Способ получения 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами

 

Способ получения 5s-

СО)ОЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН ; (! 9) (l )) (5))4 С 07 0 519/02

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ5» .:

К ПАТЕНТУ

H3C СИ

СН

Н2И

0 HCI си, ЗС

00Н

СН3

Щ Н СНЗ

Н3С 1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ,(21) 3554752/23-04

° (22) 11.02.83 (31) 893/82 (32) 12.02.82 (33) СН (46) 30.10.85. Бюл. N 40 (7 1) Сандос АГ (СН) (72) Рудольф Карл Андреас Гигер (СН) (53) 547 ° 964.407 (088.8) (56) Rutschmann J. et ace Handbuch

der ехрегипейеИеп PharmokoIoge, 1978, Во8. 49, S. 37, Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. M.:

Химия, 1968, с. 450-454. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5 б-(2R-ВУТИЛ)-ПЕПТИДЭРГОТАЛКАЛОИДА ИЛИ ЕГО

АДЦИТИВНЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ. (57) Способ получения 5 g-(2R-бутил)-пептидэрготалкалоида формулы

0 OV сн

C-МН— нли его адцитивных солей с кислотами, заключающийся в том, что соединение формулы конденсируют с реакционноспособными кислотными производными формулы в виде смешанного ангидрида с три- фторуксусной кислотой и полученный целевой продукт выделяют или в csoбодном виде, или в виде аддитивной соли с кислотами, причем выделяют в форме, не содержащей

25-бутил-эпимера.

1189351

Изобретение относится к способу получения нового алкалоида спорыньиамида (5R, 8R, !О R)-N- (2R, 5S, 115, 126, 13R)-5-(2-бутил)-октагидро-!2-окси-2-изопропил-3,6-диоксо-8Н-оксазоло(3,2-а)-пирроло (3,1-с)пиразинил)-б-метил-эрголин-8-карбоновой кислоты

3С 1

20

Цель изобретения — получение

I нового производного 5 S-(2R-бутил)—

-пептидэрготалкалоида обладающего повышенной фармакологической активностью.

Пример. Амид (5R 8R,10R)-N-((2R,55,115,128,13R)-5-(2-бутил)-октагидро-12-окси-2-изопропил-З,б-диоксо- 8Н-оксазоло!3,2-ajпириола(2,1-е1лираэииил -б-метилэрго- ЗО лин-8-карбоновой кислоты или (5 M

I I I

10 Ж ) -9, 10"дигидро-12 -окси-2— ! — {1-метилэтил) -5 — t.(R) -1-.метилпроf пил)-эрготамон" 3,6, 18-трион.

К смеси 5,36 r (20 ммоль) безводной (5R,8R, 10R) -дигидролизергиновой кислоты, 40 мл абсолютного диметилформамида и 20 мл абсолютного ацетонитрила прибавляют 1,8 мл (22,5 моль) трифторуксусной кислоты, gg непосредственно после этого к смеси о прибавляют по каплям при -10 С

2,8 мл (20 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты и 20 мл пиридина. Реакционный раствор перемеши- . 45

О вают в течение 5 мин при -10 С, после чего раствор смешивают с 3,62 r (10 ммоль) моногидрохлорида (2R, 56,115,128,13R)-2-амино-5-(2-бутил)—

-октагидро-12-окси-2-изопропил-3,6- у)

-диоксо-8Н-оксазоло (3,2-а)пирроло (2,1-с)пиразина и реакционной смеси дают воэможность нагреться при перемешивании в течение 2 ч до 22 С. После распределения смеси у между хлористым метиленом и водой органическую фазу сушат над сернокислым натрием, отфильтровывают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилового эфира уксусной кислоты и диэтилового эфира.

Т.пл. 190-191 С; (

ЯМР"спектр 360 МГц (CDCg ), 8, 0,98 млн. : (6Н, триплет), 1,081, 17 (6Н, квартет), 1,3 (1Н, мультиплет, С-13-Н).

13 С-ЯМР-спектр 360 МГц (30 мг)

1,5 мл, pD = 3,4 (отсутствуют сигналы со смещением 16,4 и,28,6 млн которые указывали бы на присутстt вие 13 á-эпимера. Следовательно, реакционная смесь не содержит или содержит менее 1Х 13 á-эпимера.

1 ммоль полученного основания растворяют в ацетоне, смешивают с

1 ммоль метансульфоновой кислоты и выкристаллизовывают добавлением уксусного эфира. Получают метансульфонат целевого соединения.

Т.пл. 227-228 С; (oL) = -38 С (с = 0,6 в пиридине).

Исходный моногидрохлорид (2R, 58, 116, 125, 1ЗК) -2-амино-5-(2-бутил)-октагидро-10Ь-окси-2-изопропил-3,6-диоксо-8Н-оксаэоло ГЗ,g-a)пирроло (2, 1-с)пиразина получают следующим образом. а) (Зб, 8 Ъ,9R)-3-(2-бутил)-гексагидропирроло (1,2-а)пиперазиндион-1,4.

30 r (229 ммоль) (26, ÇR)-L"àë ло-изолейцина fKj = 45 t 2 С (с

= 5 в 6М НСО) растворяют в 300 мл

6,8N раствора хлористого водорода в метиловом спирте и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. После этого растворитель отгоняют, а остаток экстрагируют с применением 300 мл насыщенного раствора углекислого калия и

600 мл диэтилового эфира. Непосредственно после этого водную фазу три раза экстрагируют 600 мл диэтилового эфира. Объединенные эфирные растворы сушат над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают, после чего полученный остаток сушат в высоком вакууме до постоянного веса. эПолучают 24,27 r прозрачного маслообраэного вещества, которое слабо окрашено в желтый цвет.

1189351

55 з

В результате дополнительного трехразового экстрагирования водной фазы хлористым метиленом получают еще 2,68 r метилового эфира. zo .,и

fnLj в = +45 С (с = 3 в хлористом метилене), ЯМР-спектр 100 МГц (СРС85), 6

0,81 — 1,01 млн. : (6Н, 4 пика, СН -С-З, СН СНz-С-З), 3,46 (1Н, J = 4 Гц, С-2-Н), 3,71 (3Н, 8

СООСН ).

Конденсация с КБО-L-пролином.

Раствор полученного указанным способом метилового эфира. (20, 3R)-L-алло-изолейцина (22,95 г—

158,3 ммоль) в 155 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям к заранее приготовленной следующим образом смеси, 40,35 r (161,5 ммоль) 26-карбобензокси-L-пролина растворяют в

600 мл тетрагидрофурана, после чего к полученному раствору прибавляют при перемешивании в твердом виде

26,15 r (161,5 ммоль) N,й-карбонилдиимидаэола. Через 5 мин выделение двуокиси углерода прекращается, смесь окрашена в слабо-желтый цвет, причем ее дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После прибавления метилового эфира алло-изолейцина смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. В делительной воронке реакционную смесь обрабатывают 1 л диэтилового эфира, промывают два раза 1 л воды, после чего производят экстрагирование 1 л диэтилового эфира.

После сушки над сернокислым натрием объединенные органические растворы фильтруют, упаривают, а остаток сушат в высоком вакууме при

30 С. Получают 54,4 r прозрачного о маслообразного вещества, слегка окрашенного в желтоватый цвет.

Отщепление КБО-защитной группы.

Раствор 64 г (170 ммоль) полученного продукта в 800 мл метилового спирта прибавляют к предварительно гидрированной смеси, состоящей из 12,0 г 10Х-ного палладия на угле в 500 мл метилового спирта. В процессе гидрирования поглощено

2,9 л водорода (комнатная температура, 757 мм рт.ст., время реакции

2,5 ч). После этого реакционную смесь отфильтровывают на гифло, про5 .1о

25 зо

4О мывают. 1 л смеси хлористого метилена и метилового спирта (1:1) и сушат.

Получают 55 r окрашенного в желтый цвет вязкого, маслообразного вещест" ва.

Циклизация с образованием дикетопиперазина.

Непосредственно после этого полученный неочищенный продукт нагревают в высоком вакууме в течение 1,5 ч о при 120 С. Образовавшуюся смесь маслообразного и кристаллического вещества сначала перемешивают с диэтиловым эфиром и после прибавления гексана посредством фильтрования смесь разделяют на кристаллический (8,66 г) и маслообразный компоненты (27,4 r). Иаслообразный компонент вновь нагревают с целью циклизации. В результате дополнительно получают

17,47 г бесцветного кристаллического вещества (суммарно 21,29 г).

После перекристаллизации из смеси диэтилового эфира и гексана получают 17,87 r бесцветного продукта с игольчатыми кристаллами.

Т.пл. 132-135 С, 2о о

aha = -156 С (с = 1 в хлористом метилене).

ЯИР-спектр 360 ИГц (CDC8>) S

0,80 млн. : (ЗН, d, .1 = 6,5 Гц, СН -С-9), 0,98 (ЗН, t J 7 Гц, СН>-СН -С-9) . 1,42 (2Hm), 1,92 (1Н, m), 2,45 (2н,m), 2,38 (2н,m), 3,52-3,59 (2Н,m), 4,08 (2Н,m).

b). Этиловый эфир (2R, 55, 118, 126, 13R)-5-(2-бутил)-октагидро-12-окси-2-изопропил-3.,6-диоксо-8Н-оксазоло(3,2-a)пирроло (2,1-с)пиразин-2-карбоновой кислоты.

2! г (100 ммоль) (35, 85, 9R)-3-(3-бутил)-гексагидропирроло" — j1,2-a) пиперазиндиона-1,4 смешивают в атмосфере азота с 200 мл абсолютного диоксана, 57,3 мл (334 ммоль) N-этилдиизопропиламина и 53,32 г (178,6 ммоль) этилового эфира 6-(+)-2-бенэилокси-2-хлорформил-3-метилмасляной кислоты, после чего смесь в течение 3 ч нагревают при температуре кипения с обратным холодильником. После охлаждения реакционную смесь дважды распределяют между 1 л эфира и охлажденной

1 н. соляной кислотой, затем два раза производят промывку насыщенным раствором кислого углекислого калия, 1189351 после чего водную фазу экстрагируют 1 л диэтилового эфира. Объединенные органические растворы сушат затем над сернокислым натрием, фильтруют и упаривают. Получают

61,2 r маслообразного вещества, окрашенного в желтый цвет. Полученный .продукт прибавляют к предварительно гидрированной смеси 10 r 107-ного палладия на угле в 2,6.л абсолютного этилового спирта и в течение

18 ч производят гидрирование при атмосферном давлении. После фильтрования на гифло, упаривания фильтрата и сушки в высоком вакууме получают мутноватое маслообразное вещество желтого цвета (49,6 г), из которого после перекристаллизации иэ смеси диэтилового и петролейного эфиров получают 29,76 r кристаллического вещества, Т.пл. 95-96 С, Я д = +9 С (с = 1 в этиловом спирте). с). (2К, 55, 11S, 125, 13R)-5-(2-бутил)-октагидро-12-окси-2-изопропил-3,6-диоксо-8Н-оксазоло (3,2-ajпирроло (2,1-с пиразин-2-карбоновая кислота.

28,64 г продукта, полученного в соответствии с пунктом Ъ, суспендируют в 20 мл метилового спирта.

К.приготовленной суспензии прибавляют 172 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия, после чего бесцветный раствор перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь дважды промывают 50 мл диэтилового эфира и объединенные органические растворы экстрагируют водой..Водную о фазу подкисляют при О С прибавлением 103,2 мл 2н. раствора соляной кислоты. При этом в осадок выделяется кислота в виде маслообразного вещества. В результате перемешивания в ультразвуковой бане получают кристаллическое вещество, которое сушат в течение 24 ч в высоком вакууме при 50 С. В результате получают 24,24 г бесцветного вещества с игольчатыми кристаллами..

Т.пл. 114-115 С, вторая кристаллическая форма имеет т.пл. 172173 С, (к.) О =- -11,7 С (с = 1,5 в пиридине).

10 и) . ГидРазид (2R, 53, 1 Я, 125, 13R)-5-(2-бутил)-октагидро-12-окси-2-изопропил-3,6-диоксо-8Н-оксазоло-3,6-диоксо-8Н-оксазоло(3,2-а)пирроло (2,1-с)пиразин-2-карбоновой кислоты.

23,36 г (65,8 ммоль) кислоты, полученной в соответствии с пунктом

С, в твердом виде вводят в смесь, заранее приготовленную следующим образом.

Приготавливают раствор 9,04 мл диметилформамида в 132 мл хлорис15 того метилена. При -10 С прибавляют о раствор 8,37 мл оксалилхлорида в

33 мл хлористого метилена.

При этом образуется суспензия белого цвета, которую дополнитель20 но перемешивают в течение 15 мин при -10 С. о

После прибавления кислоты .проис- .

О ходит повышение температуры до -6 С.

Окрашенный в светло-желтый цвет прозрачный раствор еще перемешивают в течение 30 мин при -10 С. После этого к приготовленному раствору приливают в течение 4 мин раствор

42,9 r азида натрия в 204 мл воды.

З0 При этом температура повьппается до

5 С, а реакционный раствор окраши0 вается в красноватый цвет. После, перемешивания в течение последующих

15 мин при -10 С реакционную смесь о разбавляют в делительной воронке

900 мл хлористого метилена, после чего производят экстрагирование охлажденным льдом насыщенным раствором кислого углекислого калия.

40 Затем водную фазу экстрагируют дважды 800 мл хлористого метилена.

Объединенные органические растворы сушат над сернокислым натрием, фильтруют, упаривают, а остаток сушат в

45 высоком вакууме.

Попученный остаток перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира и хлористого метилена. В результате получают 16,62 г бесцветного кристаллического вещества.

Т.пл. 175 С (с разложением). е). Бенэиловый эфир (2R, 55, 11 э, 125, 13R) -5-(2-бутил)-октагидро-12-окси-2-изопропил-3,6-диоксо-8Н-оксазоло (3, 2-aj пирроло j2, 1-c)—

-пиразин-2-карбаминовой кислоты.

К раствору 16,5 г (43,6 ммоль) гидразида кислоты, полученного в

1189351

Н

Составитель Т. Гусарова

Редактор И. Рыбченко Техред Л.Микещ Корректор В. Гирпяк

Заказ 6763/62 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 соответствии с пунктом d, в 110 мл прибавляют 13,52 мл (130,8 ммоль) абсолютного бензилового спирта, после чего реакционную смесь в течение 35 мин нагревают при температуре кипения с обратным холодильником. Легколетучие компоненты отгоняют от образовавшегося прозрачного раствора, окрашенного в желтоватый цвет, а избыточное количество бензилового спирта удаляют в высоком вакууме при 120 С. Крисо таллический остаток желтого цвета подвергают очистке посредством растирания в диэтиловом эфире и последующей перекристаллизации из смеси хлористого метилена и эфира.

Т.пл. 197-199 С; (о ) = +40 С (с = 0,6 в метиловом спирте).

f). Моногидрохлорид (2R, 55, 118, 128, 13R)-2-амико-5-(2-бутил)-тетрагидро-12"окси-2-изопропил-8Н-оксазоло(3,2-а)пирроло (,"1-с)пиразин-

-3,6-(2Н, 5H)-диона.

16 r (34,8 ммоль) производного карбаминовой кислоты, полученного в соответствии с пунктом б 8 г катализатора, представляющего собой

107 палладия на угле, смешивают с 1,12 л метилового спирта и

112 ммоль соляной кислоты, после чего при 19 С и атмосферном давлео нии производят гидрирование. Фильтрат упаривают при 30 С до начала кристаллизации, непосредственно после этого остаток растирают с

500 мл диэтилового эфира. После отделения кристаллического продукта фильтрованием его промывают эфиром и сушат в высоком вакууме до постоянного веса.

Т.пл . 145 С (с разложением), fk) = +55ОC (с = 0,15 в диметилформамиде).

Изучение биологической активности описываемого соединения проводили в сравнении с препаратом кодергокрином. Этот препарат представляет собой смесь мезилата дегидроэргокорнина (R — изопропил), дегидроэргокрастина, (R — бенэил), дигидро-2-эргокриптина (R — изобутил) и дигидро- -эргокриптин (R — втор.бутил) в соотношении 3:3:2:1

Описываемое соединение в дозах

20 0,1-10 мг/кг обладает тормозящим секрецию пролактина действием, в ..

6 раэ превьппающим действие кодергокрина в опытах на крысах (ЕР

1,85 мг/кг. S.Ñ.).

Описываемое соединение оказывает влияние на цикл сон/бодрствование у хронически имплантированных кошек при дозах С,2-10 мг/кг i.р. или в дозах 1-10 мг/кг р.о. вызывают

30 уменьшение времени парадоксального сна и увеличение продолжительности . состояния бодрствования. Кроме того, оно проявляет серотонинергическую активность.В указанныхопытах описываемое соединение в 2-5-ра. более активно, чем кодергокрин.

Описываемое соединение проявляет также симпатолитический (альфаблокирующий) эффект, который в опытах на кошках обнаруживается при дозах 0,01-1 мг/кг i ° v, а на собаках при дозах 0,001-10 мг/кг, в 2-3 раза превьппающий активность кодергокрина.

Описываемое соединение в опытах на изолированных головах крыс при дозировке 0,2-0,4 мкг/мин в шейную артерию вызывает послеишемическое улучшение.

Способ получения 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами Способ получения 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами Способ получения 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами Способ получения 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами Способ получения 5 @ -/2 @ -бутил/-пептидэрготалкалоида или его аддитивных солей с кислотами 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 2-бром-α-эргокриптина или его кислотно-аддитивных солей
Наверх