Способ получения производных хинолина или их фармацевтически приемлемых солей кислот

 

Способ получения производных хш олина общей формулы замещен атомом галогена или окси-, метильным,

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

«Ц«Ц Е

РЕСПУБЛИК (19) (И) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

RA N 81 й5 На (21) 3450275/23-04 (22) 08.06.82 (31) 8117642 (32) 09.06.81 (33) (:B (46) 15.11.85. Бюл. Р 42 (71) Империал Кемикал Индастриз ЛТД (GB) (72) Томас Поль Блэкберн, Барри Кокс, Аплэн Джон Гуилфорд, Дэвид Джеймс ля

Конт, Роберт Джеймс Пирц и Крейг Виллард Торнбер (GB) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. И, Химия, 1968, с. 580. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ХИНОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕИ1ЕИЦХ СОЛЕЙ КИСЛОТ. (57) Способ получения производных хпнолнна общей формулы где А - радикал -(СИ ), который в необязательном порядке может быть эамещен одним или двумя метнльными радикалами;

R(— фенильный радикал, который в необязательном порядке может быть (51)(. С 07 1).215/36 ° А 61. К 31/47 замещен атомом галогена или оксн метильным, {1-ЗС) алкокси, метиптио или цианорадикалом, R и R могут одни и те же или различные и соответствуют метильиому илн этильному радикалам, а один из R < н R< - Водороду а другой водород,.атом галогена нли метильный или (1-ЭС) алкоксн радикал, или их фармацевтически приемлемых солей кислот, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы где Наl — атом галогена, R(, R< и R

У имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы г э

HS-А-НК R

00 )

CO

К) где А, R и R имеют указанные зна- (В чения > 4 или его солью ° полученной присоеди- Q() некием кислоты, в присутствии связы- вающего кислоту реагента с выделением целевого продукта в свободном виде нли в виде соли.

Н Хлоргидрат 1/4 Н О

Н Хлоргидрат

198-201

165-6

214-6

Снз СН Н Кислый оксалат

164 о-ОСН (Снг)г Снз

84-5

ОСН Дихлоргидрат (СН ) СН

176-8

174-5

2IO-2

216-8

7 Н (СН ) СН СН ОСН Н Кислыи OKcaIIaT

2 2

ОСН

g *7 снэ

9 H

10 Н (сн), сн, сн н

4 1

Изобретение относится к способу получения новых производных хинолина, которые обладают активностью в качестве антагонистов 5-окситриптамина для теплокровных животных.

Цель изобретения - синтез новых соединений, обладакщих ценными свойствами.

Пример 1. 2-Диметиламиноэтанчиол гидрохлорид (58,40 г при

80 вес.X добавляли к суспензии .гидрида натрия (31,68 r дисперсии при 50Х-ном соотношении весов в неорганическом масле) и днметилформамиде (.. 00 мл) при температуре

0-5,. Когда произошло полное выделение водорода, добавляли раствор

2-xm>p-3-фенилхинолина (72,70 г) в диметилформамиде(100 мп), получен0 ную смесь перемешивали при 75 в течение 5 ч. После эчого реакционную смесь выпивали в ледяную воду (4000 мл) и экстрагировали этилацетатом (6 х 500 мл). Экстракт этилацетата последовательно промывали водой (1000 мл) и насыщенным рассолом (1000 мп), а затем сушили (МАМБО ). Раствор этилацетата отгоняли, а оставшееся масло хроматографнровали на основной окиси алюминия

2 р F (СН) СН СН>Н

3 р-сн, (GH ) сн, 4 о-ОСН (СН )„СН СН Н

8 Н (снг) СН снз H

192618 2 (1200 Г, Брокман грейд IIE), элюируя увеличивающимися концентрациями хлороформа в петролейном эфире. Элюат, полученный при lOX-ном соотношении объемов хлороформа в петролейном эфире отгоняли. Оставшееся твердое вещество растворяли в этаноле (800 мп и обрабатывапи концентрированной соляной кислотой (25,5 мл). Этанол отгоняли и маслянистый остаток азеотропировали толуолом. Получаемое при этом твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этанол-диэтиловый эфир и затем проьывали неIS большим объемом холодного ацетона.

Смесь отфильтровывали, в результате чего получали твердый остаток, соответствующий 2-(2-диметиламиноэтилтио) -3-фенилхинолин гидрохлориду с о

20 температурой плавления 195-8

Пример ы 2-24. Способ, описанный в примере 1, повторяли с использованием эквивалентного количества соответствующих производных

25 2-хлорхинопина в качестве исходного материала, при этом соли, получаемые присоединением кислоты, получали стандартным образом, в. результате чего были получены следующие соеди30 нения (см. табл. 1), Таблица 1

).19? 618

Продолжение табл.) 4 5 6 7

200-2

° 1

Н (СН ) СН CH Cl u

z z

H Хлоргидрат

Н

1 °

Н

Н

Н

Н Хлор гидр ат

Н Хлор гидр ат

Н вующих исходных материалов были поЗ5 лучены следующие соединения (см. . табл. 2/ .

Таблица 2

158-60

197-200

144-6

179-81

Хлоргидрат

Хлоргидр ат

1/2 гидрат

l 2 m-0CH (СН ) СН СН Н

13 р ОСН> (СН ) СН CH> H

14 р-С1 (СН,) СН, СНу Н

15 р-)lr (СН ) СН СНз Н

l6 р 0CH H (СН,), СН>

17 р-C N (СН ), СН CH> H

18 р-S-CH (СН ) СН СН Н

l 9 о-СН з (СН г)г CH> CH>

20 о-F (СН ) СНз . СН Н

21 о-Cl (СН ) СНз СН> Н

22 а-F (CH z)z CH >

23 -СН (СН ) СН СНэ Н

24 р-ОН (СНт) СН СН Н

Пример ы 25-32. Используя способ, аналогичный примеру 1, и в эквивалентное количество соответст25 Н СН СН(СНз) СН СН

26 Н СН(СН ) CHz CH СН

27 Н (СН )г С Н СН

28 Н (CHz) СН э СтН

19) -3

194-5

209-)l

2)6-8

265-62

251-2

208-11

207-9

187-9

210-2

169-71

157-9

220-2

1192618,Н1родолжение табл.2

1 7

5 б

176-8

167-8

Хлоргидрат

СН

СН

zt c (Левовращающий изомер (ь ) — 36,3 (С, 2,0 в метаноле)

199-201

223-4

СН

Таблица 3

2,8 с(6Н) 3,3м(2Н), 3,55м(2Н) 7,45с(5H)

7,8м(5Н) 8,1

H,F.

8,1

В.R

8 2,85с(6Н), 3,35м (2Н) 7,5

Н.F

62,1 5 6

66,7 6,4

7,6

В.R

Н.F

3, бм (2Н) 7, 7м (9Н) о 2,38с(ЗН) 2,85c(6H) 7ь5.66,9 6,4

3,35м(2Н) 3,65м(2Н)

7,8м(9Н) 7,8

В. К.

О = 2,85с(6Н) 3,33M(2H) 64,0 5,9

64,1 6,1

7,3

Н.F

В.R

7,5

3,62м(2Н) 3, 75с (ЗН)

7,55м(9Н) В = 2, 5с (38) 2, 95 (6Н) 62,3 6,0

62,4 5,8

Н.F

В.R

3, 4м (4Н) 3, 7с (ЗН)

7,5м(8Н) 5 2,8с (6Н) 3,5м(4Н) H,F

3, 9м (ÇH) 7, 5м (9Н) 6 5

В.R

F.Н

6,6

R.В

7,6

2 5 4

29 р-F СН СН(СН. ) СН

30, Н СН СН(СН ) СН г

31 Н СН,С (СН ), СН СН, 32 Н С(сн9) СН СН 9

В табл. 3 приведены данные элементарного анализа и ЯМР соединений, полученных по предлагаемому способу, и данные биологических испытаний.

66,1 6,1

66,2 6,1

62,2 5,7

56,2 6,4

56,1 6,1

61,6 5 6

61,8 5,4

71,9 7,2

В таблице приняты следующие обозначения: Н вЂ” найдено;  — вычислено;

g — дубликат; м — мультиплет; к—

; квартет; с - синглет; m — триплет.

О -- 2,8с(6H) 3,4м(4Н)

3,9с(ЗН) 7,7м(9Н)

8 = 1,0т(ЗН) 1,8К(2Н) 11926!8

72,1 7,!

64,5 6,0

64,1 5,8

6,6

6,8

5 6

7,5с (5Н) 5,9

6,1

6,5.

7,8м (9Н) 7,4

7,5

62,2 6 5

62,6 6,3

7,0

7i3

66,9 6,5

66,9 6,5

7,3

7,8

53,0 6,6

52,8 4,4

58,3 4,7

58,3 4,9

63,8 6,2

64, 1 6, 1

60,0 5,4 7,2

60,! 5 3 7,4

53,8 4,9 6,4

53i8 4,7 6,6

65,2 6,8, 7,0

65,6 6 ° 7 7,0

64,1 5,5 10,9

I.64,2 5 5 11 2

59,8 б,l 6,5

59,6 6,1 6,9

Продолжение табл.3

2,9с (6Н) 3,5м(4Н)

4,1т(7Н) 7,5,8,0и(9Н) 8 2,7с(ЗН) 3,0с(ЗН) 3, 1с (ЗН) 3, 65м(4Н)

l,ои(4Н) О 2,8с(6Н) 3,4м(4Н) 3 2,8с(6Н) 3,3м(4Н) 2,8с (6Н) 3, 35м(2Н) З,бм(2Н) 3,8с(ЗН)

7,6м(9Н) о = 2,85с(6Н) 3,33и(2Н) З,бм(2Н) 3,8с(ЗН)

7,58м(9Н)

6 2,75с(6Н) 3,3м(2Н) 3, бм(2Н) 7, 8и (9Н)

8 2,9с(6Н) 3,4м(2Н)

3 ° бм(2Н). 7,85м(9Н)

В 1,03т:(ЗН) 1,8к(2Н) 2,88с(6Н) 3,4и(4Н)

4,05т(2Н) 7,56м(9Н)

3 2,82с(6Н)."3,33м(2Н) 3, бм(2Н) 7, 9м (9Н)

О -. 2,54с(ЗН) 2,84с(бН) 3,26и(2Н) 3,64и(2Н)

7 ° 74и(9Н) В 2,12с(ЗН) 2,88с(6Н) 33,33м(2Н) 3,64м(2Н)

7, 68и (9Н) 1192618 яир

Прим

21

7,4 24

7,8 бб,ь 6,2

66,9 6,4

7,8

28

-Н

7,8

66,9 6,5

66,9 6,4

7,8

67,7 7,0

7,7

62,9 5,6 7,6

62,9 5,5 7,7

60,3 5,2 7,4

60,2 5,3 7,4

63,2 5,7 7,5

62 ° 9 5,5 7,7

64,2 6,7 7,0

637 66 74

63,0 5,8

63,2 5,8

66,Ч 6,5

66,9 6,4

67,6 7,1 7,2

67,7 6,7 7,5

63,4 5,7 6,3

63,1 5,9 6,7

636 б0.72

637 5 8 74

Продолжение табл.З

8= 2,8с(6И) 3,38M(2H)

3, 68м (? Н) 7, 8м (9Н), О = 2,8с (611) 3, 35м(2Н)

Ç,бм(2Н) 7,8м(9Н)

8 2,84с(6Н) 3,37M(2H)

3,68м(2Н) 7,75м(9Н)

О= 2,40с(6Н) 2,84с(6Н) З,ЗЗм(2Н) 3,64м(2Н)

7, 68м (9Н) 2,86с (6Н) 3,4м(2Н)

3,64м(2Н) 7,5м(9Н)

1, 39g (ÇH) 2, 82с (6Н) 3,45м(2Н) 4, 1м(1Н)

7,52с (5Í) 7,85м(5Н) О = 1,5g(ÇH) 2,85с(6Н) 3,28м(2Н) 4,5м(1Н)

7,5c (5H) 7, 78м (5Н) h 1,3т(6Н) 3,35M(8H)

7,55c(5H) 7,8м(5Н) 1,25т (ЗН) 2,8с (ЗН)

3,25м(6Н) 7,8м(10Н)

1,41g(ÇH) 2,84с(6Н) 3,48м(2Н) 4, 1м(1Н)

7,76м(9Н) 1, 42g (ÇH) 2, 88с (6Н) 3,25м(1Н) 3,65м(1Н)

4,Обм(1Н) 7,6с(5H)

7,82м(5Н) 1,4с (6Н) 2,8с (бН) 1192618

12

Продолжение табл.3

3, 93с (2Н) 7,5с (5H)

7, 77м(5Н) 67,6 6,7

7,5

67,4 6,9

67,7 6,7

7,3

4,08g(2Н) 7,58с(5H)

7,87м(5Н) В

7,5

Ниже приведены результаты биологичеСких испытаний.

И с п ы т а н и е 1. Ингибйрова" ние головных судорог, вызываемое у мышей 5-гидрокситриптофаном. Это испытание "ин виво" соединения как 5гидрокситриптофан..(5-НТ) на централь" ных рецепторах 5-НТ. Испытание включает инъекцию мыши предшественника

5-НТ, т.е. 5-гидротриптофана (5-НТР).

Получаемые высокие уровни 5-НТ, полу" чаемого в головном мозгу, ответствен" ны эа опонтанные судороги головы и ушей, наблюдаемые в период после инъекции 5-НТР. Все известные антагонисты 5-НТ центрального действия ингибируют судорожную реакцию в зависимости от дозы.

Диапазон доз испытываемого соединения вводят внутрибрюшинно самцу мыши (средний вес 18-20 г; группы по

5) за 15 мин до внутрибрюшинной инъекции 5-HTP при 30 мг/кг. Затем мппь наблюдают через 15 мин на судороги головы. Не специфическое ингибирование реакции, вызываемой, например, успокоением, исключается определением присутствия или отсутствия рефлек« са ушной раковины на тактильную стимуляцию уха.

В приводимых ниже данных, полу.ченных в ходе этого испытания, представлены специальные обозначения: ,если соединение было активным, найри мер при 50 мг/кг, но не было активйым например при 10 мг/кг:

А 50

NA 10

8 = 1,72с(6Н) 2,9lg(6H) если соединение было активным при дозе меньше 10 мг/кг величина LD

Э f0 дается в мг/кг.

И с и ы т а н и е 2. Антагонизм вызванной фенфлурамином гипертермии у крыс ° Это чувствительное испытание

ll и ин виво, основанное на способно сти фенфлурамина высвобождать 5-НТ иэ эндогенных нейтронных запасов.

Крыс-самок (биологической расы

Олдерли Парк, 180-220 г) поместили (по 5 в клетке) в относительно теплую окружающую среду (25-28 С) за 1 ч до начала испытания, с целью акклиматизации. По окончании периода ак35 климатиэации измерили ректальную тем" пературу животных, и данные этой температуры служили в качестве контрольных от которых вычисляли все

У изменения. Для записи контрольных температур (1 ч) вводят орально или подкожно испытываемое соединение или носитель (дистиллирован. ную воду) и по истечении еще одного часа (О ч) измеряют ректальную температуру каждой крысы. Затем в брюшину инъектируют дозу фенфлурамина или дистиллированной воды (контроль)

15 мг/кг. Затем измеряют ректальную температуру в следующее время после

50 введения фенфлурамина или дистиллированной воды: 30 мин и 1-6 ч.

В следующих ниже таблицах приведены результаты, полученные при этом испытании: если соединение было а«тивным, налример при дозе 50 мг/кг, но не активным при 10 мг/кг:

А 50

NA 10

1192618

S-А — NRgBq

2,0

l,6

Метил (СН )2 Метил

Феиил р-фторфенил

2,9

1ь7

4,2 р-толил

1,9 о-метоксифенил

1,2 4,6

0,6 2,3,, сн,сн(сн ) сн(сн,) сн, фенил фенил

А 50 8,3

NA 1О ш-метоксифенил

l,5

А 25 (СН ) Метил

Метил

NA 10

А 50

5,9 (СН, ) метил р-метоксифенид метил

NA 1О

ИА 50 р-хлор фенил (сн )

2 2 (сн,) 9,1

А 50

А 50 р-бромметил

NA 10 NA 10

Ю р-пнропоксифенил

5,3

0,5 (CH,)2

10,7

1,2

З)2 р-цианофе ныл

7,8

А 50 (сн 2)2 р-метилтиофенил

NA lO (сн,), А 50

3,0 о толил

NA 10 (сн ) г г

7 9

1,9 о-фторфенип о-хлорфенил (сн ) А 50 9,9

NA 10 если соединение было активным при дозе меньше 10 мг/кг, величину ЬР выра кают в мг/кг.

Результаты, полученные в испытаниях с известным соединением 2-(2-диэтиламинэтокси)-3-фенилхинолинон, были следующими: (CH2)2 (сн2) (сн2) г

Испытание 1 Испытание 2

А 50, NA 50

NA 10

Результаты, полученные в указанных вьппе испытаниях с репрезентативны выбором продуктов предлагаемого способа были следующими:.

Таблица 4

1192518

1Ь

15 спытание

4,6

2,5 и

5,9 и

1,7 и ш-толил

А 50

NA 10

А 50

NA 1О

А 50 фенил

1 этил этил и

А 50 метил

NA 20

NA 10

7,9 (CHi4 и

А 50

NA 10

2,7

l 8 метил метил

1,6

3,5 метил метил и

0,3 и

l,2

1,8 и и

NA 50

А 50

А 50

Метил

NA 10

NA !0.3,1

А 50

Н метокси

NA 10

8,3

А 50 и

Н метокси

NA 10

А 50

А 50

NA 1О

NA 10

Фенил

А 50

Метил

А 50

NA 10

NA lO

Бромо

А 50

А 50

NA 10

А 50

NA 10

А 50

Н хлороNA 10

NA 10 ш-фторфенил р-гидроксифенил р-фторфенил о-Метоксифенил (сну)1 (cH2)2 (си ) ("24

СН CH(CH ) г н(снз) сн с(сн ), I (левоврафателльный изомер) с(сн ),сн ш-пропокси

Продолжение табл.4

Т а блица 5

Составитель Г. Жукова

Редактор Ю. Середа Техред М.Пароцай Корректор С, Шекмар

Заказ 7180/61

Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

27 ll

Приведенные выше результаты биологических испытаний показывают, что соединения, полученные по предлага92б18 l8 емому способу, обеспечивают преимуще« ства в сравнении с упомянутыми выше известными соединениями.