Способ получения соединений @ -лактама
1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИЙ ft -ЛАКТАМА общей формулы (I)
COI03 СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН (1% (111
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ
OllHCAHHE H3OEPETEHHR
К ПАТЕНТУ,l
О (К
С 3 (0)„
", Л, "„
К СНЗСРСК6
О о и (00K (21) 2886007/23-04 (22) 22.02.80 (31) 7906634; 7932591 (32) 24.02.79, 20.09.79 (33) GB
{46) 15. 10.85. Бюл. Р 38 (71) Фармиталиа Карло Эрба С.п.А.(IT) (72) Мауризио Фольо, Джованни Франчески, Косимо Скарафиле, Федерико
Аркамоне (Щ и Аврора Санфилиппо (АТ) (53) 574.789.61.07(088.8) (5o) Патент СССР У 942598, кл. С 07 D 499/00, 1978. (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СОЕДИНЕНИИ 8 -ЛАКТАИА общей формулы (1) где n = 0 или 1; когда и О, R» — атом водорода, С1-С»-алкил, бензил, П -нитробензил, ацетонил или ацетоксиметил;
К вЂ” карбамоилоксигруппа или группа формулы - OCOR» или -SR где R4 — С1-С„-алкил и R -5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил, i-метилтетразол-5-ил, 1,2,3-триазол-5-ил или пираэинил;
R> — атом водорода, С -С4-алкил, С1-С -алкоксигруппа или С1-С4-оксиалкил, в котором оксигруппа является свободной или защищенной
Fl-нитробензилоксикарбонилом; когда n = 1, R < — атом водорода, ri-нитробензил, ацетонил или ацеток-. симетил; (я)4 С 07 D 499/00 // А Ü1 К 31/43
К вЂ” карбамоилоксигруппа или группа формулы OCOR4 или -SR,ãäå
R»-С1-С4-алкил и R --1-метилтетраэол5
-5-ил;
R — атом водорода или С»-С».—
-оксиалкил, отличающийся тем, что, проводят взаимодействие соединения общей формулы (11) где R > имеет указанные значения;
R — алкил, с производным ацетилена формулы
I где R — оксигруппа или группа формулы -ОСОК4, где К4 имеет укаэанные значения;
R — атом водорода или группа
6 формулы -CH I где R R,К .-н К имеют указанные зна2 3 6 чения, в дихлорметане в присутствии триэтиламина при комнатной температуре, полученное в результате соединения общей формулы (IV) "з "г-снря ((о СООТГ, СОИ где К R R и Кб имеют указанные 2 Э значения, восстанавливают трехбромистым фосфором в диметилформамиде при температуре (-40) — 0 С, и в случае, если о R -оксигруппа, полученное бромпроиз-! водное подвергают взаимодействию с соединением формулы 5 где Р имеет указанные значения, 5 в тетрагидрофуране или ацетонитриле при О С или соединение формулы IU„ Э где К2 — оксигруппа, обрабатывают хлорсульфонилизоцианатом в ацетонитриле или трихлорацетилизоцианатом о в ацетоне при температуре 0 С и полученное карбамоилпроизводное восстанавливают трехбромистым фосфором в диметилформамиде, полученное соединение общей формулы (Ч) р, . RH BOOR где К К2 ф Я и К имеют указанные значения, подвергают озонированию при температуре от -20 до -78 С в растворителе, о выбранном иэ группы, состоящей из дихлорметана, этилацетата и тетрагидрофурана, образующееся в результате соединение подвергают гидролизу в присутствии силикагеля в метаноле или этилацетате, или их смеси, при комнатной температуре, полученное соединение общей формулы (VI) R, ПСНР, S N-Н 0 где R и R> имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы где R,R2 и К имеют указанные значения, хлорируют тионилхлоридом в присутствии пиридина при температуре от о -20 до 20 С, полученное соединение общей формулы (VIII) В, ñH>Ï, (с(CO0R1 где R1,К2H R 3 имеют указанные значения, конденсируют. с трифенилфосфином о при температуре от 40 до 80 С в присутствии пнридина или 2,b-лутидина и полученное соединение формулы (тх) В, СК2В, О р(с,н,1, СООВ1 где R), R2 и Кз имеют указанные значенияу подвергают циклизации нагреванием до температуры 30-140 С в толуоле или бензоле, в случае необходимости полу. ченное соединение формулы (1) окисляют органической перкислотой в дихлорметане при комнатной температуре с целью получения соединения , формулы (I), где n = 1, и/или в случае необходимости соединение формулы (!), где R>-оксиэтил, в котором оксигрупяа является защищенной И -нитробензилоксикарбонилом, и/или где R< не означает атом водорода, подвергают щелочному гидролизу под действием едкого натра или гидрогенолизу в присутствии палладия на угле и получают целевой продукт, где R>-оксиэтил и/или R< — атом водорода. 1186086 2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что получают соединение Р-лактама формулы I, где К,— -карбамоилоксигруппа и R — 1-оксиэтил. кил или С<-С -оксиалкил, в котором с оксигруппа является свободной или защищенной и -нитробензилоксикарбонилом и К 1 и R имеют указанные значения. 22.02.80 при и = 0; R — С -С -алкоксигруппа и R 1 и R имеют указанные значения; или и 1; R — атом водорода или С,-С -оксиалкйл и К и R< имеют укаэанные значения. Приоритет. по признакам: 24.02.79 при n = 0; R — атом водорода и Rt u R имеют указанные значения. 20.09.79 при и = 0; R — С1-С -алИзобретение относится к способу получения новых соединений /3-лактама, обладающих антибактериальной ак.тивностью, которые могут найти применение в медицине. Целью изобретения является получение новых соединений (-лактама, обладающих повышенной антибактериальной активностью против широкого спектра микроорганизмов. Пример 1. 4/3-Вииилтио-(1,2э: -диацетоксиметил)-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)-ацетндин-2-он-S-оксид: с.-:, СООСН3 О н соосн Раствор 2,0 г метилпенициллинат С-3-Hg); 3,388(dd, J gem = 14HL, S-оксида и 2,8 г бутиндиол диацетата Jvic транс 2НЕ, С-3-Hj3); 3,833 в 40 кп толуола нагревают при темпе- ($, СНзО); 4,88 о (d, Jvic = 6HL, ратуре действия обращенного вниз -СН -С=); 4,92 р (широкая, 8 СН -С ); холодильника 24 ч. Соединение воз- 20 мо кно очистить по способу колоноч- .4 93 5 333(m СН и Сн ); ! ной хроматографии на силикагеле С00 и отмывки с адсорбента 96:4 ди- 5,32 о (dd, Jvic 4 и 2HZ, С-4-Н); хлорметан-этилацетатом. Получают - 6,47 3 (t, Jvic 6Н2 С-С(Н )). 1,4 r 4р-винилтио-(1,2-диацетокси1 метил)-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)-азетодин-2-îí-S-оксид. Пример 2. 4ф-Винилтио-(1,2ПИР (CDC2 ): 2,03 8 (S, СН -С-), -диацетоксиметил)-1-(1-метоксикарбо2,15 и 2,203 (два S, 2СН СО); 2,88 8 нил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2(dd, J gem = 14НЬ,Jvic цис-4HL, 3б -îí-S-окси. 0 0 6 1 () ОС0 3 . 1 0С0С З Н СООСН3 СООСН, 1,7 r 4P-винилтио-(1,2-диацеток- да растворяют в 80 мл дихлорметана, симетил)-1-(1-метоксикарбонил-2-ме- добавляют 0,5 мл триэтиламина и расттил-2-пропенил)-азетидин-2-он-S-окси- 11 .вор оставляют стоять на 2 ч при ком186086 4 Jvic транс = 2,5 HZ); С-3-Нф; 3 823 (S СН О) 4 88 0 (d Jvic 6,5HZ, CH -C=); 4,92 5 (S СН -С=); н 5,153 (dd, Jvic = 5 и 2,5HZ, С-4-Н); 6,50 b (t, Jvic 6,5HZ =С-/Н ) Пример 3: 48-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1-метоксиоксалоилацетидин-2-он-S-оксид натной температуре. После выпарива-; ния растворителя получают соединение в чистом виде и с количественными выходами. ПМР (CDCf ) . 2,13(98) и 2,32 (ЗН) О (два S, 2CH>C0 и 2СН -С=); 2,925 (dd, 3 gem = 15HZ Jvic цис = 5НЕ С-3 †Н); 3,38 h (dd, J gem = 15HZ, О П 0C0(-H „ ОСОСН3 ОСОСН3 3 ООСнз 2,0 г 4р-винилтио-(1,2-диацетокси- IIMP (CDCfз ). :2,05 и 2,08 f (два метил) — 1-(1-метоксикарбонил-2-метил — 2СН СО): 3,03 8 (dd, 1 gem = 17HZ, — 1 — пропенил)-азетидин-2-îí-S-оксида 2p Jvic цис = 5,5HZ, С-3-Hg); 3,50 g (dd, растворяют в 150 мл дихлорметана и J gem = 17НЕ, Jvic транс = ÇHZ, после охлаждения до -78 С барботи- С-3-H ); 3,90 ($,СН ); 4,825 (d, Jvic = руют струю азона в кислороде до тех = 6,5 НЕ, СН -С=); 4,90 5 (S, СН -С=); 5 32 о (dd Jvic = 5 5 и ÇZ С-4-H); окрашивание. Раствору дают подогреть-25 6 47 g (t ся до комнатной температуры, встряхивают с водным раствором пиросернис- HK (CHzC2z): 1830 см, -лактам токислого натрия (Naz Б О ) и высуши- .С=О; 1750 см 1, сложные эфиры С=О; вают над сульфатом натрия. Полученная 1715 см амид С=О. органическая фаза дает, после выпа- ЗО Пример 4. 4/5-Винилтио-(1,2ривания растворителя, в вакууме 1,4 r -диацетоксиметил)-1-метоксиоксалоилназванного соединения. ацетидин-2-он. О S S ОСОСНЗ, ососн p Qp ОСОСН3 Ы,г OCOCHg СООСН3 СООСНЗ раствор 1,4 г 4/3-винилтио-(1,2- 40 = 3,5HZ, C-3-Н ); 3, Ь (gem = 19HZ, Jvic цис = 5НЕ, С-3-Не ); -диацетоксиметил)- 1-метоксиоксалоил- 90 b (S СН О); 4,73 h (d, Jvic = -азетидин-2-он-S-оксида в 10 мл без- 3,9 (, " (ь =6 5HZ СН -С=); 4,88 3 (широкая водного диметилформамида охлаждают 2 до — 25ОС и добавляют 0,9 мл (н) трехбромистого фосфора. Через 10мин 45 z- =); SCH -С=) 5 52 (dd, Jvic = 5 и . смесь разбавляют этилацетатом и9 У Ф Ф 3 5HZ С-4-Н); 6,25 о (t, Jvic промывают дважды насыщенным раст- =6 5HZ =С-С (Н ) . э э 2 ° вором бикарбоната натрия. После выt сушивания над сульфатом натрия и вы- ИК (СИСА ): 1815 см Л-лактам -1 С=О 1475 см 1 сложные эфиры С=О; паривания растворителя. получают 0,9 г названного соединения. 1710 см д 17 0 см амид С=О. 3,17$ (dd, J gem = 19HZ, Jvic транс= — (1,2-диацетоксиметил)-азетидин-2-он. ОСОСН3 OCOCH3 О f+p сн3 р 1Ч н ОСОСН3 СООСН, 1186086 0 S о . о с®ос 3 СООСН3 Ж -. ОСОСН3 0 СООСНгОСОСН3 сооси<ососнз S S о =о .пд>сн, / ососн, О Н 0 соосн 1,5 г 4Я-винилтио-(1,2-диацетоксиметил) — 1-Meтоксиоксалоил-азетидин-2-она растворяют в 100 мл метинола и добавляют несколько граммов силикагеля при перемешивании. Через 1 ч силикагель отфильтровывают и метанольный раствор выпаривают, что дает 0,8 г 4 -винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-азетидин-2-она. ПМР (CDCf)) . 2,25 5 (S 2СН>СО); 2,98 f (dd, J gem = 15HZ, Jvic транс = 2H Z С-3-Н 9; 3 48 3 (dd, 3 gem = 0,800 г 4/3-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он-S-оксида растворяют в 80 мл этанола и добавляют несколько граммов силикагеля при перемешивании. Через. t ч силикагель отфильтровывают и после выпаривания растворителя получают 0,5 г 4Р-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-азетидин-2-он-S-оксида. 30 ПМР (CDCIЗ) 2,13t1 (S 2СНзСО) 0,8 г 4Р-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбо- 40 нил-2-метил-1-пропенил)-аэетидин-2-она растворяют в 80 мл дихлорметана, охлаждают до -78 Си барботируют струю о озона в кислороде до тех пор, пока не появится синее окрашивание. После 45 встряхивания с водным раствором пиросернистокислого натрия раствор высушивают над сульфатом натрия, что дает 0,45 г названного соединения. 0,6 г 4/3-ацетилгликольтио-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-она растворяют в 100 мл метанола и добавляют несколь15НК, Jvic цис = 4,5HZ, С-3-Нж); 4,78 I1 (d, Jvic = 7Н, Z СН -1 )1 (и) 4,875 (S, СН -С=); 5,03 b (dd, Jvic = 4,5 и 2HZ, С-4-Н)1 6,02 В (t, Jvic := 7HZ=C-С(Й,); 7,133 (широкая N-H). Н ИК (CHCg ; 1770 см, P -лактам С=О; 1740 см 1сложные эфиры С=О. Пример 6: 4Р-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-аэетидин-2-он-S-оксид, 0 II S ососнз 0 ъ.н ососн, 3,0-3,3 g (ш 2 протона при С-3): 4,70 3(ш С-4-Н); 4,88 3 (d, Jvic = 6HZ. СН - =); 4,93 (S СН -СН=); 6,358 (t, Jvic 6HZ, =С-g/Í/ )р 7,23 8 ($,NH). в ИК (СНСХ1): 1790 см j3-лактам C=0, 1745 см сложные эфиры С=О. -S Пример 7. 4/3-Ацетилгликолилтио-1-ацетоксиметилоксиоксалоил-, азетидин-2-он ПМР (CDCf ): 2,10 и 2, 136 (две S, 2СН СО); 3,20 h (dd, J gem = 17HZ, Jvic транс = 3,5Н, С-3-Нф; 3,776 (dd, J gem = 17HL,Jvic цис = 5,5HL, С-3-НФ); 4, 73 5 (S. -СООСН -ОСО-); 5 73 ц (dd Jvic 5,5 и 3,5 HL С-4-Н); 5,87 (S, C00-СН— -ОСО-) . Пример 8. 4/3-Ацетилгликольтио-аэетидин-2-он. ко граммов силикагеля при перемешивании. Через 1 ч силикагель отфильтровывают и полученный раствор, после вы1186086 S S ОСОСН3 — он ососн g + ОСОСН С) ОСОСНз СОО(2О ОС 1 "3 0,7 r ацетоксиметил-гликсалата (свежеприготовленного посредством озонолиза диацетоксиметилфумарата) растворяют в 30 мл бензола и полученный раствор нагревают 30 мин при действии обращенного вниз холодильника. с включенным прибором Дина-Старка. После охлаждения до 50-60ОС до— бавляют 0,7 r 4/3-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-азетидин-2-она, растворенного в 10 мл бензола, и полученный раствор нагревают при действии обращенного вниз холодильника 2 ч. Названное соединение получают с поч30 ти количественными выходами. Это соединение возможно использовать как "сырую по степени чистоты смесь для следующей ступени синтеза. Для целей. ОН С З С1 ОСОСН О Г ОС- ОС 4 ОСОСН соосн,ососн СОО 2ОСО З стки для следующей ступени синтеза. ПМР (CDCfy): 2,14 9 (S, ЗСН СО); 3, 10 g (dd, J gem = 15,5HZ, Jvic транс = 2HZ, С-3-Н ); 3,55о (йй, J gem = 15,5HZ, Jvic цис 5HZ, С-3-Hg); 4,77 E (d, Jvic = 6,5HZ, СН,-С=); 4,83 Б (S, CH<-C=); 5,4 (й), 5,93 (m, С-4-Н и -N CHCP-СОО-); 5,88 3 (S, -COO-CHg-OCO-); 6,13 b (t, Jvic = 6,5HZ, =С-C JH/,). Ч Пример 11. 4/3-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1-(1-ацеток симетилоксикарбонил-I òðèôåíèëôoñфоранилиденметил)-ацетидин-2-он паривания растворителя, дает 0,35 г названного соединения. ПМР (CDCfу): 2,20 B (S СНзСО); 3,03 о (dd, J gem = 16HZ Jvic транс = 2,5HZ, С-3-Н(3); 3,50 8 (dd, .J gem = — 16НЬ, Jvic цис = 4,5HL, С-ЗНк; 4,77о (Я, -СО-СН -ОСО-); 5,32 о (йй, 0,6 г 4р- винилтил-(1,2-диацеток- симетил)-1-(1-ацетоксиметилоксикар-, бонил-1-оксиметил)-ацетидин-2-она, растворенного в 15 мл тетрагидрофурана, охлаждают до 0 С; добавляют О, 115 мл пиридина и О, 104 мл хлористого тионила и смесь перемешивают 10 мин. Нерастворимый материал отфильтровывают, раствор выпаривают в вакууме при комнатной температуре, что приводит к получению соединения с высокими выходами. Пробу очищают по методу препаративной тонкослойной хроматографии для аналитических целей; "сырую" по степени чистоты смесь возможно использовать без очи-, Jvic = 4,5 е 2,5HZ, С-4-Н); 6,40 о (ши рокая S, NH) . Пример 9. $3-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1-(1-ацетоксиметил оксикарбонил-1-оксиметил)-азетидин-2-он анализа чистую пробу получают по методу препаративной тонкослойной хроматографии. ПМР (СПСХЗ). 2,07 8 (S, ЗСНзСО); 2,97 f (dd, 1 gem 18HZ, Jvic транс 2HZ, С-3-Н 3); 3,40 8 (dd, J gem = =18HZ, Jvic, цис = 4HZ, С=З-Hg 4,70 (Й, Jvic = 6Ш, СН -C=); 4,77 5 (S, СН С=) 5 0-5 4 3 (m С-4-Н и (й) N-СН-СОО); 5,,77 о (S -СОО-СН -ОСО); 6,12 5 (t Jvic = 6HZ, =C-Ñ(Í ). 11 Пример 10. 4Р-Винилтил-(1,2-диацетоксиметил-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-хлорметил)-азетидин-2-он 1186086 ОСОСН3 N ОСОСН3 СООСН20СОСН3 С00СН 0("OCH3 S S ОСОСНЗ «» ОСОСН» ОСОСН 3 1Ч рр 3 О (РР 1 СООСН20СОСН3 СООСНЪОСОСН3 35 S 0 Н3 О РЩ3 0 ОСОСНЗ ООСН20СОСН СООСН20СОСН3 Раствор 0,430 г 4Р-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-хлорметил)-азетидин-2-она в 5 мл тетрагидрофурана и 5 мл диоксана, содержащего 0,520 г трифенилфосфина и 0,08 мл пиридина, оставляют на ночь при перемешивании при 50 С. Полученный фосфоран очищают посредством колоночной хроматографии на силикагеле, используя для отмывки из адсорбента смесь 70:30 дихлорме0,7 г 419-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-она растворяют в 40 мл дихлорметана и после охлаждения до -20 С, добавляют 50 мл 10Х.-ного раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане. Через несколько минут начинают барботировать струю озона в кислороде при -20 С до появления О слабого синего окрашивания. Тогда реакцию прекращают и добавляют не0,7 г 4р-ацетилгликолилтио-1-(1 -ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-она растворяют в 30 мл сухого топуола и нагревают при температуре действия обращенного вниз холодильника 2 ч. Реакционную смесь, состоящую из названного соединения и оксида трифенилфосфина очищают по методу хроматографии на короткой колонке и на силикагеле, с отмывкой из адсорбента смесью 97:3 дихлорметана с этилацетатом, что дает 0,250 г ацетоксимеОСОСН3 - ОСОСН3 O 1» П 3 тана с этилацетатом. Получено 0,400 r названного соединения. ПИР (CDC f q): 2,05 3 (S, 3 СН СО);, 4,705 (d, Jvic = 6,5HL, CH -C=); 4,738 (S, СН -С=); 5,773 ($, -СОО-СН -0C0); 5,905 (t, .Jvic = 6,5 HZ, С-С7Н /); 7,1-8,0 О (m, 3 С Н ) ° Й П ри ме р 12.46=Ацетилтио-1-(-ацетоксиметилоксикарбонил-1-три-фенилФосфоранилденметил -азетидин-2-он. сколько капель триметилфосфита. Орга. нический раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и высушивают над сульфатом натрия, что дает 0,550 г соединения. ПИР (CDCf g): 2,10 и 2,15 0 (две d, 2СН СО); 4,72О (Б, -СО-СН -ОСО-); 5,64 8 (S, -СОО-СН ОСО); 7,1-8,03 (ш, 3 С6Н ) ° Пример 13. (5R)-Ацетоксиметил-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоксиалата тил-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоксилата. ПИР (С?)СХз): 2,11 и 2,135 (две S, 2СН5СО); 3,49»» (dd, J gem = 16,5HL, Jvic транс = 2HL, С-6-Нр); 3,86Я (dd, J gem = 16,5 HL, Jvic цис = 3,8 HL С-6-H»»»); 5,12 и 5,453 (два d, 3 gem = 15,5HZ =С-СН ); 5,68 5 (dd, Jvic = 3,8 и 2 HL, С-5-Н); 5,871 (S, -СОО-СН ОСО-5. ИК (СНСХ ): 1800 см Р-лактам С=О -t t 5Я-1725 см сложные эфиры С=О. 1186086 S ОРл ч .ОА СООСН ©1 О, IIMP (CDCg,) b 2,1 (S, 6Н); 2)8-3,7 (m, 2Н); 4,7-4,9 (m, 5H) 5,1-5,6 (ш, 2Н) 1 5,2 (m, 1Н); 6,1 (m, 1Н); 7,5-8,3 (m, 4Н) . Пример 15. 411-Винилтио- (1,2-диацетоксиметил)-(1-11-нитробензилокси карбонил-1-хлорметил-азетидин-2-он. 5,4 (m, 1H); 5,4 (п1, 2Н); 6,1-6,3 (m, 2Н); 7,5 — 8,4 (m, 4Н) . Пример 16. 4 9-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1-(1-11-нитробензилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилнденметил)-азетидин-2-он с ооон,-©-мо, S ОАС соосн,-©-но, ОАс О РРЬ3 СООСН,-©-1 О, ра 12. — 1Г 11 ОАс о ич „о соосн,-©-но, (}Ас 11 Уф (Эт. OH) Э „„325 нм. M. С.: m/с 315, 04108 (M ) вычис+ лено для С 1 Н N 315. 04127. Названное соединение получают сле дуя той же самой процедуре, что в примере 9, с применением И -нитробензилглиоксалата, свеже-приготовленного путем озонолиза 11 — нитробензил-фумарата,Выход количественный. О соосн,-©-но, Названное соединение получают со- >5 гласно процедуре приведенной в примере 10. ПМР (CDCg ) Г: 2,1 (S 6Н); 2,83,7 (ш, 2Н); 4,7-4,9 (m, 4Н); 5,2- 30 Названкое в заголовке соединение получают, следуя процедуре приме--. ра 11. Названное в заголовке соединение 50 получают, следуя процедуре приме12 I1 р и M e p 14 ° 4 -Винилтио (1 2-ди ацетоксиметил)-1 — (1-11-нитробензилоксикарбонил-1-оксиметил-азетидин-2 — он. II р и м е р 17. 4/3-Ацетилгликольтио-1-(1-II-нитробензилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-он — OAc Р 13 сооснг-ДО ыо, Пример 18. (5R) ð-нитробен-зил-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоксилат соосн -(0) N02 1186086 14 HK (СНСУз): 1800 (/З-лактам), 1750 и 1720 см . УФ (Эт-ОН) 265 (f 11000) и 322 (Я 7000) нм. М.С.: m/е 378 (М ). Т. пл. 122-123 С. Пример 19. (5R)-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоновая кислота 200 мг (5R)-Il-нитробензил-2-ацетоксиметил-2-пенем-З-карбоксилата, полученного как описано в примере 18, растворяют в 12 мл раствора этилацетата, в 8 мл 0,2 М раствора бикарбо- 20 ната натрия, добавляют 400 мг 100Х-ного палладия на угле и полученную двухфазную систему встряхивают совместно с водородом 60 мин. После удаления катализатора фильтро- 2S ванием водную фазу подкисляют 20 мл 5Х-ного водного раствора лимонной О ® 3 H СОИ 4 4 г сломаного метилового эфира S-оксида пенциллановой кислоты растворяют в 15 мл толуола и нагревают при действии обращенного вниз холодильника с 15 мл пропаргилового спир-40 та 8 ч. После выпаривания в вакууме остаток очищают посредством хроматографии на короткой колонке с силикагелем, применяя отмывку от адсорбента смесью дихлорметана с этилацета- ф5 том 1: 1. Получают 2,8 r указанного соединения. $ я Н С00СНу 3,0 г 4Р-(1-оксиметил)-1-винилтио-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)-азетидин-2-он-S-оксида раство13 Названное соединение получают, следуя процедуре примера 13 ПИР (СЫСК )5 3,75 (1Н, dd, J 2,3HL; 16,8HL, Н-6 рс); 3,87 (1Н, dd, J = 3,6HL, 16,8HL, Н-б,р); 5,14 (1H, d, J =- 15,8, =С-СН 0-); 5,50 (1Н, d, =15,8Hr, =С-СН<0); 5,7 (1Н, dd, J = 2,3HL, 3,6HZ, Н-5). /е(/ ) + 87 С (C 1,2 СНСУу) . кислоты и трехкратно зкстрагируют метиленхлоридом. Органические слои высушивают над сульфатом натрия и выпаривают, что дает 60 мг указанного соединения. ИК (CHCf ): 1790 9-лактам), 1735 и 1700 см УФ (Эт. ОН): 300 нм. Пример 20. 4/3-(1-Оксиметил)-винилтио-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)-азетидин-2-он-S-оксид ПИР (СРСУ3) f: 1,96 (Ъв, ЗН, С-СН ); 2,91 и 3,15 (dd 2Н, J 2HL, 5HL, 15HL, CO-СН -СН-S); 3,78 (S ° ЗН, СООСНЗ); 4,36 (bs, 2Н- OH); 4,90-5,25 (m ЗН, СН-СООСН.ээC-C )» 5,35,(m, 1Н, СН -СН-S); 5,88 (S, 2Н, СН2-С-s)Пример 21. 4 -(1-Оксиметил)-винилтио-1-(1-метокснкарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-.он-S-оксид ряют в 100 мл дихлорметана и оставляют при комнатной температуре на несколько часов. После выпаривания! 186086 l5! 6 растворителя остаток состоит из чистого, указанного соединения. !Зыход количественный. ПМР (СОСУ -)h : 2,08 (S, ÇH = -СН ); 2,18 (S, ЗН, = -СН ); 2,7-3»6 (m, J = 2HL, 5HL, 16 Н L, СО-СН -CH-S); О.О СООСН3 СООСН3 ПМР (CDCI ) Р: 2,04 (S, ÇH, = -СН ) 2,24 (S, ÇH, = -Снэ); 3,24 (dd, J — 2,8,5, 16HL, 2Н, С- -Снг-СН); 3,75 (S, ЗН, ОСнэ); 4,02 (S, 2Н, СН Вг); 5,24 (bs, 1Н, =СН); 5,37 20 (сЫ J = 2,8HL 5HL» 1Н, СН -СН-S); 5,60 (bs, 1, Н = CH). СООСН3 СООСН3 Пример 24. 4 fp-- (! — Метил-! — Н вЂ” тетразол — 5 — ил ) — тио45 метилацетилтио-1- метоксиоксалоил — азетидин — 2 — он I С Н3 С 3 1,8 г 4р- !1-(1-метил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометил)-винилтио-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-она растворяют в 200 мл 1,8 г 4 3-(1-оксиметил)-винилтио-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он-S îêñèäà растворяют в 40 мл диметилформамида и охлаждают до -20 С, добавляют 0,7 мл о пиридина и 3,0 мл трехбромистого фосфора и смесь перемешивают 15мин. Добавляют этилацетат и органический слой встряхивают с насыщенным раствором бикарбоната, промывают водой, затем высушивают над сульфатом натрия,что даетпосле выпариваниярастворителя 1,6 г названногосоединения. 1,4 г 4f3-(1-бромметил)-винилтио-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он растворяют в 25 мл тетрагидрофурана и охлаждают о до О С. Добавляют 0,8 г натриевой соли 1-метил-5-тиолтетразола и перемешивают смесь 4 ч при комнатной тем пературе. После отфильтровывания нерастворимых веществ смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток состоит из 2»0 г указанного чистого соединения. 3,78 (S, ЗН, СООСН ); 4,35 (S, 2Н, СН ОН); 5,32 (m, 1Н, СН-S); 5,90 (Ьэ» 2Н, =СН ). Пример 22. 4/3-(1-Бромметил)-винилтио-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он Пример 23. 4!9-(1-(-1-Метил-! — Н -тетраэол — 5 — ил — тиоме тил) — винилтио — (1 — метоксикарбонил — 2 — метил — — пропенил) -азетидин — 2 — он ПМР (СОСУ ) 8: 2,00 (S ÇH, С-СН ); 2,22 ($» ЗН, = С-СН ); 2, 70-3,80 (тп, 2Н, = 2НЬ» 5HL, 15НЬ, СО CHg ) -CH-S); 3, 72 (S, ЗН, СООСН ); 3,95 (S, ÇH, N-CHg); 4,10 (S, 2Н, СН.»-S) ; 5, 18 (bs, 1HS, -С=СН); 5, 36 (m, 1Н, СН -СН-S); 5,57 (bs, 1Н, S -С = С-Н). дихлорметана и охлаждают до -78 С. Через раствор барботируют струю озонированного кислорода до появления синего скрашивания. Добавляют 1186086! S N — Х , о„ м СООСИ СНз S N — N (RON О снз кууме. Названное соединение, кристаллизованное из смеси метанола с этиловым эфиром, получают в количестве 0,6 г. Пример 26. 4р-(1-Метил-1-Н20 -тетразол-5-ил)-тиометилацетилтио-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-окси° метил)-азетидин-2-он о „" о !"он сн, сООси ОсОснз 1,5 г 4/3-(1-метил-1-Н-тетразол-5- ЗО -ил)-тиометилацетилтио-азетидин-2-он нагревают при действии обращенного вниз холодильника в среде 50 мл бензола с 1,2 г ацетоксиметил глиоксалата (свежеприготовленного озонолизом 35 диацетокси метилфумарата). Реакция заканчивается через 3 ч. "Сырой" по степени чистоты маслообразный продукт, полученный после выпаривания растворителя, может быть использован 40 для следующей ступени синтеза без доN N он oi о! О N О соосн,ососнз соосн,ососн, несколько капель Р(ОСН ) >, смеси дают подогреться до комнатной температуры и выпаривают, что дает 1,3 г указанного соединения. llMP (CDCf)) 8: 2,9-3,7 (m 2Н, СПСН СНБ); 3,85 (S, ЗН, СООСНэ); 3,98 1,2 г 4 9-(1-метил-1-Н-тетразол-5- -ил)-тиометилацетилтио-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-она растворяют в смеси этилацетата с метанолом 1:1 и при энергичном перемешивании добавляют несколько граммов силикагеля. Через 1 ч отфильтровывают нерастворимые вещества и выпаривают раствор в ваМаслообразный продукт по примеру 26, представляющий "Сырой" по степени чистоты 4-(1-метил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометилацетилтио-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-оксиметил)-азетидин-2-он, растворяют в безводном тетрагидрофуране (20 мл) и обрабатывают при 0 С эквимолекулярными колио чествами пиридина и хлористого тионила до исчезновения исходного мате(S, ЗН, N-СН ); 4,35 (S, 2Н, СН S); 5, 75 (m 1Н; СН СНБ) . Пример 25. 4-(1-Метил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометил-тиоазетидин-2-он. полнительной очистки. Пробу для получения спектроскопических данных очищают по методу тонкослойной хроматографии. IINP (CDC| ) Р: 2,05 (S ЗН); 2,7.3,8 (m, 2Н); 3 95 (S, ЗН); 4,30 (S 2Н)1 5,40 (S, 1Н); 5,50 (m, 1Н); 5 80 (S, 2Н). Пример 27. 4/3-(1-Метил-1-H-тетразол-5-ил)-тиометилацетилтио-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-хлорметил)-азетидин-2-он риала. После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат немедленно используют для следующей ступени синтеза. Пример 28. 5/3-(1-Метил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометилацетилтио-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранипиденметил)-азетидин-2-он 1186086 19 N N М О СН, 0 PPh3 СН, СООС? ОСОСН) СООСН20СОСН3 К раствору, содержащему сырой" по степени чистоты 4/3-(1-метил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометилацетилтио-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-хлорметил)-азетидин-2-он, добавляют 800 мг трифенилфосфина и 0,4 мл пиридина и полученную смесь нагревают при 15 С э COOCH 0COCH3 ПМР (СПСУ ) g: 2,15 (S, ÇH, 25 СОСН ); 3,30-4,03 (ш, 3 = 4Н 2HL, СН2 (6) 3 97 (Б, ЗН, -NCH >); 4 56 (d, J = 14HL, 1Н, НСН-S); 4,84 (d, 142Ь, 1Н, СНС-S); 5,65 (dd, J = 4HL, ?HL, 1Н, Н5р(); 5 э 88 (S, 2Н, СО0СН О). NON з 1ны N 1 СООп Снз H СООСп 3 N N зЯ O PPh3 oooo>OCocv> 0,500 г 4/3-(1-мвтил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометилацетилтио-1-(1-ацеток симетилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-она растворяют в 30 мл толуола и нагревают при 100 С 2 ч. Указанное соединение очищают от трифенилфосфина посредством хроматографии на короткой колонке с силикагелем. Для отмывки из адсорбента используют смесь дихлорметана с этилацетатом (8:2), М соосн;ф)4, Указанное соединение получают, следуя процедуре, приведенной в примере 10. (5) Л -нитробензол-2-(1-метил-1-Н-тетразол-5-ил)-тиометил-2-пенем-3-карбоксилат получают согласно процессу сходному с процессом, описанным в предыдущих примерах. ИК (СНСХQ: 1800 (j3-лактам), 1750 и 1720 см Раствор метилпенициллинат-S-окси,да (2,3 r) в 50 мл безводного тетра60-70 С несколько часов. фосфоран очищают на силикагеле, используя для отмывки из адсорбента смесь дихлорме-: тана с этилацетатом (1:1). Пример 29. (5R)-ацетоксиметил-2-((1-метил-1-Н-тетраэол-5-ил)-тиометил1-2-пенем-3-карбоксилат Пример ЗО. (5R) 2-(1-метил-i-Н-тетразол-5-ил)-тиометил-2-пенем-3-карбоновая кислота ПМР (CpCI>) 8: 3.,50 (два d, J =2,12 Гц, 1Н, Н-6P) 3,77 (два d, J = 1,12 Гц, 1Н, Н-ба; 3,95 (S, ЗН, К СН ); 4,55-4,85 (два d, 1 = 14 Гц, 2Н, СН Б); 5,68 (два d, J = 4,2 Гц, 1Н, Н-5+; 9,60 (широкий S, 1Н, СООН). Пример 31. Метил-6 -(1 -оксиэтил)-пенициллинат-S-оксид гидрофурана охлаждают до -78 С. Добавляют литийдииэопропиламид (свеже22 0Н СоосиЗ СООСН3 ОН (0 я H СООСН3 осо,жв ОСО у В СООСН3 Н СООСН3 21 11860 приготовленный из 5 мл диизопропиламина и 20 мл 1,6 M раствора бутиллития в гексане), растворенный в безводном тетрагидрофуране, и смесь оставляют при -78 С на 10 мин. Затем добавляют 5 мл ацетильдегида и перемешивают 15 мин. Затем реакцию быстро прекращают путем добавления насыщенного водного раствора хлористого аммония, экстрагируют этилацетатом, IO промывают дважды водой и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя осадок вскоре очищают по методу колоночной хроматогра-фии на силикагеле, применяя для от- 15 мывки из адсорбента смесь дихлорметана с этилацетатом (1: 1). Получено 1,5 г. Указанное соединение представляет смесь 2:3 эпимеров углерода, К раствору 2,2 г метилпенициллатаната в 30 мл безводного тетрагидрофу.рана добавляют с незначительным избытком литийдиизопропиламид при -78 С в атмосфере азота. Добавляют по кап- 0 лям избыточное количество ацедальдегида, смесь перемешивают 5 мин, реакцию быстро прекращают добавлением следов уксусной кислоты, выливают 1,2 г метил-6-(1-оксиэтил)-3 -пенициллатината растворяют в 40 мл тетрао гидрофурана, охлаждают до -78 С и обрабатывают одним эквивалентом бутил. лития. К предыдущей смеси добавляют 1,2 эквивалента II-нитробензилоксикарбонилхлорида, после выдерживания реакционной смеси 30 мин, при -78оС, реакционную смесь оставляют на 60 мин 1,8 г метил-6-(1-и-нитробензчлоксикарбонилоксиэтип)-3-пеницилланесущего гидроксил, основываясь на данных протонного магнитного резонанса, являясь новой С -CII связью лишь a g -положении, учитывая стереоспецифичность реакции при применяемых условиях. ПМР (СОСУ)) 5 : 1,27 (S, ЗН, О(-CH ): 1,40 (d, ÇH, J = 5,7HL, СН -СНОН) основной изомер; 1,48 (d, ЗН, J = = 5,7HL, СН -СНОН) меньший изомер; 1, 70 (S, ÇH /3-СН ); 3,4-3,8 (m, 1Н, Н-6); 3,80 E,S, ЗЙ, СООСН ); 4,1-4,7 (ш, 1Н, СНОН); 4,50 (S, 1H, Н-3); 4,98 (d, J = 1,9HL, 1Н, Н-5) меньший изомер; 5,05 (d, J = 1,9HL, 1Н, Н-5) основной изомер. Пример 32 ° Метил-6-(1-оксиэтил)-3-пеницилланат в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме., Получают 0,8 г указанного соединения. Пример 33. Метил-6-(1-tl-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-3-пеницилланат при комнатной температуре, выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. После высушивания над сульфатом натрия и выпаривания получено 1.4 г 1 укаэанного соединения. Пример 34. Метил-6-(1-И -нитробензилоксикарбонилоксиэтил)"3-пеницилланат-S-оксид ната растворяют в 50 мп метнленхло-, рида и обрабатывают при 0 С 1 ° 5 экви23 1186086 ОСОР В OC02PNB 0С0Сн3 0C0cHz н соосн, ОСО2Р В 0COgPNB ОСОСН3 О.СОСНз. ОСОСН ОСОСНз. н СООСН СООСНЗ ОСО2Р1ЧВ ОСОС З О< 0CHÇ СОосн СООС 3 валентами м-хлорбензойной кислоты. Органическую фазу встряхивают с насыщенным раствором бикарбоната натрия, экстрагируют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 1,4 г сульфоксида. Раствор 2,0 r метил-б-(1-и-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-3-пеницилланат-$-оксида и 2,4 бутинциол диацетата в 50 мл толуола нагревают при действии обращенного вниз холодильника 24 ч. Отделенное соединение затем очищают по методу колоночной хроматографии, применяя для от1,3 г 4Р-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(метоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)-азетидин-. 2-онS-оксида растворяют в 80 мл дихлорметана; добавляют 0,3 мл триэтиламина и оставляют смесь при комнатной температуре на 2 ч. Чистое укаРаствор 1,1 г 4fj-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-и-нитробензолоксикарбонилоксиэтил)-1-(метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он-S-оксида в 100 мл дихлоро метана охлаждают до -78 С и барботируют озон в кислороде до появления синего окрашивания. Раствор встряхивают с водным раствором пиро24 Пример 35. 4-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил ) — — (1 — метоксикарбонил — 2 — метил 2 — пропенил) — азетидин он — — оксид мывки из адсорбента смесь дихлорме15 тана с этилацетатом 9: 1: Получено I г указанного соединения. Пример 36. 4/3-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-5-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)20 -азетидин-2-он-S-оксид занное соединение получают с количественным выходом после выпаривания растворителя. Пример 37. 4/3-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(I-h-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)- 1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он-S-оксид ОСО PNB -ОСОСН3 ОСОСН ., сернистокислого натрия (ИаЯ 0 ) и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания получают 0,5 г указанного соединения. Пример 38. 4Р-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-0-нитI робензилоксикарбонилоксиэтил)-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он 1186086 25 СООСН3 соосн, 10. промывают дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическая фаза, высушенная над сульфатом натрия и выпаренная, дает 0,4 г восстановленного соединения. Пример 39. 4/3-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-Il-íèòðoáåíçèëоксикарбонилоксиэтил)-азетидин-2-он осо2рхв осо ъв ОСОСН3 00)СН3 l 3 — Ф (-O(-)(-H3 ососн, OCOCH3 . 1,2 г 4 -винилтио-(1,2-диацетокси25 метил)-3-(1-Q-Hèòðîáåíçèëoêñèêàðáoнилоксиэтил)-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-она растворяют в метаноле и к раствору добавляют 2 г силикагеля. Через 60 мин нерастворимые вещества отфильтровывают и органическую фазу выпаривают. Хроматография на корот-. кой колонке дает 0,4 r. указанного соединения. ОСО2Р1ЯВ ОСОСН3 О СОСН 3 СООСН ОСОСН3 0,6 г 4Р-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-азетидин-2-она растворяют в 30 мл бензола, добавляют 0,6 r ацетокси метилфумарата (свежеприго- 45 товленного озонолизом ацетоксиметилфумарата) и нагревают при действии обращенного вниз холодильника. Реакция заканчивается через 2 ч. Продукт конденсации возможно использовать для следующей ступени синтеза без дополнительной очистки. Jl ОСоумВ ОСО2Р1ЧВ ОСоснЗ S S ОСОСН3 OCOCH3 OCOCH3 — с1! СООСН,ОСОСН3 COOCH ОСОСН3 0,5 г 4 -винилтио-(1,2-диацетокси- оксиэтил)-1-(1-ацетоксиметилоксиметил)-3-(1-h-нитробензилоксикарбонил- .карбонил-1-оксиметил)-азетидин-2-она O(- OgPNB О II OC0CHз ° О ОСОсн3 з Раствор 0,8 r 4/3-винилтио-(1,2-ди-. ацетоксиметил)-3-(1-П-нитробензолоксикарбонилоксиэтил)- 1-метоксиоксаноил-азетидин-2-она в 15 мл безводного диметилформамида охлаждают до о -20 С и добавляют 0,6 мл трехбромистого фосфора. Через 10 мин реакционную смесь разбавляют этилацетатом и осор в 0сосн 3 О ОСОСНЗ NB ОСОСН3 I ФО ОСОСНЗ Пример 40. 4/3-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-И-нитробензилоксикарбонилоксиэтип)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-оксиметил)-азе тидин-2-он Пример 41. 4 -Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-0-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-хлорметил)-азетидин-2-он 1186086 27 ОСО,Г В OCO>Vm ОСОСН, ОСОСН ОСОСН3 ОСОСНЗ СООСН ОСОСН3 СООСН ОСОСНЭ ОС 2 СООСН ОСОСН СООСН ОСОСНЗ OCQPNB ОСОСНз ОСОЙ 4 ОСОСИ3 ОСОС З СООС 13.растворяют в 12 мл безводного тетрагидрофурана и охлаждают до 0 С, доо бавляют 1,1 эквивалента пиридина и 1,1 эквивалента хлористого тионила., смесь оставляют при перемешивании на 10 мин. Нерастворимые вещества отфильтровывают и раствор выпаривают при комнатной температуре, что дает указанное соединение с приблизительно Раствор 0,760 r 4ф-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-И-нитробензил- 2о оксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-оксиметил)-азетидин-2-она в 10 мл тетрагидрофурана и 10 мл диоксана совместно с 2 эквивалентами трифенилфосфина и 1,1 25 эквивалентами пиридина перемешивают всю ночь при 50 С. Фосфоран очищают о посредством хроматографирования на ОСОСН3 I —;1 . ppr,, OCOCHig 0,45 r 4 -винилтио-(1, 2-диацетоксиметил)-3-(1-1 -нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиден- 40 метил)-азетидин-2-она растворяют в 50 мл дихлорметана и охлаждают до -20 С; добавляют 30 мл раствор 0 трифторуксусной кислоты в дихлорметане; затем несколько минут барба- 45 тируют озоном в кислороде до появления слабого синего окрашивания. 1,5 r винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-11-нитробензилоксикарбонилоксиэтип)-1-(метоксикарбонил-2количественным выходом. Продукт можно использовать для последующей ступени синтеза без дополнительной очистки. Пример 42. 43-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-я-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-он колонке с силикагелем, используя для отмывки из адсорбента смесь дихлорметана с этилацетатом 70:30. Получают 0,480 r соединения. Пример 43. 4/3-Ацетилгликольтио-3-(1-и-нитробензилоксикарбонилоксипентил-1-1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-он ОСОРЫВ » ососн, yPPh Прекращают реакцию и добавляют несколько капель триметилфосфита. Органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и высушивают над сульфатом натрия. Получают 0,260 r укаэанного соединения. Пример 44. 4/3-Винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-3-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он -метил-i-пропенил)-азетидин-2-она растворяют в 10 мл безводного диметилформамида и охлаждают до -20 С, 1186086 30 OCOgPNB OCogxa ососи, ОСОСН, -ососн, О СООСН3 СООСНЗ 0C02PN8 ососн, О СООСН3 ОС02РЖВ -(ОСОСН, НО СООСН ОСОСН3 ОС02РНВ ОООСН3 СООСН ОСОСН3 СООСН ОСОСН3 добавляют 0,8 мл трехбромистого фосфора, перемешивают смесь 10 мин,разбавляют этилацетатом и промывают дважды насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивают над сульфатом натрия и вы1,4 г 4р-винилтио-(1,2-диацетокси- 15 метил)-3-(1-И-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-аэетидин-2-она в 120 мл дихлорметана охлаждают до -78 С и барботируют озон в кислороде 2б о до появления синего скрашивания. Раствор встряхивают с водным раствором особлив ососн, . О О 0,800 г 4/3-ацетилгликольтио-3-(1- З0 -П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-метоксиоксалил-азетидин-2-она растворяют в 50 мл метанола и добавляют несколько граммов силикагеля. Смесь оставляют при комнатной температуре 35 на 60 мин, нерастворимые вещества отОСО2РХВ ососн, О 0,5 г 4/3-ацетилгликольтио-3-(1-h-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-оксиметил)-азетидин-,2-она и 0,5 г ацетоксиметилфумарата в 30 мл бензола нагревают при действии обращенного вниз холодильника до окончания реак- 50 ции (2 ч). Полученное соединение воз „ ососн, Π— Ф паривают, что дает 1,1 г указанного соединения. Пример 45. 4/3-Ацетилгликольтио-3-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-метоксиоксанил-азетидин-2-он пиросернистокислого натрия (На С 0 ) и высушивают над сульфатом натрия. Выпаривание приводит к 0,8 r названного в заголовке соединения. Пример 46. 4/3-Ацетилгликольтио-3-(1- -нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-азетидин-2-он фильтровывают. Фильтрат после упаривания дает 0,300 г указанного соединения. Пример 47. 4/3-Ацетилгликоль- . тио-3-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-оксиметил)-аэетидин-2-он можно испольэовать для следующей ступени синтеза без дополнительной очистки. il p и м е р 48. 4Р-Ацетилгликольтио-3-(1-h-нитробенэилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-хлорметил)-азетидин-2-он ОСОБЛИВ 31 1186086 32 0,35 г/3 -ацетилгликольтио-3-(1-0-/ нение с количественным выходом. "Сы-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)- рой" по степени чистоты продукт мож-1-(1-ацетоксиметилкарбонил-1-окси- но применять для следующей ступени метил)-азетидин- — она растворяют в синтеза. 10 мл безводного тетрагидрофурана при О С; добавляют 1,1 эквивалента о Пример 49. 4/3-ацетилглипиридина и 1,1 эквивалента хлористого кольтио-3-(1-и-нитробензилоксикартионила и перемешивают смесь 10 мин. бонилоксиэтил)-1-(1-ацетоксиметилОсадок отфильтровывают, фильтрат пос- оксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиле выпаривания дает указанное соеди- 10 денметил)-азетидин-2-он ОСО2ржВ OCOgNB -ососн Π— У ососн, 1 сооСН ОСОСН3 COOCHgOCOCH3 OCOgPNB ОСОР В ососн, о +PPhq СООСН ОСОСН3 ОСОСН3 СООСН70СОСН3, применяя для отмывки из адсорбента смесь дихлорметана с этилацетатом 95:5, что приводит к 0,050 г указанного соединения. Пример 51. (5R)-Лцетоксиметил-6-(1- оксиэтил)-2-ацетоксиметил-2-пекем-3-карбоксилат особлив ОН оСоСНЗ ОСОСН3 СООСН,ОС ОСИ, СООСН ОСОСН3 0,400 г.4 -ацетилгликольтио-3-(1— -Л-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)- -1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1- 20 -хлорметил)-азетидин-2-она растворяют в 20 мл смеси тетрагидрофурана с диоксаном 1: 1, добавляют 2 эквивалента трифенилфорсфина и 1,1 эквивалента пиридина и перемешивают 25 смесь всю ночь при 50 С. Указанное .0 О, 210 г 4/3-ацетилгликольтио-3-(1-. З5 -tl-HèòðoáåHçèëoêñèêàðáîíèëîêñèýòèë)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденметил)-азетидин-2-она растворяют в 7 мл толуола и раствор нагревают при действии 40 обратного холодильника 2 ч. Очищают по методу колоночной хроматографии, 0,60 r 5R-ацетоксиметил-6-(1-fl-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоксилата выливают в смесь воды с этанолом и вторичным кислым фосфорнокислым калием (К НРОч) и подвергают гидргенолизу с 10%-ным палладием на угле. Быстрая очистка по методу колоночной хроматографии на силикасоединение очищают по методу колоноч. ной хроматографии применяя для отмыв ки из адсорбента смесь дихлорметана с этилацетатом 70:30. Получают 0,280 г фосфорана. Пример 50. (5R) Àöåòîêñèметил-6-(1-//-ниробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоксилат геле дала 0,015 г указанного соедине. ния. Действуя, как описано в предшествующих примерах, но с применением 5-метил-2-тиол-1,3,4-тиадиазола; 5-тиол-1,2,3-триазола или же тиолпиразина взамен 1-метил-5-тиолтетра/ зола, получают (5К)-2-C(5 -метил-1/, / / / 3,4 -тиадиазол-2 -ил)-тиометил -2зз 1186086 34 -пенем-3-карбоновую кислоту; (5R)-2- -З-пенициллинат, следуя широко из— ((1,2,3 -триазол-5-ил)-тйометил) — вестной процедуре, получают соответст-2-пенем-3-карбоновую кислоту; (5R)- вующие 6-этил-производные. -2-(1,2,3 -триазол-5-ил)-тиометил/ / / -2-пенем-3-карбоновую кислоту; (5R) — 5 EH (CDCf ): 1»,35 (g, J = 6,5 Гц» ,-2- (пираз инил) -тиометил — 2-пенем-3- ЗН, ЯН СН); 2, 12 (С, 6Н, СОСН, COCH ); -карбоновую кислоту; (5К) -6 — P(1 -ок- 2, 87 (8 с, 1 Н, ОН); 3, 75 (g. g., J сиэтил)) -2- P(5 -метил-1",3",4"-тиади- = 1,5; Ь»0 Гц, 1Н, H-6); 4,21 (м, азол-2"-ил) -тиометил) -2-пенем-3-кар- 1Н, СН OH); 5, 10, 5, 42 (g., g., 1 боновую кислоту; (5R)-7-(1 -оксиэтил) 10 = 1Ь,О Гц, 2Н, CHzOCO); 5,65 (g., J = 2- ((1 »2,3 -триазол-5 -ил)-тиометил) - = 6,0 Гц, 1Н, H-5); 5,84 (с., 2Н» -2-пенем-3-карбоновую кислоту; (5К)- COOCHzO). ! -6-(1 -оксиэтил)-2-(пиразинил)-тиометил-2-пенем-3-карбоновую кислоту. Пример 52. а) Сложный метиДействуя, как описано ранее,но 15 ловый эфир S-оксид 6А-метоксипеницилвосстанавливая метил-6-(1 -оксиэтилен) лановой кислоты. ! 6ж-метоксипеницил- Сложный этилолановая кислота вый эфир! О ют насыщенным раствором бикарбаната натрия (NaHCO>) и выпаривают. Упомянутое в заглавии соединение кристаллизуют из простого этилового эфира. Получают 600 мг продукта. б) 3 -метокси-4Р-винилтио J1,2" -диацетоксиметил)-1-Iìåòoêñèêàðáîíèë-2-метил-2-пропенил)-азетидин-2-он-S-оксид. 3,200 мг сложного метилового эфира 6ж-метоксипенициллановой кислоты, приготовленного в срответствии с методикой, описанной Giddings и др. Tetrahedron Letters 11,995 (1978) растворяют в 20 мл дихлорметана и по порциям обрабатывают 570 мг м-хлорбензойной кислоты при комнатной температуре. Органическую фазу промываг СН309 СИЗО О СОСНз ОСОСНЗ Q н соосн, н сооснз колонке с элюированием 10Х-ным этилацетатдихлорметаном. Получают 450 мг соединения, упомянутого в заглавии. в) Зш;Метокси-4/3-винилтил- 1,2-диацетоксиметил)-1-(1- метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетилин-2-он-S-оксид. 550 мг сложного метилового эфира 40 S-оксида 6р(;метоксипенициллановой кислоты растворяют в 25,0 мл толуола, добавляют 1,2 r бутиндиолдиацетатаи получившийся растворв течение10 ч нагревают в сосуде собратным холодильником. Реакционную смесь очищают при помощи хроматографии в силикагельной СН30, 11 CH3g Я ОСОСНз О СООСН ососн, ОСОСН соосн, -2-он-S-оксида растворяют в 10 мл ,дихлорметана и перемешивают при комнатной температуре с несколькими кап400 мг Зф.-метокси-4Р-винилтио— (1,2-диацетоксиметил)-1-(метоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)-азетизин35 1186086 О СН30 S СН30 Ъ ОСОСН3 + $ OCOCH — ъ (3 0 0 H3 О ОСОСНЗ СООСН, соосн, СНЗО Н3 СН,О ОСОСН3 ОСОСН3 ОСОСНЗ 0 ОСОСНЗ О СООСН -реливают в этилацетат и несколько I раз промывают водой, после сушки над сульфатом натрия остаток состоит в основном из соединения, упомянутого в заглавии,и его используют на следующей стадии беэ дальнейшей очистки. 35 е) 3 -Иетокси-4/3-винилтио- 1, 2- -диацетоксиметил)-.азетин-2-онсн,о, о о СНЗО ОСОСК3 "+ — ь ОСОСН 3 ОСОСН3 . ОСОСН 0 3 СООСН Сырой остаток, полученный в предыдущем примере, растворяют в 100 мл метанола и при перемешивании добавляют 3 r силикагеля. Смесь перемешивают в течение 2 ч; после отфильтрования двуокиси кремния (Sin ) остаток очищают при помощи хроматографии в силикагельной колонке с элюированием 20Х.-ным этилацетат 55 дихлорметаном, получают 400 мг 1 соединения, упомянутого в заглавии. лями триэтиламина в течение 2 ч. Выпаривание растворителя дает в чистом .ниде вещество. 2 г Зи-метокси-4/3 — винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1 в (1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он-S-оксида растворяют в 200 мл о дихлорметана и охлаждают до -70 С. Озон в кислороде пропускают через раствор до тех пор, пока не появит800 мг Зд<.-метокси-4Р-винилтио1,2-диацетоксиметил) -1-метоксиоксалоил-азетидин-2-îí-S-оксида растворяют в 30 мл безводного диметило формамида и охлаждают до -20 С. 0,5 мл бромистого фосфора (РВгз) добавляют и перемешивают смесь в те.чение 10 мин. реакционную смесь пег) ЗЫ-Метокси-4ф-винилтио1,2-диацетоксиметил)-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он-S-оксид ся голубой цвет. Лобавляют несколько капель триметилфосфита. Выпаривание растворителя дает вещество, упоминаемое в заглавии. д) З -Иетокси-4ф-винилтио — (1,2-диацетоксиметил1-1-метоксиоксалоил-азетидин-2-он ЭПР (С!1СУ ) о : 2,08-2,11 (два S 6Н, OCOCHg); 3,55 (S, ÇH, ОСН ); К4,68 (d,J = 6,5 Гц, 2Н,H СН ); 4 81 ° /bs, ÇH Н СН, h 4); 4,86 (d, J = 2,0 Гц, 1Н, H-3); 604 (t, J=6 5Гц, 1Н, Н СН); 6,50 (bs, 1Н, NH) . ж) З<С-Метокси-4/3-винилтио- f1,2диацетоксиметил)-1- j1 ацетоксикарбо нил-1-гидроксиметил -азетидин-2-он. 38 1186086 сн30 S сн30 ОСО НЗ S ОСОСН3 ОСОСН3 СООСН2ОСОСН3 250 мг 3g-метокси-4Р-винилтио— (1,2-диацетоксиметил -азетидин-2-он растворяют в 20 мл бензола и на10 гревают в сосуде с обратным хологиль ником в течение 3 ч с 300 мг ацетоксиметилглиоксилата (свежеприготовленного озонированием диацетоксиметил; фумарата). Сырую смесь очищают при помощи хроматографии в силикагельз) ЗК-Метокси-4/I-винилтио-(1,2-диацетоксиметил)-1- 1-ацетоксиметил15 оксикарбонил-1-хлорметил)-азетидин-2-он S СНЗО ОСОСН3 ОСОСНЗ вЂ” Cl. 0СОСН3 СООСН,ОСОСН3 СООСН ОСОСИ3 150 мг Зе -метокси-4 -винилтио— (1,2-диацетоксиметил)-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-гидроксиметил 125 -азетидин-2-он растворяют в 10 мл безводного тетрагидрофурана и охлажо дают до -20 С; добавляют стехиометрические количества пиридина и тионилхлорида и смесь перемешивают в течение 10 мин. Смесь фильтруют от нерастворимых веществ на цеолите и выпаривают при комнатной температуре, что дает остаток, который используют на следующей стадии без дальнейшей 35 очистки. и) ЗК-Метокси-4Д-винилтио- (1,2.-диацетоксиметил)-1- (1-ацетоксиметил:оксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиди-40 ецеметил -азетидин-2-он. ценеметил)-азетидин-2-он. CH3O„ СН3О+, 0СОСН3 рр}, ОСОС 4 СООСН20СОСН3 ОСОСН3 С1 в ОСОСН3 СООСН20С ОСН3 230 мг 3 -метокси-4 1-винилтио— (1,2-диацетоксиметил1-1-. (1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-тpифeниvфосфоpани. лиденеметил.1-азетидин-2-он растворяют в 50 мл дихлорметана и после охлаждения до — 20 С добаво ляют 0, 5 мл трифторуксусной кислоты. ной колонке с элюированием 40%-ным этилацетатхлорметаном, что дает 150 мг чистого соединения в виде смеси циастереоизомеров. Сырой остаток, полученный в предыдущем примере, состоящий почти из чистого 39-метокси-4/З-винилтио-j1,2-диацетоксиметил -1- 1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-хлорметил)-азетидин-2-он растворяют в 10 мл толуола, добавляют 200 мг трифенилфосфина и получившийся раствор нагревают с азотом в сосуде с обратным холодильником в течение 2 ч. Фосфоран очищают при помощи хроматографической обработки в малой силикагельной колонке с элюированием 40%-ным ацетатдихлорметаном, что дадает 180 мг соединения, упомянутого в заглавии. к) ЗМ-Метокси-4/3-ацетилгликолилтио-1-(1-ацетоксиметилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденеметил) -азетидин-2-он. Озон в кислороде барботируют через раствор до появления голубого цвета. . Добавляют несколько капель триметилфосфита, реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и несколько раз промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (NaHCOy). После сушки над сульфатом натрия (Na>SO+) и вы39 1186086 СН30 8 СН30Ф осоон, ососн, о гаги, О СООСН20СОСН3 соосн,ососн, СН30 ОСОС З (.oomph co(:z <Н30;„ ОСОСП3 О coo cH2C0CH3 сн,о„„, ососи I соон особлив О pigS н соосн, паривания растворителя остаток (180 мг) состоит из чистого соединения, упомянутого в заголовке. 180 мг Зм -метокси-4Р-ацетилгликолилтио-1- (1-ацетоксиметилкарбонил-1-трифенилфосфоранилидиденеметил — -азетидин-2-он растворяют в 20 мл толуола и нагревают с азотом в сосу15 де с обратным холодильником в течение 2 ч. Упомянутое соединение очищают при помощи хроматографии в силикагельной колонке с элюированием 5%-ным этилацетатдихлорметаном. Получают 50 мг. 3IIP (CDC7,) 8: 2,11 (S, 6Н, OCOCHg) 3 56 ($3Н ОСН з) 4 94 (d, J = 1,7 Гц, 1Н, Н-4); 5,26 (центр dd, 2Н,;,-СН ); 5,55 (d, J =- 1,7 Гц, 1Н, Н-Ç); 5,86 (S, 2Н, СООСН ОСОСНз) . ИК (СН СУ ) 1795 (/З-лактам), 17451720 (сложные эфиры) . 260 мг (5R) àöåòîíèë-6 -метокси-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбокси- З5 лата растворяют в 25 мл тетрагидрофурана,полученный раствор разбавляют 5 мл воды и охлаждают до О С. Добавляют 7,9 мл 0,1 н. водного раствора NaOH и смесь оставляют на 10 мин 40 о при 0 С. Раствор дважды промывают метиленхлоридом, воду наливают при перемешивании с метиленхлоридом и добавляют 4 мп 20 -ного водного раствора лимонной кислоты. Водную 4> фазу дважды экстрагируют метиленхлоридом, комбинированную органическую Раствор 2,6 г метил-6-(1-о"нитробен.зилоксикарбонилоксиэтил)-3-пенициллинат-S-оксида и 8 мл пропаргилового 40 л) (5R) -Ацетоксиметил-6 -метокси- -2-ацетоксиметил-2-ленем-3-карбоксилат. Пример 53. (5R)-Ацетонил-6 -метокси-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоксилат Действуя также, как показано в примере 52ж, з, и, к и л, но используя ацетонилглиоксилат вместо ацетооксиметилглиоксилата в примере 52ж получают упомянутое соединение. ИК 1800, 1745, 1710 (СНСУз) . Пример 54. (5R)-6ф.-Метокси2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоновая ;кислота. фазу сушат над Na $04, и выпаривают 2 с получением 80 мг соединения. ИК 1795, 1740, 1700 (СНСУу). IIMP (CDCУ>): 2,16 (с, ÇH, ОСОСН ); 3,61 (с, ÇH, ОСНз); 5,03 (d, 3 = 1,4 Гц, 1Н, Н-5); 5,32 (дв.д. 2Н, CH OCO); 5,62 (д., J = 1,4 Гц, 1Н, Н-6) . Пример 55. а) 4/3-(1-Гидрокси етил)-винилтио-Зс(-(1-h-нитробензилоксикарбонилоксиметил)-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-2-пропенил)-азетидин-2-он-S-оксид. особлив О !! и H СООСН спирта в 20 мл толуола нагревают в сосуде с обратным холодильником под азотом в течение 40 ч. После выпари41 1186086 42 вания растворителя сепарированное сое- нения, укаэанного в заголовке. динение очищают при помощи хроматогра- б) 4/3-(1-Гидроксиметил)-винилтио-Зй; фически в силикагельной колонке с -(1-tl-нитробензилоксикарбонилоксиэлюированием смесью дихлорметан-этил- этил)-1-(1-метоксикарбонил-2-метилацетат (9:1) с получением 2,0 г соеди-5 -1-пропенил)-аэетидин-2-îí-S-оксида ОСО,Р Ц ОС02РХВ OH Н СООСНЗ СООСН 15 .капель триэтиламина. После выпаривания растворителя получают количественный выход чистого соединения. в) 4/3-(1-бромметил)-винилтио-Зк-(1-tt-нитробенэилоксикарбонилоксиэтил)20 -1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он. особлив он СООС 4 С - 1 3 це сушат над Na2SO После выпаривания растворителя получают 1 7 r чистorо соединения. 2,0 r соединения, приготовленного tio п. б, растворяют в 50 мл диметилформамида. После охлаждения при -20 С добавляют 0,7 мл пиридина и о 3,2 мл РВг, реакционную смесь остав ляют на 15 мин с перемешиванием. Добавляют этилацетат и органическую ,фазу взбалтывают с насыщЕнным раствором NaHCO», промывают водой и в кон- 0COgPNB вг s À h 3 О соосн, OCOgPNB . . s СООСНЗ 1,8 r соединения, приготовленного по п. в, растворяют в 30 мл тетрагидо рофурана. Раствор охлаждают при 0 С, добавляют 1,1 г натриевой соли 5-метил-1,3,4-тиадизол-2-тиола и смесь 55 оставляют на 4 ч с перемешиванием. После отфильтровывания нерастворимой фракции раствор разбавляют этилаце2,0 г 4р-(1-гидроксиметил)-винилтио-Зс -(1-И -нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-метоксикарбонил-2 -метил-2-пропенил)-азетидин-2-îí-S-оксида растворяют в 50 мл дихлорметана, оставляют прикомнатной температуре на 12 ч с небольшим количествой ОС02РЬЗ p s г) 4 - f1-(5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил)-винилтио-3 -(1-tl-нитробензилоксикарбонилоксиэтип)-1-(1-метоксикарбонил-2- метил-1-пропенил)-азетидин-2- он. татом, промывают водой, сушат над Na 1 — метокси — оксалоил — азетидин- 2 — он 1186086 44 ос оров ОСО>Р В N N s- A СООСН, СООСН, ОСОР В М вЂ” М -Б- Л о с I сорте OC02PNB р ой s4 Х О ОНО щ СООСН СОСН3 дующей стадии без дальнейшей :.очистки. з) 4P-. (1-(5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)) -тиоацетилтио-Зо(-(1-П-нитробен зилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетонилоксикарбонил-1-хлорметил)-ацетидин-2-он. 0,9 r соединения, приготовленного по п. е, растворяют в 40 мл бензола, добавляют 0,6 г ацетонилглиоксилата, образованный растворподогревают в со- 4р суде с обратным холодильником в течение 3 ч. После выпаривания растворителя сырое масло используют на слеo co,,põ N — N ,АЗ, ОН S СН вЂ” О s СООС 4СОС з oco СООСН СОСН3 о фильтрат сразу же используют для следующей стадии. и) 4/3- (1 †(5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)1 -тиоацетилтио-ЗМ-(1-Ь-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетонилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденеметил)-азетидин-2-он. Сырое масло, полученное по п. ж, растворяют в безводном тетрагидрофуране (30 мл) и охлаждают при 0 С. о Добавляют эквимолярное количество И пиридинтионилхлорида до исчезновения исходного вещества. После отфильт" ровывания нерастворимого материала 2 г соединения, приготовленного Р(РСНз), смесь подогревают до компо п. г, растворяют в 250 мл дихлор- натной температуры и выпаривают, что метана и охлаждают при -78 С. Поток 1р дает 1,5 r соединения. о озонированного кислорода барботируют е) 4 1- (1-(5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2через раствор до появления голубого -ил))-тиоацетилтио-З -(1-П-нитробенцвета, Добавляют несколько капель зилоксикарбонилоксиэтил)-азетидин-2-он, ОСО,РИВ л . :,— -оо СООСН3 1,5 г соединения, приготовленного рое хроматографируют на силикагеле со по и. ж, растворяют в смеси метанол- .смесью дихлорметана-этилацетат (8:2), этилацетат (1:1). Добавляют несколь- что дает 0,9 г чистого соединения. ко граммов силикагеля, смесь оставля- ж) 4(3- (1-(5-Метил-1 3 4-тиадиазолЭ Э ют при комнатной температуре при ин- 25 -2-ил)-тиоацетилтио-ЗК-(1-И-нитробентенсивном перемешивании. После от- зилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-азетофильтровывания силикагеля фильтрат нилоксикарбонил-1-оксиметил)-азетидинвыпаривают с получением масла, кото- -2-он. 1186086 COOCHQCOCH3 1О ОС02РЖВ s s co, СООСН СОСН3 СООСН2СОСН3 ОН N N OH л,л, О СООСН2СОСН3 1 S СН, COOH ОС02РХВ (Х 1 .сн, о " у Сырой продукт, приготовленный по и. з, растворили в 20 мл тетрагидрофурана, добавили 700 мг трифенилфосфина и 0,35 мл пиридина, образовавший. о ся раствор нагревали в азоте при 70 С в течение нескольких часов. Фосфоран очистили элюированием на силикагеле особлив Г в- Л O С 4 " РРЬ 0,6 г соединения, приготовленного по п. и, растворяют в 50 мл толуола и подогревают в сосуде с обратным 25 холодильником под азотом в течение 3 ч. Соединение очищают при помощи хроматографии в малой силикагельной .колонке с элюированием смесью дихлор ОСОУХВ О СООСН СОСН3 0,450 г соединения, приготовленного в примере 55, растворяют в 25 мл ацетонитрила, содержащего несколько капель этанола, и гидрогенируют на 10X Pci на углерода (400 мг). Ката40 лизатор удаляют фильтрацией и фильтрат хроматографируют на силикагеле с элюированием смесью дихлорметан: Раствор 0,200 г соединения, приготовленного в примере 56, в ацетонит. риле (30 мл), содержащем несколько капель воды, охлаждают при 0 С, добавляют в азоте 5 мл 0,1 н.раство- 55 ра NaOH и раствор оставляют при перемешивании на 10 мин. Щелочную смесь дважды экстрагируют с метиленхлоридом, OCOgPN8 ц л s 1 О СН3 ЮРЬ3 СООСН2СОСН3 смесью дихлорметан:этилацетат (1:1). Получили 0,6 г соединения. к) (5К)-Ацетонил-2-((5-метил-!,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил)-6Ж-(1-й-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-пенем-3-карбоксилат. 1 метан:этилацетат (8:2). Получают 0,25 г соединения. ИК: 1795, 1750, 1720. Пример 56. (5R)-Ацетонил-2-((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил1-6М-(1-гидроксиэтил)-2-пенем-3-карбоксилат. ОН 5 †« .з).,Х О СООСН2СОСН3 :этилацетат (7:3), что дает 0,18 r упомянутого в заглавии соединения. ИК: 3605, 1795, 1745, 1720 см Пример 57. (5R)2 (5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил1-6К-(1-гидроксиметил)-2-пекем-3-карбоновая кислота. окисляют 10Х-ным водным раствором лимонной кислоты и снова дважды экстрагируют с метиленхлоридом. Собранные органические фазы сушат над На2$0 и выпаривают, что дает 0,110 соединения. ИК: 3500; 1795, 1665 см ПМР (P О): 1,30 (д J = 6,5 Гц, 1186086 ОСОКОРЯ В ОЮСНЗ СООСНЗ OCOgPNB (:)СО2ГХВ о N+0 I o (-"0OCHз Н г соединения, пригоб, и действуя также, е, получают 0,6 r 45 приго- 5 также, 0,7 r 47 ЗН, СН СН) 3,80 (с, 3Н Х CH s) 3,92 (дв.д. J = 1,5 6,0 Гц, 1Н, Ц-6); 4,25 (м, 1Н, Я1СН ); 4,54, 4,86 (два д. J = 15 Гц, 2Н, СН Б); 5,62 (д. J = 1 5 Гц, 1Н, Н-5). Начиная с 2,5 г соединения, приготовленного в примере 55 в, и действуя15 также, как в примере 55 г, но используя натриевую соль 1,2,3-триазол-5— тиола, получают 2,2 r соединения. ОС02РХВ . . з,--,Х . ОО 4 Начиная с 1,6 г соединения, приготовленного по и. а, и действуя также, как и в примере 55 д, получают 1,1 r соединения. 30 Начиная с 1, 1 товленного по и. как в примере 55 соединения. Начиная с 0,6 r соединения, товленного по п. в, и действуя как и в примере 55 ж, получают соединения. 48 Пример 58. а) 4/3 f1 — (1,2,3-Триазол-5-ил)-тиометил1-винилтио-ЗЫ-(1-Ю-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он. б) 4 (1- (1, 2, 3-Триазол-5 — ил)-тиоацетилтио-З -(1-h-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-метокси-оксалоил-азетидин-2-он. 0CO2PN о в) 4р- (1-(1, 2, 3-Триазол-5-ил)1 -тиаацетилтио-ЗФ-(1-И-нитробензилоксикарбонилоксиэтил) — азетидин — 2 он. Ф r) 4 3(1-(1,2,3-Триазол-5-ил) -тиоацетилтио-ЗК-(1-й-нитробенэилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетонилоксикарбонил-1-оксиметил)-азетидин-2-он. д) 4р 11 (1,2, 3-Триаэол-5-ил)) -тиоаце,тилтио-ЗМ-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1"ацетонилоксикарбонил-1-хлорметил)-азетидин-2-он. 1186086 49 0СО,в В О М О СООСНгСОСН Начиная с 0,7 r соединения, приготовленного по п. r, и действуя так ! О же, как описано в примере 55 з, получают сырое хлорпроизводное. Продукт используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. ОСОРМВ з .Х.Н вЂ” Ф о О pPPhq H ОСОРЯВ СООСНгСОСНЗ СООСН2СОСНЗ Начиная с сырого хлорпроизводного, полученного по п. д, и действуя так же, как показано в примере 55 и, получают 0,55 г соединения. OCO2PNB ОсогРЫВ N (з Я О >Р>3 СООСНгСОСНЗ Начиная с 45 r соединения, приготовленного по п. е, и действуя также, как описано в примере 55 к, получают 0,180 г соединения. ИК: 1795, 1750, 1720 см 0Н осогРЫВ Н СООСН,СОСН, Начиная с 0,380 r соединения, приготовленного в примере 58, и действуя по примеру 56, получили О,!2 r соединения. СООН ОИ N Я AN Н СООСНгСОСНз OC0gPNB ) s N СООСНгСОСНз e) 4P- ji-(1,2,3-Триазол-5-ил) -тиоацетилтио-ЗЖ-(1-!!-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетонилоксикарбонилоксиэтил-1-трифенилфосфоранилиденеметил)-азетидин-2-он. ж) (5Н) -Ацетонил-2- 1(1, 2, 3-триазол-5-ил) -тиометил) -6Ы- (1-!!-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-2-пенем-3-карбоксилат. - М-М ! Н СООСНгСОСНз Пример 59. (5R)-Ацетонил-2— ((1,2,3-триазол-5-ил)тиометкп)-6Ы-(1-гидроксиэтил)-2-пенем-3-карбоксилат. СООСНгСОСН3 ИК: 3610, 1795, 1750, 1720 см Пример 60. (5R)-2-((1,2,3-Триазол-5-ил)-тометил)-6 -(1-гидроксиэтил)-2-пенем-3-карбоновая кислота. 186086 52 Н-5); 7,60 (с,— N ) 12,8 (бс) > Н К hl ОСО2,РМВ о соряв р .ОН 9 и осокин, О СООСНЗ СООСНЗ 2,2 г соединения, приготовленного в примере 55 б, растворяют в 30 мл о ацетонитрила и охлаждают при 0 С> 0,8 изоцианатхлорсульфонила добавляют под азотом и смесь оставляют, перемешивая в течение 2 ч. Реакцион-, ную смесь приливают к насьпценному раствору NaHCO, оставляют с переОСО2РжВ 11ОСОЗН, Я О осин, О СООСН, COOCH2 Начиная с 1,7 г соединения, приготовленного по п. а, и действуя также, как в примере 55 в получают 1,4 г соединения. осо гав Jосомн, о г соосн Начиная с 2,2 r соединения, приготовленного по п.б, и действуя так, как показано в примере 55 д, получают 1,4 r соединения. 50 OCOgPNB особлив осонн1 oñoNH, о + о СООСН 51 1 Начиная с 0,25 r соединения, приготовленного в примере 59, и действуя также, как показано в примере 57 получают О, 135 г соединения. -1 ИК: 3490, 1795, 16660 см IIMP (Д О): 1,29 (д, J = 6 5 Гц, ЗН, СН СН); 3,90 (дв.д J = 1,5, 6,0 Гц, 1Н, Н-6); 4,28 (м. 1Н, СНСНэ); 4,55 4,90 (два д, J = 14 Гц, 2Н, CH S); 5,63 (Д. J = 1,5 Гц, 1Н, ) N-Í) . Пример 61. а) 4/3 (1-Карбамоилоксиметил) -винилтио-Зм- (1-Л-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)— -1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-îí-S-оксид мешиванием на несколько минут и затем экстрагируют этилацетатом. После сушки над Na SO выпаривание растворителя дает 1,5 г соединения. б) 4/3-(1-Карбамоилоксиметил)-винилтио-З -(1-И-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-метоксикарбонил-2-метил-1-пропенил)-азетидин-2-он. в) 4/3-(1-Карбамоилоксиметил) -ацетилтио-Зо - (1-q-нитр обе нзилоксикарбонилоксиэтил) — 1-метоксиоксалоил-аэетидин-2-он .. ОСО2РХВ oco H, 1Ч 00 с-о ос нз r) 4р-(1-Карбамоилоксиметил) -aqeтил. тио — 3 Ы вЂ” (1 — л — нитробензилоксикарбонилоксиэтил) — азетидин— 2 — он. 53 11 Начиная с 1,4 г соединения,приготовленного по п. в, и действуя также, как показано в примере 55 е, получают 0,9 г соединения. OCO2РМВ особлив s coHH, 1 — т о Г осокин СООСИ1СОСН3 Начиная с 0,9 r соединения, приготовленного по и. r, и 0,6 г ацетонилглиоксилата, и действуя также, как в примере 55 ж, получают сырой карбониламид. OCOgPNB Ои OC0NHú г о СООСН СОСН3 Начиная с сырого продукта, полученного по п. д, и действуя также, как в примере 55 з, получают сырое хлоропроизвод— ное .. 25 осо,нов осанн, S ,.. о (. 00CHg(-"ОСНОВ Начиная с сырого продукта, полученного по п. е, и действуя так же, как показано в примере 55 и, получают 0,40 г фосфорана. 0СОР В.1 вН-осок осо" 4 о N PP5) О COOCHgCOCH) СООСНо СОСН O(0gPNB соедине и действуя также, к, получают 0,11 г Начиная с 0,4 ченного по п. ж, как в примере 55 соединения. 86086 54 д) 4 -(1-Карбамоилоксиметил)-ацетилтио-ЗК-(1-п-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетонилоксикарбонил- -1-гидроксиметил)-азетидин-2-он. е) 4/3-(1-Карбамоилоксиметил)-ацетилтио-ЗЖ-(1-П-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетонилоксикарбонил15 — 1 — хлорметил) — азетидии — 2— — он I осо уев в осоин, СООСН СОСИ ж) 4Р-(1-Карбамоилоксиметил)-ацетилтио-3 -(1-0-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-1-(1-ацетонилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденеметил)-азетидин-2-он. особлив вуосоюн 0 о ржавь, СООСНфСОСН з) (5К)-Ацетонил-2-карбамоилоксиметил-6М-(1-и-нитробензилоксикарбо;нилоксиэтил) — 2 — пенем — 3 — карбоксилат, Пример 62. (5R)-Ацетонил-2-карбамоилоксиметил-6C»(1-гидроксиэтил) — 2 — пенем — 3 — карбокси лат. 1186086 55 он он -OCONn, OCONn о - ь N СООСНЯСОСН3 соон соосн,сосн, О ООСН СОСН3 осор в осанн, о соосн,соснз Начиная с 0,35 r соединения, приготовленного в примере 61, и жействуя так же, как в примере 56, получили 0,11 г соединения. Начиная с 0,11 г соединения, приготовленного в примере 62, и действуя так же, как в примере 57, получают 0,060 r соединения. ИК: 3400-3500, 1795, 1700-1650 см ПИР (Д О): 1,31 (д, J = 6,5 Гц, 3Н, «СН СН); 3,91 (дв.д. J = 1,5 6,0 Гц, 1Н, Н-6); 4,25 (м. 1Н, СНОН); СО2 ЪВ s ососп О 3о J3 Раствор 1,04 г 48-ацетилгликолилтио-З - )i-h-нитробензилоксикарбонилоксиэтил1-аэетидин-2-он, приготовленного в соответствии с примером 46, и 1,8 г ацетонилглиоксилата в щ 20 мл бензола нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 4 ч. Выпаривание растворителя позволяет ОС02РХВ о ососп3 ,ц СООСН СОСН3 Сырой карбиноламид, полученный в предыдущем примере, растворяют в 20 мп обезвоженного тетрагидрофурана и охлаждают при 0 С. Эквимоляро ные количества пиридина и тионилхлорида добавляют до тех пор, пока не прореагирует весь исходный материал., Осадок фильтруют, выпаривание on — ocoNn, СООСН,СОСН3 Пример 63. (5R) 2-(Карбамоилоксиметил) — 6 и†(! — гидроксиэтих 2 — пенем — 3 — карбоновая кислота. 5,02-5,36 (два д. 2Н, СН, ОСО); 5,66 (л., J = 1,5 Гц, 1Н, Н-5). Пример 64. а) 41 -Ацетилгликолилтио-ЗФ-(1-!i-нитробензилоксикарбонилоксиэтил|-1-!1-ацетонилоксикарбонил-.!-ãèäðîêñèìåòèë)-азетидин-2-он. осорив ососн, о (получить сырое соединение, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. б) 4 1-Ацетилгликолилтио-Зо(-! 1-!1-нитробензилоксикарбонилоксиэтил1-1— ! — ацетонилоксикарбонил— — хлорметил J — аэетидин — 2 ,— он особлив ; ососн, 0 фильтрата дает сырое соединение, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки. в) 4/3-Ацетилгликолилтио-Зр -(1-И-нитробенэилоксикарбонилоксиметил)-1— (ацетонилоксикарбонил-1-трифенилфосфоранилиденеметил). — азетидин— 2-он 1186086 58 особлив ОСОСН3 СООСН СОСН 0Н Л,, ОСОСИ3 О СООСН СОСНз ОН ОН (, 0C0CH3 s Ососн3 I — э N О COOCH.,СОСН, О COON Q ОСО2ГМВ J„ ососн, Ng> O COO CHgCOCH3 Сырое хлорпроизводное растворяют в 100 мл метиленхлорида, добавляют 10 1,5 г трифенилфосфина и 10 r силикагеля, и растворитель выпаривают в вакууме. Твердое вещество оставляют на ночь при комнатной температуре, G C+PNB ), ососн, о ларрь, COOCHgCOCHg 1,5 г 4 1-ацетилгликолилтио — 3- (1— -Il-HèòðîáåHçèëoKñèKàðáîíèëoKñèýòèë)-1-(ацетонилоксикарбонил-1-трифенил25 фосфоранилиденеметил) -азетидин-2-он растворяют в 50 мл толуола и нагревают в сосуде с обратным холодильником в течение 3 ч. Выпаривание растворителя дает масло, которое подвергают очистке при помощи хромато30 осой в ОСОСН 3 О Ф СООСН2СОСН3 0,51 г (5К)-ацетонил-6-(1-h-нитро- . бензолоксикарбонилоксиэтил1-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоксилата,при40 готовленного в соответствии с примером 64, растворяют в 60 мл смеси (1;1) ацетонитрила:этанола (95X). Добавляют 0,46 г 107. Pd/C, смесь оставили, перемешивая в атмосфере 45 водорода в течение 1 ч. После фильтрации катализатора фильтрат выпаривали, и соединение очистили при помощи хроматографической обработки в силикагельной колонке с элюированием О С02Р В Б -ососн, 0 0 13 СООСН2СОС 3 вливают в колонку для хроматографии и элюируют смесью метилен-этилацетат (1:1), что дает 1,5 r соединения. г) (5R)-Ацетонил-бм-(1-Il-нитробензилоксикарбонилоксиэтил)-ацетоксиметил-2-пенем-З-карбоксилат. графии в малой силикагельной колонке с элюированием смесью дихлорметан, этилацетат (9:1). Получают 0,5 1 г соединения. Пример 65. (5R) Àöåòîíèë-6 -(1-гидроксиэтил1-2-ацетоксиметил-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоксилат. смесью (8: 2) дихлорметан-этилацетат с получением 0,20 г чистого продукта. IIMP (СРСУ ): 1,35 (д, J = 6,5 Гц, 3Н, СН СН); 2,12 (с, 6Н, СОСН СОСНз); 2,87 (бс, 1Н, QH); 3,75 (д., д., J=1560Гц, 1Н, Н6); 421 (М, 1Н, CHOH); 5,10, 5,42 (два д., J = 16,0 Гц, 2Н, Я1 0СО); 5,65 (д., J = 6,0 Гц, 1Н, Н-5); 5,84 (с, 2Н, соосн,о). Пример 66. Натриевая соль (5R)-ацетоксиметил-6-(1-гидроксиэтил)-2-пенем-3-карбоксилата. 1 I 86086 60 1 (д., J = 6 5 Гц, с., ЗН, ОСОСН ), 1,4, 5,8 Гц, 1Н, СНОН); 5,10, 5,46, t u, 2Н, СН ОСО): 1 4 Гц, 1Н, IIMP (Д О): 1,3 ЗН СН СН); 2,14 (3,93 (дв.д., J = Н 6); 4 26 (м, 1Н (два д., J = 14,4 5 68 (д., 3 Н-5) . ососн СООСН ОСОСН3 0Н ОСОСН3 С00СН2СОСН3 0,21 r (5R)-ацетонил-6-. 1-гидроксиэтил) -2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоксилата, приготовленного в соответствии с примером 65, растворяют в 20 мл ацетонитрила и 3 мл воды. о Реакционную смесь охлаждают при 0 С под азотом и медленно в течение 30 мин, добавляют 7,.4 мл 0,1 н. водного раствора NaOH. После выпаривания tð ацетонитрила в вакууме остаток дважды экстрагируют холодным этилацетатом. Обращенно-фазовая хроматография С в(с элюиРованием водой) концентРи- 15 (5R) -Аце токсиметил-2-аце токсиметил-2-пе нем-3-карбоксилат (306, 5 мг, .1 ммоль) подвергают взаимодействию с м-хлорпербензойной кислоты (1 экв) при комнатной температуре. Маслянистый остаток выкристаллизовывают из диэтилового эфира. Количественный выход. ИК (см1): 1810, 1760, 1730. УФ (нм): 294. Пример 68. (SR) 2-Пиразинил-6C;(1-гидроксиэтил)-2-пенем-3-карбо новая кислота. Действуя также, как в примерах 55, 56, 57, но используя натриевую соль пиразинил-2-тиола вместо натриевой 0Н ОСОСН3 О COO cHQCOCH3 (5R) -Ацетонил-6 - (1-оксиэтил)— -2-ацетоксиметил-2-фенем-3-карбоксилат (100 мг), полученный в примере 65, растворили в дихлорметане 10 мл и раствор, содержащий 1,2 эквивалента мета-хлорпербензойной кислоты в 3 мл дихлорметана, добавили при комнатной температуре. Спустя 30 мин органическую фазу дважды промыли насыщенным водным раствором NaHCO>, водой, а затем высушили над Na>SO, рованной водной фазы дает 0,054 r чистого соединения. Пример 67. (5R)-Ацетоксиметил-2-ацетоксиметил-2-пенем-3-карбоксилат-S-оксид. 11 ОСОСН3 0 СООСН20СОСН3 :соли 5-метил-1 3 4-тиадиазол-2-тиола. получают соединение. ИК: 3500, 1795, 1660 см ПМР (Д О): 1,28 (д. J = 6 5 Гц, ЗН, СН.СН); 3,94 (дв.д., J = 1,5 6,0 Гц 1Н .Н-6); 4 23 (м 1Н СНСН ); 4,56, 4,90 (два д., J = 14 Гц, 2Н, CH2S); 5,60 (д. J 1,5 Гц, 2Н, Н-5); 8,4-8,7 (м.,ÇH) Пример 69. (5R)-Ацетонил-бь -(1-оксиэтил)-2-ацетоксиметил-2-фенем-3-карбоксилат-S-оксид в результате чего получили 70 мг указанного соединения. Реакцию проводили в трео-так и с этирто-формой, оба раза аналогичным образом. ИК (CHCf ): 3500 1815 1750 1?25 см Пример 70. (5R)-66 -(1-оксиэтил) -2-ацетокснметил-2-фенем-3-карбоновой кислоты S-оксид. 61 1!86086 OH О ОН О! II lI S S ОСОНЗ ососн COOCH СОСН3 COOH 0Н ОН осокин соосн,сосн., 0Н О ОН 0 II ) и OCONH Q QQONH COOCH COCH> O СООН N ! Ol в н.х S СООСН, ©-ЧО, ГГ По способу примера 57, однако, используя соединение, полученное в примере 69, вместо (5К) †ацетоннл-2 ((5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тиометил|-6 -(1-оксиэтил)-2-фенем-З-карбоксилата, получили указанное соединение (35 мг). Реакцию прово(5 R) -Ацет он ил-6 - (1-ок си э тил) -2-карбамоилоксиметил-2-фенем-3-карбоксилат (150 мг), полученный в примере 62, растворили в дихлорметане д 30 мл. Раствор 1,5 эквивалентов метахлорпербензойной кислоты в дихлорметане добавили при комнатной температуре. Спустя 1 ч, реакционную смесь промыли насыщенным водным раствором NaHC0 водой и наконец высу. По способу примера 70, однако, используя соединение. полученное в примере 71, вместо (5!О-ацетонил-6-(1— -оксиэтил)-2-ацетоксиметил-2-фенем-3-карбоксилат-S-оксида, получили ука— занное соединение (60 мг). Реакцию проводили как с трео — так и ф (SR) -пара-нитробензоил-3- (1-метил-1Н-тетразол-5-ил)-тиометил-2-ф"нем-3-карбоксилат (300 мл) подвергли дили с трео-так и с эритро-формами, оба раза аналогичным образом. ИК (СНСЮ)): 3500, 1915, 1750, 1700 см Пример 71. (5R)-Ацетонил-6 -(1-оксиэтил)-2-карбамоилоксиметил-2-фенем-3-карбоксилат S-оксид. шили над Иа 80, получив 135 мг указанного соединения. Реакцию проводили как с трео-так и с эритро-фор-! мами, оба раза аналогичным образом. ИК (СНСУ ): 3500, 1810, 17201 700 см Пример 72. (5R)-6ф;(1-оксиэтил)-2-карбамоилоксикарбонил-2-фенем-3-карбоновой кислотой-S-оксид с эритро-формами,:оба раза одинаково. ИК (СНСУ ): 3500, 1815, 17201700 см П ри ме р 73.15 I!)-пара-нитробензил-2-(,1-метил-IИ-тетразол-5-ил) -тиометил-2-фенем-3-карбоксилат-Ьоксид. взаимодействию с метахлорпербензойной кислотой (1 эвивалент) при комнатной температуре. Маслянистый остаток переI r FCE/ 20077/ /B40/341 Соединение А Ампи- Цефокситин циллин Штамм 0,78 0,39 40,19 Staphyfococcus aereus 209Р Staphyfococcus aureus 153 0,39 1,56 1,56 0,78 0,78 0,78 с0.,19 0,78 0,39 Staphylococcus aureus PV2 . ° Staphylococcus aureus Smith ATCC 13709 0,39 «О 19 0,78 40,19 ЯСарйу0ососсиз pyogenes АТСС 12384 3,12 0,78 1,56 3,12 0,39 1,56 Escherichia co ti В. Escherichia cori Ч14 Escherichia coPi V23 Entегоbacter ар. Ч19 1,56.0,78 1,56 1,56 3,12 0,78 3,12 12,5 3,12 0,78 12,5 )100 >100 12,5 Klebsiegga pneumoniae АТСС 10031 0,78 3,12 12,5 ККеЬз е 0Ра sp R2 Proteus чиEgaris U15 Proteus mirabitis Ч15 Proteus mirabi His 525 Shigeffa fgexneri Pseudomonas aeruginosa Sa6попе Ka typhimurium 6,25 1,56 0,78 3,12 0,78 0,78 40, 19 0,39 0,39 1,56 3,12 0,78 0,78 40, 19 0,39 0,39 6,25 0,39 3,12 0,78 3,12 1,56 0,78 1,56 0,78 Sagmone8fa panamae F15 SalmoneFPa Saint Рань F20 1,56 0,78 3,12 0,78 0,78 1, 56 SafmoneXEa derby F14 ВабпопеИа montevideo F16 0,78 3,12 3,12 3,12 0,78 3,12 0,78 0,78 Составитель 3. Латыпова Редактор Н. Киштулинец Техред А.Кикемезей Корректор Е. Сирохман с т» ъ Заказ 6445/62 Тираж 383 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", r Ужгород, ул . Проектная, 4 63 1186086 64 кристаллиэовывали из диэтилового . код FCE/20077/В 40/341); (5R) ацетокэфира. Количественный выход. симетил-2- ((1-метил-1Н-тетразол-5-ил)— ИК (CHCP ): 1810, 1750, 1720 см . -тиометил -2-пенем-3-карбоксилата Изучение антибактериальной актив- (соединение А) . и двух контрольных соености проводили серией испытаний для динений, принятых для сравнения. сравнения эффективности действия (5R) В таблице сведены результаты испы4 -ацетоксиметил-2-аце токсиметил-2- таний,выраженных в виде МИК (минималь-пенем-3-карбоксилата (лабораторный ная ингибируюшая концентрация)., 
