К ПАТЕНТУ (21) 2897803/23-04/3232345/23-04 (22) 19.01.81 (46) 15.ll.85. Бюл. В 42 (71) Дзе Бутс Компани ПЛС (GB) (72) Рой Вистор Давиес, Джеймс Фрасер, Кеннет Джон Никол, Раймонд Паркинсон, Малькольм Фримен Сим, Давид Брайан Йатес (GB) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Патент СССР В 411685, кл. С 07 Р 215/22, опублик. 1974. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛОНОВ общей формулы 1 где при п равном О или 1, вЂ” водород, хлор или метоксигруппа;

R вЂ” хлор, фтор, трифторметил; (5!)4 С 07 D 215/36 // А 61 К 31/47

С -С4 вЂ” алкил Или метокс1(группа, и при и равном 2

R(вЂ” водород;

R - фтор, отличающийс я тем, что осуществляют циклиэацию акрилата общей формулы где К(и R имеют укаэанные значения, R3 водород или метил, Rq вЂ” С(-С -алкил, с последующим метилировайием соединений, в которых R вЂ” водород до получения соединений,,в которых R вЂ” метил, и в случае необходимости окисляют для превращения соединений, в которых п равно

О, в соединения, в которых п равно 1 или 2, или соединений, в которых п равно 1, в соединения, в которых п равно 2.

Изобретение относится к синтетической органической химии, а именно к способу получения хинолбнов общей формулы где при и равном 0 или

R вЂ” водород, :лор ил .. м " оксигруппа;

К вЂ” хлс>р, фтор, трифторметил „

С -С4 вЂ” алкил или меток з..группа, и при и равном 2

R 1 вЂ” водород, R2 - фтор, которые обладают противогипертоническим действием и при введении теплокровным животным в нетоксических дозах снижают повышенное давление кр ви.

Цель изобретения вЂ” получение новых биологически активных производных хинолона, обладающих ценным фармакологическим действием.

Пример 1. Диметилсульфат (2,2 мл) покапельно добавляется вперемешиваемую смесь 7-хлор-6-метокси-3-метилтио-4-хинолона (S,42 г, совЂ” держащего некоторое к<.чичество 5-хлоризомера), безводного карбоната калия (3,2 r) и бутанона (400 мл).

Смесь кипятят при температуре дефлегмирования в течение ночи, а затем в горячем сосгоянии фильтруют. Горячий фильтрат охлаждают, при этом кристаллизуется продукт 7-хлор-6-метокси-1-метил-3-метилтио-4о хинолон, т. пл. 220-222 . Выход

2,4 r.

Исходный материал для описанной выше реакции получают следующим образом.

Натрий (7,65 г) растворяется в безводном метаноле (4,50 мл) и раствор выпаривается до сухости.

Полученный в результате метилат натрия суспендируется в безводный диэтиловый простой эфир (300 мл).

Суспензия перемешивается при ОоС и затем в нее покапельно добавляется метил метилтиоацетат (40 r). о

Смесь перемешивается при 0 С в течение 1 ч, а затем обрабатывается покапельно метилформиатом (21 г). о

Смесь перемешивается при 0 С в теl

Пример 2. 7-хлор-6-метокси-1-метил-3-метилтио-4-хинолон (1,5 г) растворяется в дихлорметане (75 мл) и полученный в результате раствор о обрабатывается покапельно при -20 С

40 раствором 3-хлорпербензойной кислоты (85X, 1,203 г) в дихлорметане (75 мл}. Реакционная смесь сливается в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (300 мл) и смесь экстрагируется дихлорметаном (4х50 мл).

Органический экстракт, не содержа- . щий перекиси, сушится и выпаривается. Полученное в результате твердое вещество перекристаллизовывается из этилацетата, метанола, в результате чего получается 7-хлор-6-метокси-1-метил-3-метилсульфинил-4-хинолон, т. пл. 263-265 С. Выход 0,92 г.

Пример 3. Аналогично примеру 1 соответствующие I-незамещенные хинолоны метилируются, в результате чего образуются следующие соединения (а) вЂ (е). Соединения (f)-(h) 50

92г,1 7 ъ че : л . ч,:-i зачтем при комнатной температур . перемешивание продолжае я в течение ночи. Полученная в результате суспензия твердого вещества экстрагируется водой (300 мл) и >бьем водного экстракта доводится до 333 мл добавлением воды. Водный экстракт, содержащий метил-3-окси-2-метилтиоакрилат, соль натрия

1О (f>,33 моль), добавляется в иеремешиваемый раствор 3-хлор-4-метоксианилина (52 г) в смеси воды (800-мл) и 11,6 раствора соляной кислоты (33 мл) при 0 С. Смесь перемешивается 30 мин и продукт собирается фильтрацией, в результате чего получается новое промежуточное соединение метил-3-(3-хлор-4-метоксианилино)-2-метилтиоакрилат, т. пл. 11020 112 С. Выход 77,5 г. Акрилат (77,6 r) добавляется в дифениловый простой эфир (200 мл), который перемешиваето ся при 250 С в атмосфере азота. о

После перемешивания при 250 С в течение 15 мин смесь охлаждается. По- лученный в результате осадок собирается фильтрацией, в результате чего получается новое промежуточное соединение 7-хлор-6-метокси-3-метило

З0- тио-4-хинолон, г. пл. 288-290 С.

Выход 7,5 r. Исследование при помощи тонкослойной хроматографии показало присутствие небольшого количества соответствующего 5-хлор изомера.

1192617 получают тем же способом, за исключением того, что для соединений (f)-(i) метилирование осуществляется в водном растворе гидрата окиси калия при 0-5 С и в водном растворе о гидрата окиси натрия при комнатной температуре для соединений (k)-(п). а) 1-метил-3-метилтио-7-трифтор о метил-4-хинолон, т. пл. 160-162 С.

Выход составил 1,65 г из 3,2 r N-Нсоединения; в) 7-третичный-бутил-1-метил-3-метилтио-4-хинолон, т. пл.

165-168 С (из этилацетата). Выход составил 2,2 r из 8,6 r N-Н-соединения; с) б-хлор-7-метокси-l-ме.гил-3-метилтио-4-хинолон, т. пл. 227229 С (из бутанона). Выход составил

15,2 г из 30,0 г N-H-соединения; д) 7-фтор-6-метокси-1-метил-3-метило тио-4-хинолон, т. цл, 210-212 С (из этанола). Выход составил 11,6 г из

29,5 г И-Н-соединения.

Необходимые 1-И-4-хинолоны для приведенных выше реакций получают аналогично примеру 1.

Соответствующий анилин превращает ся в сложный эфир акрилата формулы

Ш, который затем подвергается циклизации, в результате чего образуется хинолон формулы IV, СООСНз

z-0 (йи)

О нФ

Таким способом были получены следующие новые промежуточные соединения, которые приведены в табл. 1.

Пример 4. Аналогично примеру 2 сульфиды (а)-(к) из примера

3 окисляются в следующие сульфоокисн:

{а) 1-метил-3-метилсульфинил-7-трифторметил-4-хинолон, т. пл. 218220 С (из смеси циклогексан: этил-. о ацетат). Выход 1,1 r из 1,65 г сульфида; (в) 7-третичный-бутил-1-метил-3-метилсульфинил-4-хинолин, т. пл. 257-258 С (из бутанона).

Выход 0,7 из 2,3 г сульфида.

Пример 5. Аналогично примеру 1, водный раствор 3-окси-2-метилтиоакрилата приготавливается с использованием 17,5 r натрия, 91,2 г метилметилтиоацетата и 54,9 г метилформиата. Этот продукт взаимодействует с N-метил-3-этиланилином (l0l г). аналогично примеру 1 ипродукт выделяется экстрагированием

tO этипацетатом, в реультате чего получается метил-2-{3-этил-N-метиланилино)-1-метилтиоакрилат в виде масла. Концентрированная серная кислота (10 мл) добавляется покапельно в перемешиваемый раствор акрилата,10 г) и уксусном ангидриде (20 мл) при комнатной температуре, в результате чего смесь закипает. Смесь охлаждается до комнатной температуры, сливается в смесьвЂ” лед (вода) 300 мл и экстрагируется этилацетатом (3x200 мл) и затем дихлорметаном (2xl50 мл). Соединенные экстракты сушатся и выпариваются, в результате чего получается смесь изомеров 5-этип-1-метил-3-метилтио-4-хинолона и 7-этил-1-метил-З-метилтио-4-хинолона, которая выделяется в виде маслянистого твердого вещества. Изомеры разделяются при помощи жидкостной хроматографии при высоком давлении с использовани" ем гильзы с размерами 5,7 х 30 см, содержащей 325 г силикагеля. Выход смешанных иэомеров 5,6 r.

Элюирование смесью дихлорметана: изопропанола (96:4) со.скоростью потока 200 мл в минуту дает изомеры: 7-этил-1-метил-3-метилтио-4хинолон, т. пл. 138-140 С, выход

40 1,6 г. Продукт кристаллизуют иэ толуола и идентифицируют с использованием ЯМР.

Пример 6. Согласно способу, описанному в примере 2, суль4> фид по примеру 5 окисляют в сульфооксид: 7-этил"1-метил-3-метилсульфинил-4-хинолон, т. пл. 227229 С, выход 3,6 г из 6,0 г сульфида.

Пример 7. Используя тот же способ, что в примере 2> реакцию окисления с 3-хлорпербензойной кислотой в качестве окисляющего агента: 7-фтор-1-метил-3-метилтио-455 финолон окисляется в дихлорметане о при 20 С, в результате чего обра" .. зуется 7-фтор-1-метил-3-метилсульфоо нил-4-хинолон, т. пл. 231-236 С

1192617 Ь

Пример 9. (а) Аналогично примерам 1 и 3-(3,4-диметокси-Нметиланилино) -2-метилтиоакрилат (3,74 r) циклизуют до получения 6,7-диметокси-1-метил-3-метилтио-4-хинолина, т. пл. 183-185 С. Выход 6 г. (в) Аналогично способу, описанному в примере 2, вышеуказанное соединение (6,62 г) окисляют 3- хлорпербензойной кислотой до получения 6,7-диметокси-1-метил-3-метилсульфинил-4-хинолона, т. пл, 265 С. Выход 3,06 r.

Данные ЯМР для полученных по примерам 1-9 соединений.

Пример 1. 8 (0МБО d6) 8.1 (s, !р, 5-Н); 7,85 (s, lр, 2Н); 7.75 (s, 1р, 8Н); 4.05 (s, Зр, ОСН ); 3.9 (s, 3p, N-СНэ); 2.45 (s, 3p, S СНэ).

Пример 2. о (РМБО с16) 8.1 (p« 1р, 5H); 7.9 (s, 1р« 2Н); 7.7 (s, Ip, 8Н), 3.9 (s, Зр, N-CH }; 2.8 (s, Зр, SOCH>) .

Пример 3. (а) g (CDC1 );

8.5 (Й, 1р, 5H); 7.8 (s, 1р, 2Н};

7.55 (m, 2р, 6 или 8Н); 3.8 (s, 3p, N-СНз); 2,4 (s, Зр, БСН9);

{в) (CDC19) 8.26 (d, 1р«5H);

7.72 (в, 1р«2Н); 7.35-7.40 (m, 2р, 6 и 8Н); 380 (s, Зр, I СН ) е 232 (s, Зр«БСНз); 1.56 (s, 9р, t-С4Н9) «е (с) (DMCO и ) 8.15 (s, 1р, 5H);

8.0 (s, l р, 2H); 7 05 (s, l р, 8Н);

4.10 (s, Зр, 7-ОСН ); 3.90 (s, Çp, 1-СН у); 2, 40 (s, 3 р, ЯСНА); (d) (CDC1s) 7. 87 (d, 1Р, 5Н);

7.75 (з, р, 2Н) 1 7.07 (d, Ip, 8Н);

4.05 (s, Зр«6-ОСН ); 3.85 (s, 1-СН )

2 . 45 (s, 3p, SCH >), Пример 4. (а) о {DMSO d )

8.35 (d, 1р, 5H); 8,25 (s, .1р, 2Й) «р

8. 1О (s, I р, 8H); 7. 75 (d, 1 р, 6H);

4,00 (s, lp, 1-СН ); 2.80 (s, Зр, ! СН9) « (b) 6 (CDClg ) 8 2 (d, 1 р, 5H);

7.85 (s, IP, 2H); 7.15-7.50 (m, 2р, S

Выход 2,55 r иэ 5,0 г (из этанола). сульфида.

Пример 8. По сп6собу, описанному в примере ?, смешанный иэомерный продукт 1,6-триметил-3-метилтио-4-хинолона и 1,5,6-триметил- 3-метилтио-4-хинолона (1,2 г) окисляют до соответствующего сульфоксида. Продукт очищают с помощью жидкостной хроматографии на силикагеле при высоком давлении, получая

7-фтор-1-метил-3-метилсульфинил-4хинолон,т.пл.226-228 С.Выход 0,5 r, 5

6Н 8Н); 395 (s, Зр, 1-СН );

2.95 (s, Зр, БОСН ); 1.43 (s, 9р, t-С Н9).

Пример 5. 8 (DMSO d@) 8.1 (d, Ip, 5H); 8.03 (s, 1р, 2Н);

7 40 (s, lр, 8Н); 7 23 (d, 1р, 6Н);

3,80 (s, Зр, 1-СНз); 2.73 (g, 2p«

СН, ); 2.27 (s, З, SCH ); 1.20 (t, Зр, СН ) .

Пример 6. E (CDC1 ) 8.24 (с1, 1 р, 5Н); 7. 88 (з, 1 р, 2Р); 7. 087.48 (m, 2р, 6Н и BH); 3.92 (s, 3p, 1-СН «}; 2, 92 (s, Зр, $0СН ); 2. 84 (с «2Р CHz); 1. 34 (t, 3 Р «СН9)

Пример 7. о (DMSOd<)

8. 73 (s, р, 2H); 8. 35 (d, 1р «5H);

7.20-7.90 (m, 2р, 6Н и 8Н); 3.96 (s, 3 р, 1-СН5) 3,26 (s, Зр, БО СН ).

Пример 8. 8 (DMSOd6) 8.26 ($, 1р, 5H); 8.12 (s, lр, 2Н);

7 67 (d of d, 1р, 8Н); 7 34 (m, lp, 6Р); 3.95 (s, 3p, N-CH ); 2.82 (s, 3р, ОСН,) .

Пример 9. $ (DMSOd6} 2.81 (Е, Зp, ОСНэ); 3.98, 3.97, 3.87 (3 хо, 2 х OCHэ, 1 СН ); 7.10 (Я, lP, 8H); 7,56 (s, l р«5H); 7.99 (s, l р, 2Н).

Терапевтическую активность соединений общей формулы 1 изучают на стандартных лабораторных животных.

Такие испытания включают, например, (А) стоматическое применение соединений к группе крыс со спонтанной гипертонией и (В) внутридуоденальное применение соединений к группе крыс с нормальным давлением.

В испытании (А) группы из четырех крыс изолируют на ночь и кровяное давление у них измеряется следующим образом. Крысы помещаются в ящик, в котором поддерживается темо пература 38 С, таким образом, что их хвосты торчат из отверстия, проделанного в ящике.

Спустя 30 мин измеряется кровяное давление с использованием раздувающегося манжета, который закреплен вокруг основания хвоста. В самом начале в манжете создается давление, превышающее ожидаемое кровяное дав " ление, а затем при медленном снижении давления в манжете необходимо следить за появлением артериальных пульсаций; давление в манжете в этот момент и является искомым кровяным давлением. Крысы извлекаются иэ ящика и стоматическим способом им

92617

СНЗО СНЗ

ОСН, О R1

®О H3

Таблица

7 1l вводится доза испытываемого соединения в виде раствора или суспензии в 0,257-ном растворе карбоксиметилцеллюлоэы. Кровяное давление измеряется спустя 1,5 и 5,0 ч после введения препарата. Соединение определяется как активное, если оно дает снижение кровяного давления на

20Х или более,на одном или другом из вышеупомянутых интервалов.

В тексте (В) группы из трех крыс усыпляются и в сонную артерию вводится трубка, при этом изменяется кровяное давление в двенадцатиперстной кишке электронным средством посредством датчика, соединенного с артериальной трубкой. Испытуемое соединение вводится в двенадцатиперстную кишку в виде раствора или сус.пензии в 0,257-иом водном растворе карбоксиметилцеллюлозы. Кровяное давление измеряется перед введением препарата и спустя 30 мин после введения. Соединения, которые снижают кровяное давление на )OX или ,более в течение30 минпосле введения препарата определяютсякак активные .

Известньм соединением, имеющим наиболее близкую химическую структу-, ру и обладающим антигипертонической активностью, является толмезоксид 3

Толмезоксид испытывают в соответ.ствии с методикой текста А, как указано в изобретении, и обнаружено, что он обладает активностью. В тесте

A соединения вначале испытывают в дозах 90 мг/кг. Если они демонстрируют активности на этом уровне, сле. дующий тест осуществляют в дозе

30 мг/кг, а затем 10 мг/кг. Таким образом, определяют "пороговую" дозу, при которой соединения активны в этом тесте. Соединения, обладающие высокой активностью в дозах 90 мг/кг, но неактивные в дозах 30 мг/кг, от15 носят к соединениям с пороговой активностью 30-90 мг/кг. Аналогичным образом соединения, обладающие вы-. сокой активностью в дозах 30 мг/кг, но неактивные в дозах 10 Мг/кг, опре-, 20 деляют как соединения с пороговой активностью 10-30 мг/кг. Пороговая активность для толмезоксида определяется в 30-90 мг/кг. Однако,в дозах 90 мг/кг толмезоксид дает йеже25 лательные побочные эффекты седативности и летаргии .-У некоторых. крыс появилось затрудненное дыхание и они впадают в прострацию.

Для 9 соединений определяют следующие пороговые дозы (см. табл.2).

35 Таким образом, соединения приме=. ров 1-9 превосходят толмезоксид, так как они либо являются более активньпчи, либо являются активными в тех же дозах, что й-.толмезокеид, 0 но не обладают серьезными. вредными эффектами толмезоксида которые наблюдаются в дозах 90 мг/кг.

69,5

14,9

23,0

63,2

75,8

3-CF

3-t-бутил

3-ОСИ -4-С1 3

3-F-4-OCHз

Акрилаты формулы Ш

СН 78-75 69,8

СН 53-54