-(5-хлор-2-метоксифенил) ок-, сазолидин-2,4-дион (430 мг, выход
39Х, т.пл. 179-181 С). Пример 2. 2-Хлор-6-метоксибензальдегидциангидрин.
А. 41,6 г (0,4 моль) бисульфита натрия добавляют при перемешивании. к суспензии 38,9 г (0,23 моль) 2- 4>
-хлор-6-метоксибензальдегида в 550 мл воды. Реакционную смесь нагревают до
50-55ОС в течение 1 ч, при 65-68 С— в течение 20 мин, после чего охлаждают до 10 С. Раствор 38,7 г(0,57 моль) SO цианида калия в 200 мл воды добавляют к смеси в течение 15 мин, поддерживая температуру 10-13 С. При этом не наблюдается заметного выделения тепла. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при охлаждении в бане, содержащей смесь воды со льдом, после чего баню удаляют и пере. нс. мешивают реакционную смесь в течение
65 мин при повышении температуры до
18 С. Реакционную смесь экстрагируют о двумя порциями по 100 мл хлористого метилена и объединяют экстракты.Объединенные экстракты в хлористом метилене промывают 150 мл воды, после чего указанный водный экстракт снова промывают 100 мл свежего хлористого метилена. Все органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель в вакууме, получая масло, которое собирают, получая кристаллический циангидрин 2-хлор-6-метоксибензальдегида (45,6 г, Rf=0,15 (СНС1,)).
Альтернативный вариант способа получения указанногс соединения описан в примере 1 (А).
Б. 2-(2-Хлор-6-метоксифенил)-2-формоксиацетамид.
22,2 г (0,113 моль) циангидрина
2-хлор-6-метоксибензальдегида растворяют в 39,4 мл муравьиной кислоты при 22 С. Смесь охлаждают до 1О С в бане, содержащей воду со льдом, и добавляют по каплям в течение 27 мин, поддерживая температуру 10-12 С, о
39,4 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь нагревают до 20-25 С в течение 5,5 ч, после о чего добавляют в течение 10 минут
220 мл воды, причем наблюдается слабо экэотермическая реакция. Погашенную реакционную смесь экстрагируют
235 мл метилизобутилкетона в виде трех порций. Объединенные органические экстракты сушат над 54 г безводного сульфата натрия, обрабатывают
1 г активированного угля, фильтруют на воронке Бюхнера, на которую предварительно нанесена диатомитовая зем, ля, и отгоняют растворитель в вакууме, заменяя его гексаном, получая в результате кристаллический 2-(2-хлор-6-метокси)-2-формоксиацетамид (17,7 г, т.пл. 70-73 С).
ЯМР (СРС1 )о : 3,8 (синглет, Зн.), 5 6 (синглет, 1н.), 6,6-7,3 (мультиплет, 5н.), 7,9 (синглет, 1н.).
С. 2-(2-Хлор-6-метоксифенил)- -гидроксиацетамид.
А. 700 мг (3,5 ммоль) циангидрина
2-хлор-6-метоксибензальдегида растворяют в 1,6 мл муравьиной кислоты. К раствору добавляют 1,6 мл концентрированной соляной кислоты и пе1184442 ремешивают реакционную смесь в течение 4 ч при 20 С, контролируя ход о реакции с помощью тонкослойной хроматографии (хлороформ: метанол 49:1).
Затем реакционную смесь дважды эк- страгируют порциями этилацетата по
25 мл. Объединенные экстракты в этилацетате перемешивают с 25 мл
1н.раствора гндрата окиси натрия в течение 5 мин, осуществляя гидролиз промежуточного соединения — муравьиного эфира. Органическую фазу отцеляют, сушат над безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель до получения масла, которое после растирания с небольшим количеством эфира превращается в кристаллический 2-(2-хлор-6-метоксифенил)-2-гидроксиацетамида (500 мг, выход 65%, т.пл. 116- 118 С).
В. 10 r 2-(2-хлор-6-метоксифенил)-2-формоксиацетамида растворяют в 50 мл этилацетата в результате краткого нагрева. Полученный раотвор приводят в состояние химического равновесия с 30 мл насыщенного бикарбоната натрия при перемешивании в течение 30 мин. Слой этилацетата
30 отделяют. сушат над безводным суль—, фатом магния, обрабатывают активированным углем, фильтруют через слой диатомитовой земли и концентрируют в вакууме с получением пенообразной массы. Растирание с гексаном позвопяет получить 2-(2-хлор-6-метоксифенил)-?-гидроксиапетамид (6,7 г).
ЯМР (CDC1>) b, 7,9 м.д., 2 дублета между 5,1 и 5,9 м.д. (расщепление ОН-СН), которые перекрываются
40 с синглетом при 5,6 м.д. (СН) при обмене с D О.
D, 5-(2-Хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион.
A. 17,4 г (0,071 моль) 2-(2-хлор45
-6-метоксифенил}-2-формацетамида, 12? мл метанола и 22,6 r (0,23 моль) дИметилкарбоната смешивают и перемешивают полученную смесь в течение
30 мин. Метилат натрия 12,9г (0,24 моль) прибавляют к полученной смеси и вновь перемешивают ее в течение ЗО мин, после чего добавпяют по частям еще 12,9 r (0,24 моль) в течение ЗО мин, причем в процессе введения температура повышается от
22 до 55 C. Спустя 15 мин реакционную смесь выпивают в 760 мл холодной воды при перемешивании, добавляют
1,7 г активированного угля, перемешивают смесь еще в течение tO мин и фильтруют через диатомитовую землю, употребляя 80 мл холодной воды для переноса на фильтр и для промывки. рН раствора доводят до значения, меньшего 1, в результате добавления
30 мл концентрированной соляной кислоты, причем температура в процессе о подкисления повышается от 5 до l5 С.
Взвесь гранулируют в течение 3,5 ч при 8-15 С, отделяют неочищенный продукт фильтрованием и частично сушат до веса 27 r в сушильном шкафу при
40 С. Частично высушенный продукт
О растворяют в 150 мл ацетона при 50 С и осветляют растВор фильтрованием.
Половину объема ацетона отгоняют, а вторую половину удаляют при одновременном введении 150 мл этилацетата.
Конечный объем раствора уменьшают до
50 мл (температура первой фракции о при дистилляции 77 С) ° Смесь охлажо дают до 10 С и гранулируют в течение
1 ч. После фильтрования, промывки этилацетатом и гексаном, повторного фильтрования и сушки на воздухе при
40 С получают очищенный 5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион (13,1 г, выход 67%, т.пл. 203-205 С).
В. 2,50 r (22 ммоль) трет-бутилата натрия и 2,63 r (22 ммоль} диэтилкарбоната извлекают 30 мл трет-бутилового спирта. К раствору добавляют
2,40 r (11 ммоль) 2-(2-хлор-6-метоксифенил)-2-гидроксиацетамида и нагревают реакционную смесь с обратным холодильником в течение 1,5 ч> после чего охлаждают ее, гасят добавлением
50 мл 1н.соляной кислоты, и экстрагируют двумя порциями по 100 мл хлороформа. Органические экстракты промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель до получения маслообразного остатка, который кристаллизуют под вакуумом. После перекристаллизации из 100 мл толуола,получают очищенный 5-(2-хлор-6-метоксифенил)окса\ золидин-2, 4-дион (2, 26 г, выход 84%; т.пл. 200-203 С).
С. Согласно способу A из данного примера 38 r (0,17 моль) 2-(2-хлор-6-метоксифенил)-2-гидроксиацетамида в 260 мл метанола вводят в реакцию с 44,1 г (0,49 моль) диметилкар7 1184 боната и 27,4 r (0,51 моль) метилата натрия, получая после перекристаллизации 5-(2-xnqp-6-метоксифенил)-оксазолидин -2 4-дион (31,6 r, выход 76, т.пл. 204-105 С. э
ЯМР (ДИСО) 8, м.д.: 3,80 (синглет, Зн.); 4,20 (широкий синглет, 1н.), 6,40 (синглет, 1н.); 7,007,18 (мультиплет, 2н.); 7,35-7,61 (мультиплет, 1н.). 10
Вычислено, Ж: С 49,71 Н 3,34
N 5,80; Cl 14,67.
С ю НОО НС1
Найдено, Х: С 49,64; Н 3,66;
N 5,79; Cl 14,45.
Пример 3. А. 2-Хлор-6-фторбенэальдегидциангидрин 33,4 r (0,2 моль).
2-Хлор-6-фторбензальдегида суспендируют в 300 мл воды, добавляют 20 к суспензии 41,6 г (0,4 моль) бисульфита натрия и перемешивают полученную смесь в течение 3 ч при
50-58 С. Реакционную смесь охлаждают до 20 С, добавляют к ней 200 мл 25 хлористого метилена и охлаждают до 6 С. Затем к перемешиваемой двухфазной системе добавляют 40,7 г (0,6 моль) цианида калия в 200 мл воды, причем в ходе введения температура повышается до 12 С. После перемешивания в течение 60 мин при
10оС слои разделяют и промывают водный слой двумя порциями по .100 мл свежего хлористого метилена. Объеди- ненный органический слой и экстракты в хлористом метилене промывают
200 мл насыщенного раствора хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и отго- 40 . няют растворитель в вакууме до получения не полностью сухого масла (41,8 r Rf = 0,15 (СН С1),исходный альдегид имеет Rf = О,Ь).
В. 2-(2-Хлор-6-фторфенил)-2-окси- gg ацетамид.
Циангидрин, полученный согласно способу А, (5,0 r) растворяют в муравьиной кислоте (10 мл). K раствору добавляют по частям 10 мл концентри- 50 рованной соляной кислоты и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2,5 ч, выливают ее в 180 мл колотого льда и экстрагируют двумя порциями этилацета- $5 та. Объединенные экстракты промывают 1н.раствором гидрата окиси натрия, промывают рассолом, сушат над
442 8 безводным сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель досуха, получая 4,4 r твердого продукта. После перекристаллизации из толуола по лучают очищенный 2-(2-хлор-6-фторфенил}-2"гидроксиацетамид (3,28 г т.пл. 124-127 С) °
Вычислено, Х: С 47,20, Н 3,46;
N 6,88.
С Н NO C1F.
Найдено, Х: С 47,05; Н 3,43;
N 6,87.
С. 5-(2-Хлор-5-фторфенил)оксаэолидин-2,4-дион.
26,7 г (0,13 моль) 2-(2-хлор-6-фторфенил)-2-гидрокснацетамида смешивают с 200 мл метанола и добавляют
33,7 r (0,37 моль) диметипкарбоната, после чего перемешивают реакционную смесь в течение нескольких минут до раст ворения реагентов. В течение 25 мин к смеси добавляют 20,6 r (0,38 моль) метилата натрия, причем в процессе введения температура поднимается до 54 С. После о перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь выливают в 1 л смеси воды со льдом. Погашенную реакционную смесь подкисляют в результате добавления по каплям 6н.соляной кислоты и отделяют выпавший в осадок продукт фильтрования, после чего частично о сушат его при 40 С (до веса 31 r).
Частично высушенный продукт извлекают 100 мп ацетона, обрабатывают активированным углем, фильтруют, применяя 20 мл ацетона для переноса осадка и промывки, разбавляют 120 мл этилацетата, отгоняют в вакууме половину объема раствора, разбавляют
80 мл свежего этилацетата, отгбняют в вакууме растворитель до объема
100 мл, медленно разбавляют при перемешивании 100 мп гексана, гранулируют и фильтруют, получая в результате очищенный 5-(2-хлор-6-фторфенил)оксазолидин-2,4-дион-. (18,8 r т.пл. 151-154 С). В результате концентрирования маточного раствора получают две дополнительных порции продукта (всего 6,7г).
В. 3 r (15 ммоль) 2-(2-хлор-6-фторфенил)-2-гидроксиацетамида извлекают 40 мп трет-бутилового спирта и 2,7 r (2,5 мл, 30 ммоль) диметилкарбоната. К раствору добавляют
3,4 г (30 ммоль) трет-,бутилата калия (по частям), после чего реакционную смесь нагревают с обратным
9 1184 холодильником в течение 65 мин, охлаждают ее до комнатной температуры, гасят в результате добавления по частям 60 мл 1н.соляной кислоты, выливают в 200 мл воды и экстрагируют тремя порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты промывают водой, рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель, получая в результате 5-(2-хлор-6-фторфенил)оксазолидин-2,4-дион (3,5 г). Очищенный продукт получают после перекристаллизации из толуола (3,0 г, т.пл.156158 С). 15
Пример 4. А. 2,6-Дихлорбенз. альдегидциангидрин.
10,7 r (О, 103 моль) бисульфита натрия растворяют в 150 мл воды и нагревают раствор до 50 С, 15 r (0,086 моль) 2,6-дихлорбензальдегида добавляют к смеси и нагревают ее при о
50 С в течение 1.5 ч. Затем реакцио онную смесь охлаждают до 0 С, добавляют 150 мл эфира и добавляют 2S по каплям в течение 10 мин 4,66 г (0,095 моль) смеси цианида натрия и 100 мл эфира. Дчухфазную систему о перемешивают в течение 1 ч при 0 С ° после чего органический слой отделя- ЗО ют, а водный слой экстрагируют двумя дополнительными порциями эфира. Органические экстракты объединяют, промывают рассолом, сушат пад безводным сульфатом магния. Фильтруют
35 и концентрируют досуха, получая циангидрин, 2,6-дихпорбензальдегида
t15 9 г; выход 91X, т,пл. 79-82 С;
ИКС (KBr): 3333, 1563, 1435, 1042 см ) .
В. 2-(2,6-Дихпорфенил)-2-оксиацетамид.
Циангидрид 2,6-дихлорбензальдеги-. да (10 г, 0,049 моль) растворяют в
30 мл муравьиной кислоты и за 3 мин 45 вводят 30 мл концентрированной соляной кислоты, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре, а затем выливают в -00 мл колотого льда и Ю экстрагируют тремя порциями этилацетата. Органические экстракты объединяют, промывают последовательно водой, тремя порциями 1н.раствора гид,рата окиси натрия и рассолом, сушат SS над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая в результате 2-(2,6-дихлорфенил)-2442 1О
-гидроксиацетамид (5,56 г, выход
52%; т.пл. 155-158оС ИКС (KBr):
3390, 3106, 1667, 1425, 1047 см )
С. 5-(2,6-Дихлорфенил)оксазолидин-2,4-дион.
5,16 г (0,046 моль) трет-бутилата калия растворяют в 60 мл третбутилового спирта и добавляют к полученному раствору 4,14 r (0,046 моль) диметилкарбоната и 5 г (0,023 моль) 2-(2,6-дихлорфенил)—
-2-гидроксиацетамида. Суспензию нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждают до комнатной температуры, 46 мл
1н.раствора соляной кислоты и 100 мл воды добавляют к реакционной смеси, после чего ее экстрагируют тремя порциями хлористого метилена. Объединен ные экстракты в хлористом метилене промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. После перекристаллизации остатка из толуола получают очищенный 5 †(2,6-дихлорфенил} оксазолидин — 2,4 — дион (3,15 r, выход
50 ; т. пл. 151 — 153 "С), ИКС (КВг):
1818, 1724, 1434, 1377 см
Вычислено, : С 43,93; Н 2,05
N 5,69.
С9Н О ИС 2
Найдено, : С 44,13, Н 2,38;
N 5,92.
Пример 5. Разделение 5-(5-хлор-2-метокси)оксазолидин-2,4-диона на оптические изомеры.
1,20 г (5 ммоль) 5-(5-хлор-2-метокси)оксазолидин-2,4-диона и 1,47 r (5 ммоль) L-цинхонидина (jr) о и
=-109,2 ) растворяют при нагревании с обратным холодильником в 10 мл этанола. При медленном охлаждении до комнатной температуры кристаллизуется соль (1,23 г, т.пл. 142-144 С}; () (этанол)=-58 6, твердый остаток сохраняют, а маточный раствор распределяют между этилацетатом и
1н.раствором соляной кислоты. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель досуха (520 мг). Полученный остаток извлекают 20 мл метанола и перекристаллизуют в результате добавления 30 мл воды. Спустя
20 мин получают первую порцию продукта (157,4 мг; т.пл. 177,5-179 С), (eC) (этанол)=-6,6 . Вторая порция продукта, выделенная из маточного
1184442
11 раствора, представляет собой (-)-5— (5-хлор-2-метокси) — оксазолидин- 2, 4-дион, имеющий степень чистоты (по оптическому изомеру) 737.. После перекристаллизации 50 мг этого продукта из 1 мл метанола и 1,5 мл воды получают продукт, имеющий степень чистоты по оптическому изомеру, равную
857 (25,4 мг, т.пл. 164-166 С), (с) (этанол) = — 22,24 1О
Сохраненную ранее твердую соль разлагают в результате распределения между хлороформом и 1н.раствором соляной кислоты, получая после отгонки растворителя йз высушенного слоя в 15 хлороформе 0,488 r твердого остатка.
Указанный остаток извлекают 20 мл метанола и перекристаллизуют (при добавлении воды) (+)-5-(5-хлор †-метокси)оксазолидин. Продукт получают 20 в виде первой (182,4 мг, т.пл. 173174,5 С), (ь,Jz (этанол)=+26,66 и второй (103 мг, т.пл. 171 †1 С), (этанол)=+27,06 порций. После перекристаллизации 59 мг первой порции 25 продукта из 1 мл метанола и 1,5 мл воды получают продукт с несколько увеличенной вращательной способностью (40 мг, т.пл. 171,5-173 С), (этанол) = +26,96 . Изучение продукта, обладающего вращательной способностью, методом Я11Р с применением трис- (3-(гептафторпропилгидроксиметилен)-камфорат) — европия (III) показывает что продукт, имеющий враща1 с тельную способность, равную +27,06 является оптически чистым изомером практически на 100%.
Пример 6. Натриевая соль-5†(5 †хл-2-метоксифенил)оксазолидин- 40
-2,4-диона.
5,0 г 5 †(5-Хлор-2 — метоксифенил) оксазолидин-2,4-диона растворяют в
200 мл метанола и добавляют к полученному раствору раствор 830 мл гидрата окиси натрия в 25 мл метанола, после чего перемешивают полученную смесь в течение 1 мин при комнатной температуре. При перемешивании к смеси добавляют 1,25 л эфира для 50 осаждения целевого продукта (4,56 r, т.пл. 224-226 С с разложением), после перекристаллизации из абсолютированного этилового спирта и изопропилового эфира получают очищенную соль Ы натрия 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-оксазолидин-2,4-диона (4,07 r т.пл.
224-226ОС с разложением).
Вычислено, Ж: С 41,32; H 3,47;
N 4,82.
С H>0 Найдено, 7: С 41,56; Н 3,22; N 4,97. Пример 7. Натриевая соль 5†(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолин-2 4-диона, У о При нагревании до 35 С 22 6 г (0,098 моль) 5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диона растворяют в 300 мл этилацетата и 200 мл тетрагидрофурана и осветляют полученный раствор фильтрованием, применяя 35 мл тетрагидрофурана для переноса на фильтр и промывки. Маточ ную жидкость разбавляют при комнат-! ной температуре 100 мл этилацетата и добавляют 5,06 г (0,094 моль) метилата натрия и 25 мл метанола. К реакционной смеси добавляют воду (4,8 мл) и проводят кристаллизацию, вызываемую введением зародыш ей или простукиванием по стенкам сосуда. После гранулирования в течение 4 ч в результате фильтрования получают 121 r соли. После вторичного размешиания в смеси 200 мл этилацетат и ,5 мл воды получают очищенную соль натрия 5-(2-хлор-б-метоксифенил)окса-. золидин-2,4-диона (19,6 r, т.пл. 9698 С). Вычислено, 7: С 40,08; Н 3,70, N 4,67; Na 7,67; Cl 11,83; H О 12,02. С ю H 204NC1Na ? H zO Найдено, 7: С 39,92; Н 3,89; N 4,74; Na 7,81; С1 11,59; H O 11,69. Воду удаляют сушкой в вакууме в течение 3 ч при 60 С. О Вычислено, 7: С 45,56) Н 2,689 N 5,31; Na 8,72; Cl 13,45. С оН 0 11С1Иа. Найдено, 7: С 45,11; Н 3,06, N 5,27; Na 8,52; Cl 12,89. 6,86 r свободной кислоты выделяют из маточного раствора в результате частичной отгонки растворителя, экстракции избытком гидрата окиси натрия и подкисления основного экстракта 6н.соляной кислоты. Пример 8. 3-Ацетил-5-(5-хлор-2-метоксифенил)оксазолиднн-2,4-дион. 1184442 13 А. 1,21 r (5 ммоль) 5-(5-хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диона суспендируют при комнатной температуре в 25 мл 1,2-дихлорэтана. К суспензии добавляют 505 мг (0,7 мл; 5 ммоль) триэтиламина и перемешивают полученную смесь в течение 1 мин до получения раствора. К нему добавляют 393 мг (0,36 мл; 5 ммоль) хлористого ацетила и перемешивают полученную ре- 10 акционную смесь в течение 1 ч. Затем реакционную смесь концентрируют до объема, равного 5 мл, и осаждают твердую фазу в результате добавления 25 мл эфира. Выделенную твердую фазу распределяют между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу отделяют, промывают свежим раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушат над 20 безводным сульфатом магния и отгоняют растворитель, получая 3-ацетил-5-(5-хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион (910 мг, выход 64Х, т.лл. 161-164 С) . 25 ЯМР (ДМСО-d ) 8: 2, 5 (синглет, Эн.); 6,0 (синглет, 1н.), 7,4 (мультиплет, Зн.). При замене хлористого ацетила на эквивалентное количество изобутилхлорида 5"(5-хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион переводят в 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-изобутирилоксазолидин-2,4-дион. Кроме того, при замене хлористого ацетила на эквивалентное количество диметилкарбамоилхлорида 5-(5-хлор-2-метоксифенил) оксазолидин-2,4-дион переводят в 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-диметилкарбамоилоксазолидин-2,4-дион. В ° 100 мг 5-(5-хлор-2-метоксифенилоксазолидин-2,4-диона растворяют в 2,5 мл тетрагидрофурана и добавляют к раствору избыток уксусного ангидрида (4 капли), после чего оставляют реакционную смесь при комнатной температуре на 16 ч. После отгонки растворителя досуха получают 3-ацетил-5-(5-хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион fRf=0,75 (этилацетат : хлороформ 1:1), т.пл. 160-162 С). При замене уксусного ангидрида на уксусно-формиатный кислотный реагент 5-(5-хлор-2-метоксифенил) -ок,саэолидин-2,4-дион переводят в 3-формил-5-(5-хлор-2-мет:>ксифенил)-оксазолидин-2,4-дион. 14 Пример 9. 5-(5-Хлор-2-метоксифенил)-3-циклогексилкарбамоилоксазолидин-2,4-дион. 1,21 г (5 ммоль) 5-(5-хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диона суспендируют в 50 мл 1,2-дихлорэтана. К полученной суспензии добавляют 1 каплю триэтиламина и 626 мг (5 ммоль) циклогексилизоцианата. 3атем реакционную смесь перемешивают в течение 19 ч при комнатной температуре, последовательно промывают двумя порциями 1н.раствора гидрата окиси натрия, двумя порциями 1н.раствора соляной кислоты и одной порцией рассола, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. После перекристаллизации из толуола получают очищенный 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-циклогексилкарбамоилоксизолидин-2,4-дион (435 мг, т.пл. 150-153ОС, ИКС (KBr): 1818, 1761, 1527, 1493, 1364 см ) . При замене циклогексилизоцианата на эквивалентное количество пропилизоцианата 5-хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион переводят в 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-пропилкарбамоилоксазолидин-2,4-дион. Пример 10. 5-(5-Хлор-2-метоксифенил)-3-этоксикарбонилоксазолидин"2,4-дион. 1,32 r (5 ммоль) натриевой соли 5-(5-хлор-2-метоксифенил) оксазолидин-2,4-диона, полученного согласно примеру 9, суспендируют в 50 мл толуола. К реакционной смеси добавляют 708 мг (5 ммоль) этилхлорформиата и нагревают ее с обратным холодильником в ечение 4-5 ч, затем выдерживают при комнатной температуре в те1чение 18 ч, осветляют фильтрованием и концентрйруют до получения маслообразного остатка. Масло кристаллизуют при растирании с небольшим количеством эфира (1,02 r) и перекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном, получая в результате очищенный 3-этоксикарбонил-5-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-этоксикарбонилоксазолидин-2,4-дион (920 мг, выход 597., т.пл. 100-103 С, м/е=315/313). Вычислено, 7.: С 49,77, Н 3,86, N 4,47. С Н 06Н С1» Найдено, 7: С 49 ° 99, Н 4,00; N 4,57. Согласно описанному, но при заме" не этилхлорформиата на эквивалентное 1184442 16 количество диметилкарбамоилхлорида, натриевую соль 5-(5-хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диона переводят в 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-метил5 карбамоилоксазолидин-2,4-диона. Пример 11. 3-Ацетил-5-(2-хлор-б-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион. 1, 21 r (5 ммоль) 5- (2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диона растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и добавляют к полученному раствору 613 мг (0,57 мл, 6 ммоль) уксусного ангидри- 1 да, после чего перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 44 ч. Реакционную смесь концентрируют до маслообразного остатка и распределяют его между хлороформом и насьпценным раствором бикарбоната натрия. Слой в хлороформе промывают свежей порцией бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют до получения сухого остатка. После повторного взбалтывания остатка с 50 мл эфира получают 3-ацетил-5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион (790 мг, 567., т.пл. 132-135 С, м/е= =285/283). Пример 12. 5-(2-Хлор-6-метоксифенил)-3-метилкарбамоилоксазолидин-2,4-дион. 1,21 г (5 ммоль) 5-(2-хлор-6-метоксифеннл)оксазолидин-2,4-диона суспендируют в 26 мл 1,2-дихлорэтана. К смеси добавляют 1 каплю триэтиламина и 285 мг (0,29 мл, 5 ммоль) метилиэоцианата, после чего реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, в результате чего получается раствор. Реакционную смесь разбавляют 50 мл 1,2-дихлорэтана, промывают двумя порциями насьпцен-45 ного раствора бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, получая желаемый продукт. После ,перекристаллизации из смеси хлорофор. 50 ма с гексаном получают очищенный 5-(2-хлор-6-метоксифенил)-3-метилкарбамоилоксазолидин-2,4-дион (1,04 г, выход 707, т.пл. 124-127 С с разложением, м/е=300/298). 55 Пример 13. 5-(2-Хлор-6-ме-1 токсифенил)-3-этоксикарбонилоксазолидин-2,4-дион. Таблица о о А1 Фенил 25 25 10 542 мг (2,06 ммоль) безводной соли натрия 5-(2-хлор-6-метоксифенил) оксазолидин-2,4-диона, полученный согласно примеру 12, и 191 мг (2,68 ммоль) этилхлорформиата смешивают с 20 мл толуола и нагревают реакционную смесь с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего охлаждают ее до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 16 ч, после чего отгоняют растворитель досуха, получая остаток весом 415 мг. Остаток перекристаллизовывают из толуола, получая в результате очищенный 5-(2-хлор-6-метоксифенил)-3-этоксикарбонилоксиизолидин-2,4-дион (212 мг, т.пл. 196-200ОС). Гипогликемическая активность, определенная для известных производных 5-арилоксазолидин-2,4-дионов при испытании отклонений в содержании глюкозы в крови у крыс, приведена в табл. 1. Базовые фенильные производные обладают хорошей актив остью при дозе 25 мг/кг. Замещение фенильном кольце в 4 положении на метоксигруппу приводит к практически полному исчезновению активности даже при дозах 100 мг/кг. Далее 2,4-диметокси- и 2,3-диметоксипроизводные также не обладают какой-либо активностью при испытании их в дозах 10 мг/кг. Следовательно, метокси группа, введенная в голожение 2 (одна или наряду с другими специфическими группами в 5 или 6 положении), приводит к проявлению высокой гипогликемической активности при дозах,:-.ри которых сами по себе. фенильные производные и другие известные аналоги не обладают актив-. ностью» 17 1184442 Продолжение табл.!. 18 до нормального значения без риска вызвать гипогликемический эффект. Гипогликемические активности, определенные для предлагаемых соединений, сведены в табл.2 и 3, в которых приведено понижение содержания глюкозы в крови, спустя 0,5 и 1 ч. Понижение уровня содержания глюкозы в крови, соответствующее 9Х или боl0 лее, является статистически значимой величиной гипогликемической активносДоза, мг/кг Понижение содержания глюкозы в Значение крови крыс 0,5 ч 1 ч Бенэил Таблица 2 12 о — о 1ЧН 4-Метоксифенил 100 10 25 5 Понижение содер. жания глюкозы в крови крыс, 7 Значение Ar Доза мг/к 2,4-Диметоксифенил 0,5ч 1ч 25 6-Фторфенил 13 З0 6-Метоксифенил 5 14 5 26 25 21 19 4-Метилфеннл 100 50 2, 4-Диметилфенил 10 21 40 3-Хлорфенил 100 26 2-Зтоксифе10 24 5-Фторфенил 20 6-Фторфенил Соединения по предлагаемому способу обладают гипогликемической 50 активностью, клиническая ценность которых определяется их способностью понижать уровень содержания глюкозы в крови млекопитающих, поражен.ных гипергликемией, включая челове- Ы ка, до нормального значения. Они обладают особым свойством понижать уровень содержания глюкозы в крови 2-Фторфенил 10 30 6-Метоксифенил 19 3-Фторфенил 10 5"Фтор-2-метоксифенил 2,3-Диметоксифенил 10 -8 4-Хлорфенил 100 16 5 6 4-Аминофенил 100 0 2-Пиррил 100 11 ти согласно этому тесту. 2,6-Дихлорфенил 25 21 Таблица 3 1184442 Продолжение табл.2 Понижение содержания глюкозы в крови крыс, Х Значение Доза, мг/кг 0,5 ч 1 ч 2-Метоксифенил 10 19 ; 2-Хлор -6-ме токсифенил/ . 13 /ацетил 25 2-Фторфенил 10 12 17 2-Метоксифенил Этоксикарбонил 25 14 2,6-Диме- . токсифенил 10 11 21 Составитель С.Кедик, Редактор Л.Гратилло Техред А.Кикемезей Корректор С.Шекмар Заказ 6289/57 Тираж 383 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул.Проектная, 4 10 20 10 21 20 Метилкарбамоил 25 о АГ 
