Способ получения нафталин-,бензофуран-или бензо-/ @ /- тиофенкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей

 

Способ ползгчения нафталин-, бензофуранили бензо- Ь -тиофенкарбоновых кислот общей формулы где у присоединен к кольцу А, и означает -СООН, -СОО(С -С -алкил), X-0,S или , R .присоединен к атом углерода кольца В, означает водород. где R и X имеют указанные -значения;. Q - галоид, С -С -алкилсульфонилокси или ArSOjO, где Аг - фенил, возможно g замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы С -С -алкила, СП С -С -алкокси и галоида, а группы (С -С -алкш1)-0-С , и CHjQ присоединены соответственно к атому углерода колец А и В, подвергают взаимодейS ствию либо с имидазолом в присутствии дополнительного основания, либо с металлсодержащей солью имидазола, ;О 4 после чего при необходимости полученный продукт переводят в соединение формулы I, где Y- группа -СОСИ, ьо м путем кислотного или щелочного гидролиза или соединение формулы I пере00 водят в фармацевтически допустимую соль.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН сн,-л

) 1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНЯТИЙ (2 I) 3605461/23-04 (62) 3486394/23-04 (22) 16.06.83 (23) 25.08.82 (31) 8125976 (32) 26.08.81 (33) GB. (46) 23. 11. 85. Бюл. Р -43 (71) Пфайзер Корпорейшн, РИ (GB) (72) Питер Эдвард Кросс и Роджер Питер Дикинсон (GB) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Европейский патент Ф 3901, кл. С 01 D 403/06, опублик. 05.08.81. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАФТАЛИН- БЕНЗОФУРАН- ИЛИ БЕНЗО-(bj-ТИОФЕНКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ

ДОПУСТИМЫХ СОЛЕЙ (57) Способ получения нафталин-, бензофуран- или бензо-(Ь)-тиофенкарбановых кислот общей формулы где V присоединен к кольцу А и означает -СООН, -СОО(С,1-С+-алкил), Х-O,S Н СН-СН, К1 .Присоединен к aTom углерода кольца В, означает водород.

„„SU„„1194278 A а1 4 С 07 D 405/06, 409/06, 233/58

// А 61 К 31/415 галоид, С, -С,1-алкил или S (С„-С„-алкил); имидазол-1-ил-метильная группа присоединена к атому углерода кольца

В, или их фармацевтически допустимых солей, отличающийся тем, что соединение формулы

О R

II (С,-Ci- л) — О-С А! Я СН Q, Х где Б., и у имеют указанные значения;.

Q — галоид, С„ -С -алкилсульфонилокси или ArSO О, где Ar — фенил, возможно замещенный 1 или 2 заместителями, Я выбранными из группы С„ -С -алкила,.

С -С -алкокси и галоида, а группы

1 Ф

О (С -С -алкил)-О-С, и CH1Q присое- ( динены соответственно к атому углерода колец А и В, подвергают вэаимодей- Ф ствию либо с имидазолом в присутствии дополнительного основания, либо В® а с металлсодержащей солью имидазола, после чего при необходимости получен- © ный продукт переводят в соединение вф формулы I, где y - группа -СООН, фф путем кислотного или щелочного гидролиэа или соединение формулы I пере- р водят в фармацевтически допустимую соль.

1194278 2

Изобретение относится к способу ,получения нафталин", бензофуран- или бензо-(Ь)-тиофенкарбоновых кислот общей формулы (I) X

10 где 1 присоединен к кольца А и означает -СООН, COO(C -С -алкил), Х -О, $ или СН=СН; R присоединен к атому углерода кольца В, означает водород, галоид С -С -алкил или S(C -С -ал1 4 1 4 15 кил) имидаэол-1-ил-метильная группа присоединена к атому углерода кольца В, или их фармацевтически допустимых солей.

Соединения формулы (1) и их фар" мацевтически допустимые соли избирательно ингибируют действие фермента тромбоксан-синтетазы, не оказывая существенного неблагоприятного влияния на действие ферментов простациклин-синтетазы или циклооксигеназы.

Цель изобретения — синтез новых соединений; обладающих ценными свойствами для лечения множества клинических состояний, которые характеризуются дисбалансом простациклин/тромбоксан А .

Эти состояния включают тромбозы, ишемическую болезнь сердца, сердечные приступы, переходящие ишемические приступы, мигрень, болезни периферических сосудов, рак, сосудистые осложнения диабета и эндотоксинового шока.

Исследования показали, что в большинстве тканей основным продуктом 4О метаболизма арахидоиовой кислоты является одно из двух неустойчивых веществ: тромбоксан А (ТХА ) или простациклин (PGI, ). В большинстве случаев простагландины РСЕ, PGPg и 4э

PGD оказываются сравнительно менее важными побочными продуктами при таком направлении процессов биосинтеэа. Обнаружение тромбоксана А и простациклина.существенно расширяет понимание процессов гомеостаза сосудов. Например, простациклин является мощным вазодилатором и ингибитором агрегации тромбоцитов и в этом отношении является наиболее мощным из выявленных до сих пор эндогенных веществ. Фермент простациклин-синтетаза располагается в эндотелиальном слое сосудистой сети, и может снабжаться эндоперекисями, высвобождаемыми тромбоцитами крови, соприкасающимися со стенкой сосудов. Продуцируемый таким путем простациклин весьма важен для предотвращения отложе-ния тромбоцитов на стенки сосудов.

Тромбоксан А синтезируется с помощью фермента тромбоксан-синтетазы, который имеется, например, в тромбоцитах крови. Тромбоксан А является мощным вазоконстриктором и проагрегирующнм веществом. Его действие,. как таковое, прямо противоположно действию простациклина. Если по какой-либо причине ухудшается выработка простациклина сосудистой сетью продуцируемые контактирующими со стенкой сосудов тромбоцитами эндо.перекиси преобразуются в тромбоксан, а не преобразуются эффективным путем в простациклин. Изменение равновесия простациклин/тромбоксан в сторону последнего вещества может приводить к агрегации тромбоцитов,.т.е. к вазоспазму и повышенной чувствительности к атеротромбозу. Известно также, что в экспериментальном атеросклерозе подавляется выработка простациклина и усиливается производство тромбоксана Aq. Тем самым, тромбоксан Ag признан как основной причинный агент в различных разновидностях стенокардии, инфаркта миокарда, внезапного смертельного исхода на почве сердечной недостаточности и приступов. Исследования на кроликах показали, что. ЭКГ-изменения, характерные для этих состояний, возникают в случае, когда,свежеприготовлейный тромбоксан А впрыскивают непосредственно в сердце животного.-Эта;методология считается уникальной животной моделью сердечных приступов пациентов с коронарной недостаточностью и использована для демонстрации того, что введение соединения, предположительно являющегося антагонистом эффектов тромбоксана А, защищает кроликов от фатальных последствий инъекции тромбоксана А4.

Другой областью, где дисбаланс PGI /ТхА считается важным составным

Фактором, является мигрень. Головная боль при мигрени связана с изменениями внутри-.и внемозгового кроветока, в частности предшествующим головной боли уменьшением мозгового кроветока с последующим распространением на обе

1194278 сосудистые области на протяжении фазы головной боли. Перед развитием головной боли повышается уровень содержания 5-гидрокситрипамина в крови и.это свидетельствует о существовании агрегации in vivo и высвобождении аминов из тромбоцитных запасов. Известно, что тромбоциты крови пациентов, склонных к мигрени, более подвержены агрегации, чем у нормальных индивидов. Кроме того, в последнее время постулировано, что аномалия функции тромбоцитов является не просто главным фактором в патогенезе приступов мигрени, но фактически оказывается их основной причиной.

Таким образом, препарат, который избирательно модифицирует функцию тромбоцитов в направлении ингибирования образования тромбоксана А, мог бы дать-значительный положительный эффект в терапии мигрени.

Аномалии поведения тромбоцитов обнаружены у пациентов с сахарным диабетом. Известно, что больные диабетом особенно чувствительны к микрососудистым осложнениям, атеросклерозу и тромбозу, и тромбоцитная гиперреактивность считается причиной подобной ангиопатии. Диабетические тромбоциты продуцируют повышенные количества ТхВ2. и малонового диальдегида. Кроме. того, показано, что у крыс с экспериментальным диабетом выработка сосудистого простациклина ухудшена и усиливается синтез ТхА из тромбоцитов. Таким образом, счи" тается, что дисбаланс между простациклином и ТхА> ответственен за . микрососудистые осложнения диабета.

Поэтому ингибитор ТхА -синтетазы был бы клинически полезен для профи- . лактики этих сосудистых осложнений.

Аспирин и большинство других нестероидных противовоспалительных препаратов ингибируют фермент циклооксигенаэу. Эффектом этого оказывается прекращение выработки PGG /Н -энг г доперекисей и снижение в результате этого уровней содержания и простациклина, и тромбоксана А . Аспирин и аспириноподобные препараты оценивались клинически с точки зрения предотвращения сердечных приступов.

Несмотря на то, что при использовании этих препаратов были получены некоторые обнадеживающие результаты, для лечения подобных клинических состояний более ценным было бы сое50

Способность соединения ингибиро вать фермент измеряют сравнением уве-. личения .изометрического напряжения, создаваемого PGH> в отсутствии испытуемого соединения, и вслед sa пред. варительным инкубированием фермента с испытуемыми соединением в течение

5 мин.

2. Простациклин (PGI )-синтетаза. динение, которое обеспечивает специфическое ингибирование образования тромбоксана А, -оставляя в неприкосновенности биосинтез простациклина.

Способность первичных новообразований давать метастазы является основной причиной неудач в лечении рака у человека. Предполагалось, что метастатические опухолевые клетки

10 могут изменять критическое равновесие РСЕ-ТхА, благоприятствуя тром-. .бозу. Недавно показано, что простацнклин является мощным антиметастатическим агентом благодаря своему тромбоцит-антиагрегационному действию. Этот результат- говорит о том, что ингибитор ТхА -синтетазы может

1 действовать как антиметастатический агент in vivo.

20 Шок, вызываемый бактериальными эндотоксинами,- связан с тромбоцитопенией, рассеянным внутрисосудистым свертыванием, лизосомной лабилизацией и вазоконструкцией легочной и

25 брыжеечной артерий. Кроме того, показано,.что заметно повышается уровень содержания тромбоксана в плазМе.

Введение имидазольных ингибиторов

ТхА синтетаэы экспериментальным животЛым до эндотоксина приводило к снижению симптоматики шока и существенному повышению нормы выживания.

Воздействие соединений формулы (Е) на фермент тромбоксан-синтетазу и ферменты простациклин-синтетазу и

35 циклооксигеназу.измеряют с помощью следующих ферментных анализов in ;

vitro.

1. Циклооксигеназа.

Микросомы семенных пузырьков ба40 рана инкубируют с арахидоновой кислотой (100 мкмоль; 1 мнн при 22 С) для получения PGH2 и пробы реакционной смеси вливают в поток бикарбоната по Кребсу при 37 С (содержащего

45 смесь антагонистов и индометацина, который используют для перфуэии вырезанной по спирали полоски аорты кролика).

% 11942

Микросомы аорты свиньи инкубируют (30 с; 22 С) с PGH, полученным, как описано выше, и реакцию прекращают, используя пять объемов этанола. Выработку PGI оценивают путем измерения его стабильного продукта распада, 6-кето PGF„9 используя специфичный радиоиммунноанализ PGI-производство может быть полностью ингибировано предварительным инкубированием 1О фермента с избирательным ингибитором.

РСТ -синтетазы, 15-гидропероксиара" хидоновой кислотой., Испытуемое соединение предварительно инкубируют с ферментом в течение 5 мин и измеряют 15 его способность предотвращать выработку PGI (6-кето PGFgg).

3. Тромбоксан А (ТхА )-синтетаэа.

Предварительно обработанные индометацином мякросомы человеческих 20 тромбоцитов инкубируют (2 мин 0 С) с PGH (полученным аналогично описан,2 ному выше) и реакцию прекращают с помощью пяти объемов этанола Выработку

ТхА2 оценивают путем измерения его 25 стабильного метаболита ТхВ2, используя специфический радиоиммунноаналиэ.

Испытуемое соединение предварительно инкубируют с ферментом в течение 5 мин, и его способность инги- 3п бировать фермент-тромбоксан-синтетазу измеряют как снижение выработки

Т А2(ТХВ2) °

Показано,,что испытанные рассмотренным путем, соединения формулы (I) способны избирательно ингибировать фермент тромбоксан-синтетазу.

В дополнение к укаэанному выше описан анализ для измерения ингибирования агрегации тромбоцитов человеческой крови, и он может считаться прогнозным для оценки клинической антитромбической эффективности. В . этом испытании оба клинически эффективных препарата, аспирин и сульфинпиразон, проявляют ингибирующую активность 111 vitro в отношении множества агрегирующих агентов.

Описан также ряд тестов in vivo на животных для оценки потенциальных антитромбических лекарственных пре-паратов.

Методика Патроно и соавторов при способлена для изучения выработки ТхВ в образцах цельной крови, взятой у животных перед обработкой лекарственным препаратом и после нее. Образцы крови отбирают в стеклянные пробирки

78 В и оставляют при 37 С для свертывания °

Сыворотку отделяют центрифугирование ем и образцы хранят при -40 С до проведения анализа на ТхВ, когда подходящие разбавления депротеинизированных этанолом образцов анализируют с помощью радиоиммуноаналиэа. Эта методика используется в экспериментах с испытуемыми соединениями для

I определения силы действия при внутривенном введении анестезированным кроликам.

Анестезированные кролики.

Белые кролики-самцы New Zealand (2,6-6,6 кг) использованы для анестезии пентобарбитоном натрия (30 мг/кг внутривенно), а затем уретаном (500 мг/кг внутрибрюшинно).

После канюлирования трахеи сонную артерию катетеризируют для сбора . образцов крови. Катетер оставляют незакрытым путем медленной инфузии (0,2 мл/мин) стерильного солевого раствора. Контрольные пробы сонноартериальной крови отбирают за 30 и 5 мин до введения испытуемого соединения или среды (0,9 вес./об. Ж

0,2 мл/кг) через краевую ушную вену.

Используют три группы кроликов. Первая группа получает испытуемого соединения 0,03 мг/кг, а затем, спустя

1 час, 0-, 1 мг/кг ° Аналогично, вторая группа получает 0,3 мг/кг, затем

1 мг/кг. Третья группа получает среду-носитель с последующей еще одной инъекцией среды-носителя спустя 1 ч.

Пробы сонноартериальной крови отбирают спустя 15 и 45 мин после вве. дения любых доз. В момент отбора в стеклянную пробирку отбирают 1 мл образца крови, без антикоагулянта, для определения ТхВ2. С эФой целью пробе крови дают возможность свер1 нуться на протяжении 2-часового инкубирования при 37 С (для этого времени.предварительные эксперименты показали максимальную выработку ТхВ ) и сыворотку получают центрифугированием. Образцы сыворотки затем обрабатывают методом радиоиммуноанализа на ТхВ2 после депротеинизации этанолом и разбавления буфером "ИзогельТрис".

Данные по активности сведены в табл.1.

Внутривенное вливание арахидоновой кислоты вызывает смерть кроликов в результате агглютинации тромбоци194278 8 циента. Так, таблетки или капсулы содержат 5-150 мг активного соединения для орального приема до 3. раэ в сутки. Дозы для парентерального .введения содержат 0,5-0,35 мг актив ного соединения. Типичная ампула представляет собой ампулу на 10 мп, ;.содержащую 5 мг активного соединения в 6-10 мл раствора.

1б Следует иметь в виду, что в любом случае врач сам определяет фактическую дозировку, наиболее подходящую для пациента с учетом возраста, веса и его реакции. Укаэанные дозировки являются усредненными прииераии, могут быть индивидуальные случаи, в .которых более эффективны более высо кне или низкие дозировки.

Данные сравнения активности полученных Соединений со структурным аналогом сведены в табл.2.

Пример 1. Этиловый эфир 2-(1-ииидазолилметил)-3-метилбензоЯ-тиофен-5-карбоновой кислоты, (i) Этиловый эфир 2-хлорметил-3-метилбенэоГЬ)тиофен-5-карбоновой кислоты. тов и эиболизации в легких, Клини. чески эффективные аспирин и.сульфинпиразон защищают кролика от летального действия инъекции Показано так. же, что сульфинпиразон. препятствует агрегации тромбоцитов -в экстракорпоралъном контуре абдоминальной аорты крыс in viva. ,Соединения могут быть введены орально в виде таблеток или капсул, содержащих единичную дозу соединения ,вместе с такими индифферентными составляющими, как кукурузный крахмал, карбонат кальция, дикальцийфосфат, альгиновая кислота, лактоза, стеарат иагния, "Примогель" (торговая марка) кпи тальк. Таблетки обычно готовят совместным гранулированием ингредиентов и прессованиеи результирующей смеси с получением таблеток требуемого размера. Капсулы обычно готовят совместным гранулированиеи ингредиентов и наполнением ими желатиновых капсул подходящего размера с заполнением требуемой дозой..

Соединения могут быть введены также парэнтерально, например с по-!

Ф Э мощью внутрииышечйой, внутривенной илн подкожной инъекции. Для парэнтерального введения их лучше всего ис пользовать в виде стерильного водно го раствора, который может содержать и другие растворенные вещества, такие

;как регуляторы тонического давления и рН. Соединения могут быть добавлены в дистиллированную воду и рН доводят до 3-6 используя кислоту, такую как лимонная, молочная или хлористоводородная кислота. Для обеспечения изотонического характера раствора могут быть добавлены достаточные ко,личества растворенных веществ, таких как декстроэа или соль. Результирую щий раствор может быть затеи стерилизован и помещен в стерильные стеклянные ампулы подходящего размера, содержащие требуеиый объем. раствора.

Соединения согласно изобретению могут ,быть также введены инфузией паренте рального состава, описанного выше, в вену.

Для орального приема людъии суточная дозировка соединения формулы. ,(I) составляет 0,1-20 мг/кг в сутки для типичного взрослого пациента (70 кг). Для парентерального введения суточная дозировка соединения формулы (I) составляет 0,01-0,5 мг/кг в сутки для типичного взрослого паГазообразньй хлористый водород пропускают в течение 30 иин через смесь этилового эфира 3-метилбензо Ъ)тиофен-5-карбоновой кислоты (5,50 г), безводного хлористого цинка (1,25r) и парафориальдегида (1,50 г) в хлороформе (50 мп). Полученную смесь перемешивают в течение

8 ч, затем хлорофориовый раствор де" кантирувт до резинонодобного остат- ка, тщательно промывают водой и осушают (Na>SO<). Упаривание раствори40 теля дает сырой этиловый эфир 2-хлорметил-3-метилбенэо(Ъ) -тиофен-5-карбоновой кислоты, который непосредственно используют на следующей стадиие

45 (ii) Этиловый эфир 2-(1-ииидазо" лилиеткп)-3-метипбенэо(Ь1тиофен-5-карбоновой кислоты.

Гидрид натрия (0,5r, 50Х дисперсии в минеральном масле) добавляют порциями,к перемешиваемому раствору. имидазола (0,68 г) в сухом N,N-диие- тилформамнде (30 мл) и. смесь переме-, шивают при комнатной температуре в течение 30 мин., Добавляют раствор

5S этилового эфира 2-хлорметил-3-ме: тилбензоГЬ3-тиофен-5-карбоновой кщслоты (2,70 г). в сухом N N-дииетил ,формаииде (5 мп). Смесь переиешква9 ют в течение 2 ч, а затем упаривают.

Остаток растворяют в этилацетате, раствор тщательно промывают водой и осушают (Na>SO>). Упаривание растворителя дает масло, которое хроматографируют на силикагеле.. Элюирование хлороформом/петролейным эфиром (т.кип.40-60 С) 3:1 вначале дает некоторые примеси, а затем чистый продукт. Упаривание фракций, содержащих продукт, дает твердое вещество, которое кристаллизуют из этилацетата/бензина (т.кип.60-80 С) с получением этилового эфира 2-(1-имидаэолилметил)-3-метилбензо Ь)-тиофен-5-карбоновой кислоты (1,40 r) т.пл. 126127 С.

Найдено, Х: С 64,39, Н 5,37

0 .9,46.

1(Ю 2 2.

Вычислено, Х : С 63, 9 7 ; Н 5, 37 ;

Н 9, 33 .

Пример 2. 2-(1-Имидазолилметил) -3-метилбензо(Ь )тиофен-5-карбоновой кислоты гидрохлориД.

Смесь этилового эфира 2-(1-имидазолилметил)-3-метилбензр 3)тиофен"5-карбоновой кислоты {1,0 r) и 6н. хлористоводородной кислоты (80 мл) нагревают на паровой бане в течение . 5 ч, а затем охлаждают. Твердое вещество отфильтровывают, сушат и кристаплизуют из .этанола/эфира с получением 2-(1-имидаэолилметил)-3-метилбензоГЬ)тиофен-5-карбоновой кислоты гидрохлорида (0,72 r), т.пл. 298299 С.

Найдено, Х: С 54,61, Н 4,19, N 9,21 °

С„, Н „2Н,О,S HÑ1

Вычислено, Х: С 54,45, Н 4,24, и 9,07 °

Пример 3. Метиловый эфир 2-(1-иикдазолилметил)-бензо(Ь)тиофен-5-карбоновой кислоты. (i) 2-Метилбензо Ь )тиофен-5-карбоновая кислота.

Конверсия 5-бром-2-метилбензо(Ь тиофена в реактив Гриньяра с последующим реагированием с двуокисью углерода по методике примера 3(3.) Европейского патентного описания

У 0073663 дает 2-метилбензо(Ь)тиофен-5-карбоновую кйслоту, т.пл. 220222 С..

Найдено, Х: С 62,06, Н 4,07.

СМ Н1028

Вычислено, X: С 62,14, Н 4 19.

94278 10 (ii) Метиловый эфир 2-метилбензоfb)тиофен-5-карбоновой кислоты.

Раствор 2-метилбензо(Ь)тиофен-5-карбоновой кислоты (17,4 г) в мета-, ноле (250 мл) насыщают хлористым водородом, а затем нагревают с обратным холодильником в течение

30 мин. Выкристаллизованное при охлаждении твердое вещество отфильтровывают И сушат с получением метилового эфира 2-метилбензо(Ь)-тиофен-5-карбоновой кислоты (16,7 г), т.пл. 97-98 С.

Найдено, Ж: С 64,39, Н 4,94.

15 С1, Н10018

Вычислено, Ж: С 64,05, Н 4,89. (iii) Метиловый эфир 2-бромметилбензо Ь)тиофен-5-карбоновой кислоты.

Обработка метилового эфира 2-ме20 тилбензо Ь)тиофен-5-карбоновой кислоты N-бромсукцинимидом и азобисизобутиронитрилом в четыреххлористом углероде по методике примера 3 (iii)

Европейского патента дает метиловый

25 эфир 2-бромметилбензо(Ь)-тиофен-5о

-карбоновой кислоты, т .пл. 106-107 С.

Найдено, Х: С 45 89, Н 3, 11.

С НзВгО $

Вычислено, 7.: С 46,33, Н 3,18.

30 (iv) Метнловый эфир 2-.(1-имидазолилметил)бензо1.Ь).-тиофен-5-карбоновой кислоты.

Смесь метилового эфира 2-бромметилбензо(Ь)тиофен-5-карбоновой кислоты (1,71 г), имидазола (4,08 r) и бикарбоната натрия (0,55 г) в ацетоне (50 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником в течение

3 ч, а затем упаривают. Остаток делят между этилацетатом и водой. Ор40 ганический слой промывают водой, осушают (Na

50 6%80 С) с получением метилового эфира 2-(1-имидаэолилметил)бензо(Ь) тиофен-5-карбоновой кислоты (0,81 r), т.пл. 127-128 С.

Найдено, Ж: С 61,49, Н 4,52, 55 N 10,40.

С„ H 12N,0,S

Вычислено, 1: С 61,75, Н 4,44, N 10,29.

11 11

Пример 4. Метиловый эфир

3-хлор-2(1-имидазолилметнл)бензо

Pb)-тиофен;5-карбоновой кислоты.. (i) Метиловый эфир 3-хлор-2-метилбензо(Ь3тиофен-5-карбоновой кислоты.

Сульфурилхлорид (3,38 г) добавляют каплями к перемешиваемому раствору метилового эфира 2-метилбензо (Ь)тиофен-5-карбоновой кислоты (5,15 г) в хлороформе (50 мл). Полу/ченный раствор нагревают до кипения с обратным холодильником в течение

2 ч, охлаждают, промывают водой, осушают (Na>$0<) и упаривают. Оста» ток кристаллизуют из метанола/воды с получением метилового эфира 3-хлор-2-метилбензо(Ь )тиофен-5-карбоновой кислоты (3,00 r)., т.пл. 85-86 С.

Найдено, 7.: С .55,06 Н 3,64.

С„,Н, С1 0,$

Вычислено, Х: С 54 09. Н 3,77. (Ы) Метиловый эфир 2-бромметил-3-хлорбензо(Ь)-тиофен-5-карбоновой кислоты.

Обработка метилового эфира 3-хлор-2-метилбензо(Ь)-тиофен-5-карбоновой кислоты N-бромсукцинимидом и азобисизобутиронитрилом в четыреххлористом углероде по методике примера 3 (111), указанного Европейского патента, дает метиловый эфир 2-бромметнл-3-хлорбензо(Ь )тиофен-5-карбоновой кислоты, т.пл. 144-145 С.

Найдено, Ж: С 41 53; Н 2 56

С 1 Ч ВгС102$

Вйчислено, : С 41,33; Н 2,52. (Ыз.) Метиловый эфир.3-хлор-2-(1-имидазолилметил)бензо(Ь)-тиофен-5-карбоновой кислоты.

Обработка метилового эфира 2-бромметил-3-хлорбензо(Ъ)-тиофен-5-карбоновой .кислоты имидазолом и бикарбонатом натрия по методике примера 3 (IV) дает метиловый эфир 3-хлор-2-(1-имидазолилметил)бензо Ь)тиофен-5-карбоновой кислоты, т.пл. 138-139 С (из

0 этилацетата/бензина т.кнп. 60-80 С).

Найдено, Х: С 54,74 Н 3,38;

N 9,39 °

С „ Н С10,0,$

Вычислено, Й: С 54,8 1; Н 3,61, °, N 9,13.

Пример 5. Иетиловый эфир 3

-бром-2-(1-имидазолилметил) бензо Ь)-тиофен-5-карбоновой кислоты. (i) Иетиловый эфир 3-бром-2-метилбензо Ъ)тиофен-5-карбоновой кислоты.

94278 12

Бром (2,08 r) добавляют каплями к перемешиваемой смеси метилового эфира 2-метилбензо Ь3тиофен-5-карбоновой кислоты (2,40 г) в хлороформе (50 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем промывают водой, раствором бикарбоната натрия и осушают (Na $0 ).

Отгонка хлороформа дает твердое

1п вещество, которое перекристаллизовывают из метанола/воды. с получением метилового эфира 3-бром-2-метилбензо Ь)тиофен-5-карбоновой кислоты (2,00 r) т.пл. 84-85 С.

Найдено, 7: С 46,22, Н 3,01.

С„ Н BrO S

Вйчислено, Х: С 46,33 Н 3,18. (ii) Метиловый эфир 3-бром-2-бромметилбензо(Ь)-тиофен-5-карбоновой кислоты.

Обработка метилового эфира 3-бром-2-метилбензо(Ъ)-тиофен-.5-карбоновой кислоты N-бромсукцинимидом и азобисизобутиронитрилом в четыреххлористом углероде по методике примера 3 (iii) указанного Европейского патента дает метиловый эфир 3-бром-2-бромметнлбензо(Ъ)тиофен-5-карбо-, новой кислоты, т.пл. 173-174 С (из этилацетата/бензина, т.кип. 60-80 С).

Найдено, Х: С 36,22; Н 2,24.

С11 HIBr201$

Вычислено, 7.:.С 36,29, Н 2,21. (iii) Метиловый эфир 3-бром-2-(1-имидазолилметнл)бензо(ЪJ-тиофен-5-карбоновой кислоты.

Обработка метилового эфира 3-бром-2-бромметилбенэо Ь)тиофен-5-.карбоновой кислоты ивщдазолом и бикарбонатом

40 натрия по методике примера 3 (iv) дает метиловый эфир 3-бром-2-(1-ими дазолилметил)бензо(Ь)тиофен-5-карбоновой кислоты, т.пл. 146-147 С (из этнлацетата/бензина, т.кип. 60-80 С), Найдено,.Ж: С 48,01 Н 2,98; 5 .N 8,07.

С Н В М201$

Вйчислено, Х: С 47,88, H 3 ° 14;

N 7,98.

Пример 6. Метиловый эфир

2-(1-имидазолилметил)-3-метилтиобензо(Ь)-тиофен-5-карбоновой кислоты. (i) 5-Бром-3-метнлтиобензо(Ь)тиофен.

Раствор Н--бутиллития в гексане (35 мг 1,55 М раствора) добавляют каплями к перемешиваемому раствору

3,5-дибромбензо(Ь)тиофена (14,6 г) в сухом эфире (600 мл) при -70 С в

13 атмосфере сухого азота. Смесь пе". ремешивают при -70 С в течение

30 мин, после чего на протяжении 5 мин добавляют раствор диметилсульфида (4,90 г) в 10 мл сухого эфира.

Результирукщую смесь перемешивают при -70 С в течение 4 ч, а затем да« а ют возможность прогреваться до комнатной температуры. Добавляют воду (50 мл) и отделяют органический слой, промывают водой и осушают (На2$0 ), Отгонка эфира дает масло, которое хроматографируют на силикагеле.; Элюирование петролейным эфиром (т.кип. 40-60 С) дает небольшое количество примесей, а затем чистый продукт. Содержащие продукты,фрак1 ции упаривают и остаток дистиллируют с получением 5-бром-3-метилтиобензо (Ъ)тиофена (10,36 г), т .кип. 140144 С при 0,6 мм рт.ст., т.пл. 5657 С.

Найдено, Х1 С 41,87, Н 2,62.

С,Н ВгЯ

Вйчислейо, X: С 41,70,. Н 2,72. (ii) 3-Метилтиобензо(Ъ)тиофен-5-карбоновая кислота.

Раствор 5-,бром-З-метилтиобензо(Ъ) тиофена (2,60 r) и метилиодида (4,80 r) в сухом эфире (50 мл) добав ляют к перемешиваемой смеси магния (.1,50 г) и сухого эфира (10 мл) с таким расходом, чтобы сохранялось осторожное кипение с обратным холодильником. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, затем охлаждают и выливают на смесь измельченного сухого льда и эфира. После испарения всей двуокиси углерода смесь встряхивают с 2н.хлористоводородной кислотой и слои разделяют.

Эфирный слой несколько раз экстрагируют 2н.раствором гидроокиси натрия и скомбинированные экстракты подкисляют уксусной кислотой. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола/воды с получением 3-метилтиобензо(Ь)тиофен-5-карбоновой кислоты (1,24 r), т.пл. 205-207 С.

Найдено, X: С 53,23;,Н 3,53.

С Н,0,82

Вычислено, Ж1 С 53,55," Н 3,60.

Этиловый эфир 3-иетилтиобензо(Ь)тиофен-5-карбоновой кислоты.

Смесь 3-метилтиобензо(Ь1тиофен-5-карбоновой кислоты (5,62 r) и оксихлорида фосфора (2 мл) в этаноле

94278 14, (200 мл) нагревают гри кипении с обратным холодильником в течение

18 ч, а затем упаривают. Остаток растворяют в эфире и раствор промы" вают раствором бикарбоната натрия, ВОДОЙ и Осушают (Иа2 80 )

Упаривание растворителя дает твердое вещество которое перекристаллизовывают из этанола с получени1Р ем этилового эфира 3-метилтиобензо (Ь)тиофен-5-карбоновой кислоты (5,84 r) т.пл. 67-69 С.

Найдено, 7: С 57,25 Н 4,76.

С11 Н12028 2

15 Вычислено, Ж: С 57,11, Н 4,79. (iv) Этиловый эфир 2-хлорметил-3-метилтиобензо(Ь) тиофен-5-карбоновой кислоты

Хлористый водород пропускают в

2р течение 2 ч через перемешиваемую смесь этилового эфира 3-метилтиобен-

so(b)-тиофен-5-карбоновой кислоты (1,0 r), параформальдегида (0,24 г) . и безводного хлористого цинка (0,2г) в хлороформе (30 мл) при О С. Результирующую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, затем промывают водой. Органический слой отделяют, осушают (Яа БО ) и

36:упаривают с получением масла, которое хроматографируют на силикагеле.

Элюирование толуолом дает твердое вещество, которое перекристаллизуют

О из петролейного эфира (т.кип.б0-80 С) с ПОлучением этилОВОго эфира 2-хлОр" метил-3-метилтиобензо(Ь 1тиофен-5-карбоновой кислоты (0,42 r) т.пл. 95-96 С.

Найдено, Ж: С 51,95 Н 4,31. ,„, С„., Н„ С10,8, Вычислено, Х: С 51,90, Н 4,35. (v) Этиловый эфир 2-(t-имидазолнлметил)-3-метилтиобензо(Ъ)тиофен-5-карбоновой кислоты.

Обработка этилового эфира 2-хлорметнл-3-метилтиобензо Ь)-тиофен-5-карбоновой кислоты имидазолом и бикарбонатом натрия по методике

-примера 4 (iv) дает этиловый эфир 25р -(1-имидазолил-метил)-3-метнлтиобенэо(Ь)тиофен-5-карбоновой кислоты, т.пл. 105-107 С (as этилацетата/ бензина, т.кип. 60-80 С).

Найдено, X: С 57,73; Н 4,82;

55 0 8,55.

С,® Н 1 0 02 Б 2

Вычислено, 3: С 57,80 Н 4,85;

N 8,43.

1194278 16

Пример 7. Метиловый эфир

3-метил-2-(1-имидазолилметил)бензофуран-5-карбоновой кислоты. (i) 2-гидрокснметил-3-метилбензофуран-5-карбоновая кислота.

Раствор 5-бром-2-гидроксиметил"3-метилбензофурана в сухом эфире (50 мл) добавляют каплями к перемешиваемому раствору н -бутиллития (12,90 мл 1,55 М раствора в гексане) 1б в сухом эфире. (50 мл) при 0 С в атмосфере сухого азота. Смесь перемешивают при 0 С в течение 2.ч, а затем выливают на смесь измельченного сухого льда и эфира. Когда вся двуокись углерода испарится, смесь встряхивают с водой. Водный слой отделяют, промывают эфиром и подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, сушат и кристаллиэуют иэ иэопропанол/бензина (т.кип. 80-100 С) с получением 2-гидроксиметил-3-метилбензофуран 5-карбоновой кислоты (0,50 r), т.пл. 220-222 С.

Найдено, Х: С 64 31 Н 4,96.

С11 н„о О

Вычислено, Ж: С 64,08; Н 4,89. (ii) Метиловый эфир 2- гидрокси-3-метилбенэофуран-5-карбоновой кис,поты.

Раствор 2-гидрокси-3-метилбензофуран-5-карбоновой кислоты (0;69 r) в метаноле (250 мп) обрабатывают избытком эфирного раствора диазометана.

Раствор оставляют стоять в течение

1,5 ч при О С а затем избыток диазометана разлагают капельным добавлени- ем уксусной кислоты до прекращения дальнейшего бурного выделения газа.

Раствор промывают бикарбонатом натрия, осушают (На2$0 ) и упаривают с достижением количественного выхода метилового эфира 2-гидроксиметил-3-метилбензофуран-5-карбоновой кислоты

Э т..пл. 96-98 С (из этилацетата/бензина).

Найдено, 7: С 65,28; Н 5,49.

С.„Н 110, Вычислено, Х: С 65,44; Н 5,49. (iii) Метиловый эфир 2-хлорметил-3-метилбензофуран-5-карбоновой кислоты.

Тионкпхлорид (0,25 мл) добавляют

° каплями к перемешиваемому раствору метилового эфира 2-гидроксиметил-3-метилбензофуран-5-карбоновой кислоты (0,20 r) и пиридина (2 кап-. ли) в хлороформе (5 мп) . Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего промывают последовательно водой, раствором бикарбоната натрия и осушают

Na>S0<, Отгонка растворителя дает сырой метиловый эфир 2-хлорметил-3-метилбензофуран-5-карбоновой кислоты (О, 18 r) т.пл. 114-115 С, который непосредственно используют на последующей стадии. (iv) Метиловый эфир 2-(1-имидазолилметип)-3-метилбензофуран-5-карбоновой кислоты.

Обработка метнлового эфира 2-хлорметил-3-метилбенэофуран-5-карбоновой кислоты имидазолом и бикарбонатом натрия по методике примера 3 (iv) дает метиловый эфир 2-(1-имидазолилметил)-3-метил-бенэофуран-5-карбоновой кислоты, т.пл. 135-136 С.

Пример 8. 3- 1-Имидазолилметил)-2-метилбензо Ь) тиофен-7-карбоновой кислоты метиловый эфир. (i) 2-Метилбензо(Ь тиофен-7-карбоновой кислоты метиловый эфир.

Раствор 2-метилбенэо(Ь)тиофен-7-карбоновой кислоты (5,1 r) в метаноле (100 мп) насыщают хлористым водородом, а затем нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Раствор упаривают и остаток растворяют в эфире. Эфирный раствор промывают раствором карбоната натрия и осушают (®а2 $0 ) °

Отгонка эфира дает метиловый эфир

2-метилбензо(Ь)тиофен-7-карбоновой кислоты (4,7 г), т.пл. 48-49 C. (Ы) 3-Хлорметил-2-метилбензо Ь тиофен-7-карбоновой кислоты метиловый эфир.

Газообразный хлористый водород пропускают в течение 30 мин через перемешиваемую смесь метилового эфи,ра 2-метилбенэо(Ъ)тиофен-7-карбойо:вой кислоты (4,50 г), параформальдегида (1,23 r) и безводного хлористого цинка (1,03 г) в хлороформе (50 мп). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем оставляют стоять в течение

18 ч. После этого смесь несколько раз промывают водой и органический слой осушают (Na

Остаток перекристаллиэовывают иэ хлороформа/бензина (т.кип.60-80 С)

". получением метилового эфира 3-хлорметил-2-метилбенэо Ь)тиофен-717

1194278

Таблица 1

Доза, мг/кг в.в. оединение

15 50 45 но с

89 — 0,3

И"ФХ

100

100 98

98 — о,з

94

-карбоновой кислоты (4,10 г), т.пл., 125-126 С. (iii) Метиловый эфир 3-I 1-имидазолилметил "2-метилбенэо Ь тиофен-7-карбоновой кислоты.

Последовательная обработка имидазола гидридом натрия и метилового эфира 3-хлорметил-2-метилбензоfb)тиофен-7-карбоновой кислоты в К,Nдиметилформамиде по методике примера 1 (ii) дает метиловый эфир 3-,11-имидазолилметил )-2-метилбензо(Ь)тиофен-7-карбоновой кислоты, т. пл. 148 -149 С.

Найдено, %: С 62,60; Н 4,90,,N 9,72.

1Х 11 2 2

Вычислейо, %: С 62,91 Н 4,93 .Ы 9,79.

Пример ы 9-14. В табл.3 приведен перечень карбоновых кислот, получаемых гидролизом соответствую° щих сложных эфиров при использовании

КОН(СН ОН)Н20 и температуре дефлег" мации по методике примера 3 (ч) указанного Европейского патента.

Пример 15 2-(1-Имидазолилметил)нафталин-6-карбоновая кислота.

Сложный метиловый эфир 2-бромметилнафталин-6-карбоновой кислоты.

Обрабатывая сложный метиловый. эфир 2"метилнафталин-6-карбоновой кислоты Н -бромсукцинимидом и .раствором азобисизобутиронитрила в четыреххлористом углероде по способу, описанному в примере .3 (III) указанного Европейского патента, получают сложный метиловый эфир 2-бромметилнафталин-6-карбоновой кислоты, т.пл. 103-106 С °

Найдено, %: С 55,45, Н 4,02.

С„ Н, „ВгО

Вычислено, %: С 55,93, Н 3,97Сложный метиловый эфир 2-(1-имидазолилметил)-нафталин-6-карбоновой кислоты.

В результате последовательной об1б работки имидазола гидридом натрия и раствором сложного метилового эфира

2-бромметилнафталин.-6-карбоновой кислоты в N,N-диметилформамиде по способу, описанному в примере 1 (II), получают сложный метиловый эфир 2-(1-имидазолилметил)нафталин-6-карбоновой кислоты, т.пл. 148-149 С.

Найдено, %: С 71,79; Н 5,31, N 10,50.

20 С16 Н1л_#_10 а

Вычислено, %: С 72,16; Н 5,30, И 10,52.

2- (1-Имидазолкпметил) нафталин-6-карбоновая кислота.

2 Осуществляя гидролиз сложного метилового. эфира 2-(1-имидаэолилметилнафталин-6-карбоновой кислоты, используя НаОН(СНз ОН) Н О при температуре дефлегмации по способу, описанному в примере 3(U) указанного

Европейского патента, получают 2-(1-имидаэолилметил)нафталин-6-карбоновую кислоту, т.пл. 275-278 С.

Найдено, %: С 71,36; H 4,84

N 10,84..

35 .—, С 15HGNX07.

Вычислено, %: С71,41,,Н 4,79, .И 11,10.

Ингибирование ТхВт, %, спустя, мин

1194278

20 ,Продолжение табл.1

Доэа, мг/кг .Вев

Соединение

99

99 100

100 99

0,3

93.

0,1. 97 95

0,3 ио с

37

65,83.

Ф ъ Таблица 2

2,0 ° 10 3

1,0 .10 "

См.примечание

98Х и 10

Пример 2 по

EP 3901

1,2 ° 10 В

Пример 1 по .ЕР 3901

2,0-10 С

1,7 ° 1О 3

Пример 9

Г 3 1,5.10 > Я фЯ

>1О <

3 — 1 7.10-

N N

Пример 2 Пример 11 HQQQ

2 ° 7.10 8

П р и м е ч а н и е. Процент ингибирования и концентрация

СН3

ЯГ Я з 3

Я СИЗ

Ингидирование TxB, Х, спустя, мин

2 I 5 .30 45 75

1194278

22

Таблица 3

Т. пл., OC

Пример

Анализы

Структура

Н02С

3,83;

Найдено, Ж: С 60,25;

N 10,88.

c15811Nio is

Вычислено, 7.: С 60,45;

N 10,85..280-282

Н 3,90;

Найдено, Ж: С 52,96; Н

N 9,55.

С1Ь 89c1N20Х$

Вычислено, Х: С 53,33;

N 9,51. о @ОЙ

3 05

265-267

Н 3,10;

11 НО, Найдено, Х. С 46,19, Н

N 8,18.

С Н ВгИ О Б

Вычислено, 7: С 46,31

N 8,31 °

Найдено, Ж: С 54,97.; Н

N 9,26.

C14H12N201. а.

Вычислено, 7: С 55,24;

N 9,21.

252-253

2,70

Н 2,69;

4,02;

НО С

256-258.

Н 3,98 °

-Найдено, Ж:. С 61,56 H

N 10,29.

С„ Н „Р,О,В

Вычислено, 7: С 61,74

N 10,29.

4,35;

292-293.13

Н 4,44;

65,38) Н 4,82;

10,92.

237-239.

НО С

Найдено, Х: С

С„, Н „,Н,О, Вычислено, 7:

С 65,62; Н 4,72;

N 10,93

Составитель г.Жукова

Редактор В.Петраш Техред Ж.Кастелевич Корректор Л,Пилипенко

Заказ 7331/63 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r.Óæãîðoä, ул.Проектная, 4