Способ получения 1-фенил- 2-аминокарбонилиндольных соединений или их солей присоединения кислот

 

1. Способ получения 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений общей формулы OR RQ CO-N-Z--NC R2 8 Я51 Нб где R, водород, апкильная, алкенильная , циклоалкильная или ЦИКлоалкилапкильная группа с атомами углерода до 7RJ водород или низший ал КИЛ , R водород , галоген, низший алкил или низший алкоксил; R - водород, галоген, низший апкил или низший алкоксил; RJ - водород, низший алкил, галоген или низший алкоксил; R - водород, низший алкил, низший алкоксил или галогенJ R-, - водород; RB - низший алкил, О Rg - НИЗШИЙ алкил, , или Rg и Rg вместе с атомом азота , с которым они связаны, образуют гетероциклическую группу а: -KQx где X - связь, , О или S а Z - алкиленовая цепь с атомов О) углерода 3, которая замещена гидроксилом на несвязанном с азотом углероде, или их солей присоединения кислоту отличающийся тем, что соединения общей формулы С сл о о оо где имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с Ы,К-диалкил-2 ,3-эпоксипропиламином общей формулы / HiC-CH-CH -NC О

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

:1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ вЂ” Б Х

\ l

081

Rq

co- -z —

R> Вэ

OR> (:0 — N — Н

Rg

R7 гдеК „1:

Rg

Я н,с — сн — сн;ы

Я

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTMA (21) 3478602/23-04 (22) 06.08.82 (31) P 3131527. 5 (32) 08.08.81 (33) DE (46) 30. 11. 85. Бюл. И 44 (71) Кали-Хеми Фарма ГМб Х (DE) (72) Хайнрих-Вильхельм Олендорф, Вильхельм Кйупманн, Ульрих Кюль, Герд Бушманн (РЕ) и Штефен Джон

Магда (US) (53) 547.751.07(088.8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М.: Мир, 1973, с, 1, с. 529. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ФЕНИЛ-2-АМН-.

НОКАРБОНИЛИНДОЛЬНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ

ИХ СОЛЕЙ ПРИСОЕДИНЕНИЯ КИСЛОТ (57) 1. Способ получения 1-фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений общей формулы б водород, алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкилалкильная группа с атомами углерода до 7 водород или низший алкил; водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил; водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил;

„„Я0„„1195903 A (so 4 С 07 П. 209/14, 209/24

R — водород, низший алкил, галоген или низший алкоксил;

Rl — водород, низший алкил, низший алкоксил или галоген, R> — водород;

Ку низшии алкил

Rg — низший алкил, или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклическую группу а: где Х вЂ” связь, -СН, —, О или S

Š— алкиленовая цепь с атомов углерода 3, которая замещена гидроксилом на несвязанном с азотом углероде, или их солей присоединения кислот отличающийся тем, что соединения общей формулы где R< К 1имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с N,N-диалкил-2,3-эпоксипропиламином общей формулы

95903 — Ж Х

/ 1

OR> где R

2

5

8g г 8

R

В к H JIB Rg

11 где R> и R > имеют указанные значения. в присутствии сильного основания с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей.

2. Способ получения 1-фенил-2-ами нокарбонилиндольных соединений общей формулы водород или алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкилалкильная группа с атомами углерода до 7; водород или низший алкил водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил; водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил; водород, низший алкил, галоген или низший алкоксил водород, низший алкил, низший алкоксил или галоген; водород, водород или низший алкил; водород или низший алкил, R g вместе с атомом азо1

Изобретение относится к области получения новых соединений индольного ряда, а именно 1- фенил-2-аминокарбонилиндольных соединений общей формулы та, с которым они связаны, образуют гетероциклическую группу а где Х вЂ” связь, -СН,—, 0 или Б

Z — алкиленовая цепь с атомами углерода 3, которая на не связанном с азотом углероде замещена гидроксилом, или их солей присоединения кислот, отличающийся тем, что соединения общей формулы

Π— -CH2- CH- CH

2 о где R -R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с диалкиламином общей формулы где Re и R3 имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта,в свободном виде или в виде солей. водород, алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкилалкильная группа с атомами углерода до 7; водород или низший алкил; водород, галоген, низший алкил, или низший алкоксил, водород, галоген, низший алкил или низший алкоксил; водород, низший алкил, галоген или низший алкоксил; водород, низший алкил, низ= ший алкоксил или галоген;

1195903 хЛы

20

30

R„— водород; — водород или низший алкил

R — водород или низший алкил, или R> и R вместе с атомом азота, с которым,они связаны, образуют гетероциклическую группу а где Х вЂ” связь, -СН - О или S

Z — - алкиленовая цепь с 3 атомами углерода, которая на не связанном с азотом углероде замещена гидроксилом, ° или их солей присоединения кислот,аб- ладающих антиаритмическим действием.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 2-N- (3(М -N Äèэтиламино)-2-оксипропил-Н-этил-аминокарбонил)-3-метокси-1-фенилиндол.

А. 475 г хлоруксусной кислоты (5 моль) вместе с 930 r акилина (10 моль) в 2 л воды нагревают в течение 1,.5 ч при 100 С. После охлаждения образовавшийся N-фенилглицин отсасывают и промывают водой. Выход

468 г (62X в расчете на хлоруксусную кислоту) .

Б. 468 r N-фенилглицина при нагревании растворяют в 1,3 л метанола. Раствор при охлаждении смешива.ют с раствором 205 г гидроксида калия в 450 мл метанола, После охлаждения отсасывают выпавшую в осадок калиевую соль N-фекилглицина. Выход

392 r (67%).

В. 468 r о=хлорбензойной кислоты при нагревании растворяют в 1,5 л изопропанола. Раствор при охлаждении смешивают с раствором 198 г гидроксида калия в 200 мл метанола.

После охлаждения отсасывают выпавшую в осадок калиевую соль о-хлорбензойной кислоты. Выход 394 r (67,47).

Г. 750 г калиевой соли N-фенилглицина вместе с 808 г калиевой соли о-хлорбензойной кислоты, 268 г карбоната калия и 1,5 г медного по-. рошка в 385 мл воды нагревают в течение 5 ч при 120-125 С (внутренняя температура). После растворения реакционной смеси в воде раствор подкисляют соляной кислотой и выпавшую в осадок N-дифенил-глицин-о-карбоновую кислоту отсасывают. Выход

675 r (62 7X).

Д. 675 г N-дифенилглицин-о-карбоновой кислоты вместе с 2,5 л метанола и 500 мл серной кислоты кипятят в течение 5 ч. Метанол частично испаряют, затем реакционную смесь вы— ливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Метиленхлоридную фазу встряхивают с раствором соды, сушат и выпаривают, причем получается в виде остатка сырой диметиловый эфир

N--дифенилглицин-о-карбоновой кисло . ты. Выход сырого продукта 614 г (82,47).

Е. 47, 1 г натрия растворяют в ме" таноле и раствор смешивают с 500 мл толуола. Смесь нагревают до кипения и при слабом кипении с обратным холодильником смешивают с раствором

614 r диметилового эфира N-дифенилглицин-о-карбоновой кислоты в 1,5 л толуола. Спустя следующие 30 мин кипячения реакциокную смесь охлаждают и. выливают в 1 л воды, подкисляют 250 мл соляной кислоты. Осадившийся метиловый эфир. N-фенилиндокси. лавой кислоты отсасывают.:Выход

464 г (84,87).

Ж. 140 г метилового эфира N-фенилиндоксиловой кислоты в 600 мл ацетона вместе с 69 мл диметилсульфата и 71 r карбоната калия при перемешивании кипятят в течение 4 ч.

Реакционную смесь выливают в воду и образовавшийся метиловый эфир N-фенил-3-метоксииндол-карбоновой кис" лоты отсасывают и растворяют в

450 мл метанола. Раствор смешивают с раствором 42 г гидроксида натрия в 50 мл воды и кипятят в течение

30 мин; .Реакционную смесь растворя-,, ют в воде, водный раствор подкисля" ют соляной кислотой и осадившуюся

N-фенил-3-метоксииндол-2-карбоно-. вую кислоту отсасывают. ькод 127 г (90 g ) 3. К 13,8 r N-фенил-3-метоксииндол-2-карбоновой кислоты, растворенным в 100 мл дихлорметана, добавляют 15 r 2-хлор-Нметил-пиридинийодида в 150 мл дихлорметана и

14 мл триэтиламина и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавляют 2,5 г этиламина и перемешивают следующие 3 ч при комнатной температуре. Реакцион

1195903

15

25

55 ный раствор выливают в воду и эксrрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают разбавленным раствором едкого натра и водой, \. сушат. 2-Этиламинокарбонил-3-метокси-1-фенилиндол имеет т. пл. 134136 С.

И. 2,9 г 2-этиламинокарбонил-3-метокси- 1-фенилиндола растворяют в 35. мл диметилформамида и для получения натриевой соли при охлажде нии смешивают в 0,5 r гидрида натрия (80X-ного). Затем к реакционной смеси добавляют 1,0 r эпихлоргидрина в 10 мл диметилформамида и реакционный раствор в течение 3 ч нагрео вают при 80 С, причем в реакционном растворе образуется 2 t-N-(2,3эпоксипропил)-N-этил-аминокарбонил)-З-метокси-1-фенилиндол.

К. К подученному реакционному раствору добавляют 0,9 г диэтиламина и нагревают следующие 3 ч. После

)этого обрабатывают и получают 3,0 г

2-1И- (3-(N,N -диэтиламино)-2-окси(1 пропил)-N-этиламинокарбонил) †3 †метокси-1-фенилиндола в виде масляного основания. ИК-спектр: 1630 см""(карбонил).

Пример 2. 2-1 3-(М,N-Диэтиламино)-2-оксипропиламинокарбонил1-3-метокси-1-фенилиндол.

A. Раствор 26,7 г N-фенил-3-метоксииндол-2-карбоновой кислоты (полученный по примеру 1 А — 3) и 14 мл триэтиламина в 25 мл дихлорэтана прикапывают к раствору из 8 мл тионилхлорида в 7 мл дихлорметана. Реакционный раствор перемешивают в течение часа в отсутствие влаги и затем при охлаждении льдом прикапывают в водный раствор аммиака (257)п через 30 мин отфильтровывают выпавший 2-аминокарбонил-3-метокси-1-фенилиндол и перекристаллизовывают из диметилформамида. Выход 17,6 г, т. пл. 246-250 С.

В. Полученный вьппе продукт. аналогично примеру 1 И и 1К обрабатывают сначала эпихлоргидрином и затем диэтиламином. Полученное сырое соединение растворяют в разбавленной соляной кислоте. Солянокислый раствор подщелачивают добавлением раствора едкого натра и экстрагируют эфиром. Эфирный раствор промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаются 110 г 2-(3-(N,N-диэтиламино)-2-оксипропиламинокарбонил1-3-метокси-1-фенилиндола в виде маслянистого основания. Его растворяют в изопропаноле и переводят " его гидрохлорид. Т. пл. 148150 С.

Пример 3. 2- 3-(N,N-Диэтиламино)-2-окси-пропиламинокарбонил)-З-этокси-1-фенилиндол.

А. 100 г метилового эфира N-фенилиндоксиловой кислоты (получен аналогично примеру 1Е) и 16,8 г гидроксида натрия растворяют в 400 мл метанола. Раствор выпаривают и остаток растворяют в 300 мл диметилформамида. К этому раствору порциями добавляют 32 мл иодистого эфира и реакционную смесь выдерживают в тео чение 5 ч при 120 С. Затем растворитель выпаривают, остаток перемешивают с циклогексаном и отсасывают.

Раствор выпаривают. Получают 77,35 r метилового эфира 3-этокси-1-фенилиндол-2-карбоновой кислоты в виде маслянистого сырого продукта. Этот продукт можно очищать хроматографически или использовать непосредственно в последующей реакции.

Б. 77,35 г метилового эфира 3-!

-этокси-1-фенилиндол-2- карбоновой кислоты вместе с 200 мл 50Е-ного этанола и 10,5 г гидроксида натрия кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После этого растворитель выпаривают, остаток разлагают льдом и смесь подкисляют разбавленной соляной кислотой. Выпавшую в осадок сырую 3-этокси-1-фенилиндол-2-карбоновую кислоту отсасывают. Сырой продукт растворяют в дихлорметане, раствор сушат над сульфатом натрия, выпаривают и остаток кристаллизуют из смеси эфира с петролейным эфиром.

Выход 25,4 г.

В. З-Этокси-1-фенилиндол-2-кар-. боновая кислота дальше обрабатывается аналогично примеру 2. Диоксановый раствор снова выпаривают, остаток растворяют в диоксане и раствор смешивают с 1 мл. 3-(N,N-диэтиламино)-2-окси-пропиламина. По окончании реакции раствор выпаривают, остаток растворяют в эфире, раствор промывают насьпценным раствором поваренной соли, органическую фазу сушат и выпаривают. Остающийся в виде остатка 2,3-(N,N-диэтиламино)-2-окси-пропиламинокарбонил-3-эток1195903 си-1-фенилиндол растворяют в смеси изопропанола с эфиром, в раствор пропускают газообразный хлористый водород и отсасывают выкриеталлизовывающийся гидрохлорид.Т.пл. 146—

148 С.

Пример 4. 5-Бром-2-(3-(N N-диэтиламино)-2-окси-пропиламинокарбонил)-3- метокси-1-фенилиндол.

А. 100 г 3-бром-6-хлорбензойной кислоты растворяют в 900 мл изопро-, панола. Раствор смешивают с 23,6 г гидроксида калия в 225 мл метанола. При перемешивании охлаждают, Ъ выпавшую в осадок калиевую соль

3-бром-6-хлорбензойной кислоты отсасывают и высушивают. Выход 103 r.

Б. 103 г калиевой соли 3-бром-6-хлорбензойной кислоты вместе с

68,2 г калиевой соли феннлглицина, 25,5 карбоната калия, 0,5 г медного порошка и 90 мл воды нагревают в течение 4 ч при 120 С. Реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом . натрия, отфильтровывают и выпаривают, получается .М-(4-бром-2-оксикарбонилфенил)-К-фенилглицин в виде маслянистого остатка. Выход 84,7 г.

В. 84,7 г указанной кислоты растворяют в 250 мл метанола. При перемешивании в раствор прикапывают

64 мл серной кислоты и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем метанол выпаривают, остающееся масло перемешивают в воде и экстрагируют дихлорметаном. Органичекую фазу отделяют, высушивают и выпаривают. Остающийся в виде масла диметиловый эфир

N-(4-бром-2-оксикарбонилфенил)-N-фенилглицина перегоняют в шаровой трубке. Выход 31 г масла с т.кип.120140 С/0,1 мм рт. ст.

Г. 2, 1 г натрия растворяют в

30 мл метанола, к раствору добавля.ют 30 мл толуола и кипятят. При кипячении с обратным холодильником прикапывают раствор 31,1 г указанного сложного диэфира s 75 мл толуола.

Смесь кипятят с обратным холодильником в течение следующего часа. Затем охлаждают и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Осадившийся метиловый эфир 5-бром-1-фенил-индо10 эфира растворяют в 100 мл этанола

15 (50%-ного) и раствор кипятят в тече20

50 силовой кислоты отсасывают. Выход

12 г.

Д. 12 r метилового эфира 5-бром-1"

-фенилиндоксиловой кислоты с 4,7 г карбоната калия суспендируют в 60 мл ацетона. К этой смеси добавляют

2,5 мл диметилсульфата и кипятят 2 ч с обратным холодильником. После охлаждения разбавляют водой и осадившийся метиловый эфир 5-бром-3-метокси-1-фенилиндол-2-карбоновой кислоты отсасывают.

Е. 12,5 г указанного сложного ние 2 ч с обратным холодильником вместе с 1,6 r гидроксида натрия.

Этанол выпаривают и остающийся водный раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Остающуюся сырую

5-бром-3-метокси-1-фенилиндол-2-карбоновую кислоту перекристаллизуют из смеси эфира с петролейным эфиром.

Т. пл. 169-173 С. Выход 7,5 r.

Ж. Указанная кислота перерабатывается далее аналогично примеру 2.

По окончании реакции выпаривают, остаток растворяют в эфире, промывают насыщенным раствором соды, органическую фазу отделяют, высушивают и выпаривают. Остающийся 5-бром-, -2-(3-(N,N-диэтиламино)-2-окси-пропиламинокарбонил)-3-метокси-1-фенилиндол растворяют в смеси изопропанола с эфиром и в раствор пропускают газообразный х тористый водород, причем выкристаллизовывается гидрохлорид титульного соединения.

Т. пл. 201-203 С.

Пример 5. 5-Бром-2- 3-(N,Ng

-диэтиламино)-2-окси-пропиламинокарбонил)-3-метокси-1-фенилиндол.

16 г метилового эфира 3-метокси-1-фенилиндол-2-каобоновой кислоты (получен аналогично примеру 1Ж) растворяют в 250 мл ледяной уксусной. кислоты и прикапывают к раствору

1,6 мл брома. Раствор выдерживают в течение 3 ч при 100 С, затем охо лаждают и выливают на лед. Смесь экстрагируют дихлорметаном, органическую фазу высушивают, выпаривают и остающийся метиловый эфир 5-бром-З-метокси-1-фенилиндол-2-карбоновой, кислоты кристаллизуют из эфира.

1195903

5

10 f5

30

45

Метиловый.эфир 5-бром-3-метокси-1-фенилиндол-2-карбоновой кислоты затем обрабатывают далее аналогично примеру 4Е и 4Ж, причем получают гидрохлорид титульного соединения.

Т. пл. 201-103 С.

Пример 6. 5-Метил-2-(3-(И,И-диэтиламино)-2-окси-пропиламинокарбонил)-3-метокси-1-фенилиндол.

А. 12 r метилового эфира 3-метокси-5-метилиндол-2-карбоновой кислоты растворяют в 25 мл диметилформамида. К этому раствору порциями добавляют 1,5 r гидроксида натрия (807.-ного). По окончании реакции добавляют 10 r иодида меди и реако ционную смесь нагревают при 100 С в течение получаса. Затем добавляют

8 мл бромбензола и смесь при перемешивании нагревают при 140 С в течеwe 20 ч. После охлаждения и добавки воды и метиленхлорида осадившееся неорганическое вещество отфильтровывают, отделяют метиленхлоридную фазу, высушивают и выпаривают.

Остающийся метиловый эфир 3-метокси-5-метил-1-фенил-индол-2-карбоновой кислоты в течение 30 мин кипятят вместе с 3 r гидроксида натрия, 3 мл воды и 30 мл метанола. Затем растворитель .выпаривают, остаток растворяют в воде, водный раствор экстрагируют эфиром и потом подкисляют.до рН 3 соляной кислотой. Осадившуюся 3-метокси-5-метил-1-фенилиндол-2-карбоновую кислоту отсасы.вают и перекристаллизуют из циклогексана. Т. пл. 121-122 С, выход 9,6 r.

Б. Укаэанная 3-метокси-5-метил-1-фенил-индол-2-карбоновая кислота аналогично примеру 2 перерабатывается далее. Титульное соединение получают в виде масляного основания.

его растворяют в изопропаноле, раствор смешивают с лимонной кислотой.

Осадившийся цитрат титульного соединения отсасывают и перекристаллизуют из изопропанола. Т. пл. 126—

128 С. Выход 7,7 r.

Согласно способам примеров 1-6 можно получать также указанные в табл. 1 1-(аминоалкиламинокарбонил)-1-фенилиндольные соединения указанной формулы из соответствующих производных 1-фенилиндол-2-карбоновой кислоты соответственно производных амида 1-фенилиндол-2карбоновой кислоты (в табл, 1 приняты следующие обозначения: НС1 гидрохлорид, HBr — гидробромид, основание — свободное основание) .

Пример 30. 2-(И- (3-(N,N

-Диэтиламино)-2-оксипропил)-N-этиламинокарбонил)-3-метокси-i-фенилиндол.

2,9 г 2-этиламинокарбонил-3-метокси-1-фенилиндола (получен из

N-фенил-3-метоксииндол-2-карбоновой кислоты и этиламина аналогично примеру IÍ) растворяют в 15 мл бензола, смешивают с 0,4 г амида натрия и кипятят 3 ч с обратным холодильником. Затем к реакционной смеси добавляют раствор 2,6 r N,N-диэтил-2,3-эпоксипропиламина в 5 мл бензола и смесь кипятят с обратным холодильником в течение следующих 4 ч.После этого концентрируют в вакууме, остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте и промывают эфиром. Раствор соляной кислоты подщелачивают раствором соды, экстрагируют эфиром и органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Получают соединение в виде масляного основания. Выход 1,5 r.

ИК-спектр: 1630 см (карбонил).

Соединения указанной формулы и их фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот отличаются интересными фармакологическими свойствами и обладают в особенности улуч" шающей ритм сердца активностью и высокой физиологической совместимостью. Так, в незначительных дозах обладают удовлетворительным антиаритмическим действием. Кроме того, нежелательное отрицательное влияние сократительной способности сердца крайне незначительно. Таким образом, соединения обладают особенно благоприятным соотношением антиаритмических соответственно удлиняющих рефракторную фазу сердца действий к отрицательно инотропным побочным действиям и обладают большой терапевтической широтой.

Антиаритмические действия соединений можно доказать фармакологическими стандартными тест-методами.

Например, в,случае мышей соединения проявляют подавляющее действие в отношении вызванного ингаляцией,хлороформа мерцания желудочков сердца. л йствие соединений на вызван11 11959 ную ингаляцией хлороформом, ведущей к слишком быстрой остановке дыхания, вентикулярную фибрнлляцию (мерцание) в случае мышей определяется по известному методу. 5

При этом проведении опытов одновременно можно также определять минимальнУю токсическую дозу. Тествещества вводятся самкам мышей весом 17-24. r в виде 0,97.-ного раство-. 1с ра NaCl интраперитонеалвно. Животных . в отдельности выдерживают в стеклянных стаканах, где наблюдают у них .возможные токсические симптомы.

Спустя 10 мин после введения 15 тест-веществ животных пересаживают в закрытые стеклянные стаканы емкостью 300 мл, которые содержат пропитанный примерно 20 мл хлороформа ватный тампон. Тотчас после наступ- 20 ления остановки дыхания освобождают

03 12 (вскрывают) сердце и визуально наблюдают вентрикулярный ритм и скорость. Определяется, какой процент животных защищается введенной дозой от мерцаний желудочков сердца.

Соединения в указанном тесте ! при дозах в пределах О, 1-100 мг/кг проявляют антиаритмические действия.

В табл. 2 представлены полученные по данному тест-методу результаты. Кроме того, указаны минимальные токсические дозы при интраперитонеальном (i. р.) и пероральном (р. о.) введении.

Сравнительные вещества, известные в качестве хороших антиаритмиков, не показали в интервале приблизительно от 5X i. р. Щд значительное действие и оказались эффективными лишь в существенно больших дозах (см. табл. 2).

1195903

„1 со о а о о

".4

1 I I 1 о о

i(:) iО:0 Ch

° (1

СО с(1

I О

° Щ .(й счев

СЧ

D

ill (ч ч о сп ч v с(— с(О

1 I I I о л о v

D сч с (С 4 ч- с1 Э о ж ж х

CJ Id о m

I (U о х с с ч

О О И О 0 cd х х х х о m с4 сн

v ю и х х х н — и ю и д х х х

In . сс) сл сл х х х х х х

И Осч Исч u u О

)сл х сч и

in х

v)n

Х

v u

In х сч о

I сХ

1 сч о г о х Ф

In Х о с О

I 1 i и

Ф х м сч Х

О сч

n) o o

1 х ч(v c х х сч Х сч о 1 и сл )n сс) х х х сч сч сч

o o o

Ес) х х сч сч

o o сл сл х. х с с сч

u o х х х х х х х х х х х х х х х сч х

v x о

Х I

Х х о

o x

IC4 х х

o u сч n) сч сч сч Х х и о х х о

Х ), 1 х х

u o х

v o

1 1 х х о о

Х Х (Р О х х

v u х х х х х х ° х х х х х х х х х

1 х х

Ю

Х Х с) . Х Х Х Х> Х Х

Х и

Ц

Х Х 1 Х Х Х Х

) л

С4 х с ) х и н х х х о х о

1 (н х х х х х х

I ж

k(1 .х Х х х х х л с х х х х х х х х х сч с ) х

)) г Г. х х о х

u u х х

u o О г

Г

И с41 х х х х

o o o o х х х

D v u х х х

u o ° o о с(с ln 0 г Qo ch o

QQ С;!Ъ ч с сЧ Сч

Х сч

О Х и х о х х о ! х х

О О

CV сс Х х и

V I х х о о х х о о

"ч сч х х

o o

Х

О

i х о х и ссч х о х х х х

o u v o

I 1 I I х х х х о о о о х х х х

u u o o

1 1 1 1 сч n) N n) х х х х

o o o u х х

О и

I о

Х 1 .л Id

I л

1195903 е

О сч а а

+ + +

CO ъО

О ъО

О

CV

1 .—

» — (Ч ссъ г

Ф 1Ф

p Е.с

Д I

63

Ж

К I

E и о

Ж

Д

Ц

Ф

I Ch С»Ъ .СЧ О с4 г

«л Сп х х сч сч

o u сс« х х сч сч

u u

_#_.

Ф сс« . cn Ссъ х х х сч сч сч

u o u х о г г

1 ъ I

1 Ф

U М

1 Н

Ж I

1 о

Ct I в а о сЧ И

+ + +

t t Ю Ь х х х сч сч сч сч сч

o v o o u

Ю сссъ с ъ с х х х сч сч сч

u o u

Е» I

Э Ж М м д ж д о

Е» >Я !4

uХэФ

Ф Д Ж Ж

Ф сб Э М

Н Ж !!!

ccl Ф адд1о

О ж !с!«!!!

Z!. tO до 1ж

Лйz со л л л

cv !-- а

° с! сю х х х х. х х х х ч ъО ъО СЧ л л л

I

1 сч х о

1 х о

Х сч сч х . х

v o

l х х о о х

v u

Ic» 1сч х х

u o

I 1

О Е Х а д3 3

Ф Ж

Ж Ф Ж а о а

Е» «с, «g идод анхо

ФФХЕЕ !

-.СЕ Е О

dI !!!

Ф N m О одуд

Х Ф !!! Я

1 1

Ж Е» о

I сч х

С.) I A о,о о, о о

C) х х х х х х х

I

1 л

Э Icl °

Э W о r х х х х х х а сЧ <Ч

z л х х х х и

М л

I Д

С Ъ сЧ I

СЧ

I Р е л х х х х о о о о о

u u u x хсГ\ ъО

5v х\ с« о о о о ! ч ь о

Сч) сч m х х

o o.х о х

Х Х

o. v

1

1

OQ o Оъ

СЧ (Ч ! сЧ с м О

<Ч сЧ СЧ сЧ < 4 cV о сч с4 сч х х х

u o u

I .! х .х х о о о ° х х. х

u o u

1 1 I с» сс сч х х х

u o o х х

o o

1 х х о о х х

o u

I сч сч х х

u. v

I.

1

Х 1

I

1

1

1.

1

Х 1

Я

П

Б и о

I ссс Ц ! до

«-1 Е

I

I

I 4

I A

1 ! Ге

I Z л

t И °

1 с! Д

1

I Гч

1 И

1 л Д

1 cd Ц

m o ! ЛВ

1195903

17 о

1 с>> с 4

° с» >

C +

>!с

>!с

>!.

И с»4

»4:>

I о1 сч с»>

+ +

Ф х х а

Е Я х х

И

О) 1

СI с, с! л

О со

С! С!

И

С1

И И (! С! о! °

Р я I E»»> а х х .а! сб td Х х д

m >x д 2 о х д д о о а cd Х

g Я. !»

Ef х о

Е а о

OQ с» >

C>

О Ю

СО D

С>

СО, uD л л

О О

О > л л с 4

О

С>

» л л

».с> со л

I cd u

О

И

О г

I c»>

I О 4

IN Z

О

И с»4

» с.4 О

4 о сс>

П

5

»с!

la

} î а

Е

Г с!

И с 4 с»4

С>

С>

И а

} М

I о а о д д cd

E а ° оох

Ф х цех сО! х !х о

1 1 1 1 л(- р, д

> Я! 1 (U

1 а сс! о» х х

Я

1

I с ) И

»4:> СЧ О С4

1-» >!с х > о

v x х } х р о I е Ф

Х Х 1*

Х !со

Фо !1щ х ц 1

I 1 I

O E- W а х y

cd 4

Ф х >х х д о

E» X>X Z о до а

Ф Ф х о д. !- сс! о д

d>NmO о аиа

Х Ф Д 14

Я

БдхФ

Р) E

4 } л»С>

I cd

I d> O

l5 5 . lIt ) |

>х1

Н 1 1

О И с>О

И С> О И

+ + + + л сч с> сЕ

+ + + +

О О с>О

1 СО»o со I

+ + + +

О О О О О

D О О И И сЧ с4 л

О О О О О

О 0 О О . О сч с> с> с" л

И с4

>

>1с ф !с

I И ° с»4

1 и cd

М х !

4 сб

cd:Х.

Е» о

I=f

e wo

-хцх а Ф»сС

axing

ukeE» х х х б а cd cd а е» йх х

E»хàm

О, Ф Ф Ф с» д X x