Способ получения @ -(2-метоксиэтил)-нороксиморфона или его кислотно-аддитивной соли

 

Способ получения Н-

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (дц 4 С 07 D 489/02

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTY

gp ãiþ öð

13,, БИБЛ.- ;

;СН -0-СН, ;си;о-си, (21) 3593066/23-04 (22} 23.05.83 (31) Р 3220831.6 (42) 03.06.82 (33) ЭЕ (46) 30.11.85. Бюл. М 44 (71) Берингер Ингельгейм КГ (DE) (72) Герберт Мерц, Адольф Лангбейн и Клаус Штокхаус (DE) (53) 547.945.1.07 (088.8) (56) Патент США У 3254088, кл. 260-285, опублик. 1974.

Патент США И 3806033, кл. 260-285; опублик. 1966. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N- (2-МЕТОКСИЭТИЛ)-НОРОКСИМОРФОНА ИЛИ ЕГО КИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ СОЛИ. (57 ) Способ получения N- (2-ме— токсиэтил ) — нороксиморфона формулы, ..SUÄÄ 11 5909 А

Н0 О или его кислотно-аддитивной соли, отличающийся тем, что соединение формулы подвергают взаимодействию со смесью воды и концентрированной соляной кислоты в соотношении 7:4 по объему с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли. Фи

24,0 r (0,63 моль) алюмогидрида лития в 600 мл абсолютного тетрагидрофурана. Охлаждают, следя за тем, чтобы температура реакции не превышала 3035 С.Последовательно реакционную смесь кипятят с обратным холодильником о

2 ч. Затем охлаждают при 0-5 С и интенсивном перемешивании добавляют по каплям

300 мп воды. После прибавления 2,6 л насыщенного раствора тартрата диаммония перемешивают в течение 2 ч. Затем более легкий раствор тетрагидрофурана отделяют и упаривают в вакууме. Получаемый водный раствор дважды экстрагируют хлористым метиленом (по 400 мл). Остаток тетрагидрофурановой фракции растворяют в экстрактах хлористого метилена, получаемый раствор дважды промывают водой (по 400 л) сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получаемый в виде остатка (69 г) этиленкеталь N-(2-метоксиэтил)-нороксиморфона без дальнейшей очистки подвергают последующему расщеплению.

2. Получение целевого продукта— гидрохлорида И-(2-метоксиэтил)-нороксиморфона.

Для расщепления кеталя получаемый в предыдущей стадии остаток кипятят с обратным холодильником в смеси

70 мл воды с 40 мп концентрированной соляной кислоты в течение 1 ч.

Светло-коричневый раствор охлаждают и добавляют 800 мл ацетона. При этом в виде кристаллов выделяется гидрохло-рид N-(2-метоксиэтил)-нороксиморфона. После хранения в течение ночи в холодильнике отсасывают, промывают ацетоном и сушат при 60 C. Получают 74,0 г (70,77) гидрохлорида N-(2-метоксиэтил)-нороксиморфона с т.пл. 205 С.

После перекристаллизации из смеси

167 мл воды (растворение осуществляют при температуре кипения) и 1,4 л ацетона (который прибавляют после охлаждения водного раствора до 50 С) получают 62,0 г чистого вещества с

- т.пл. 265-267 С. Получаемый после повторной перекристаллизации из метанола продукт плавится при 269—

270 С.

Пример 2. М-(2-метоксиэтил)нороксиморфон.

1,4 r (3,67 ммоль) гидрохлорида

N-(2-метоксиэтил)-нороксиморфона растворяют в 20 мл смеси метанола и воды (1:1). Перемешивая, в раствор по каплям добавляют 3,0 мл 2 н.ам,-СН,-O-CH3

О

HO О или его кислотно-аддитивных солей, обладающего обезболивающими свойст вами.

Целью изобретения является получение нового производного нороксиморфона, не вызывающего наркоманию и обладающего более высокой обезболивающей активностью по сравнению с известными морфиноподобными соединениями, Пример 1. N-(2-Метоксиэтил)нороксиморфон.

1. Получение исходного соединения.

А. Этиленкеталь N-метоксиацетил-.. нороксиморфона.

l3

К интенсивно перемешиваемому раствору суспензии 66,2 r (0,2 моль) этиленкеталя нороксиморфона в смеси

662 мл абсолютного хлористого метилена и 80 мл триэтиламина, охлаждая льдом, при 10 С на протяжении 2 ч добавляют по каплям раствор 47,8 r (0,44 моль) метоксиацетилхлорида в

331 мл абсолютного хлористого метилена. При этом образуется прозрачный раствор, который кипятят с обратным холодильником 1 ч. После охлаждения раствор хлористого метилена 3 раза 40 промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в ротационном испарителе, завершая процесс в вакууме.

Остаток растворяют в 100 мп толуола и раствор повторно упаривают. Полу- 45 чаемый в виде кристаллического остатка (91,2 r) этиленкеталь N-метоксиацетил-нороксиморфона без промежуточной очистки используют на следующей стадии.

Б. Этиленкеталь И-(2-метоксиэтил)нороксиморфона.! 1195

Изобретение относится к способу получения нового производного нороксиморфона N-(2-метоксиэтил)-норокси-. морфона формулы

Полученный в предыдущей стадии остаток, подогревая, растворяют в

1400 мл абсолютного тетрагидрофурана. о

Раствор после охлаждения до 25-30 С добавляют по каплям в течение 4 ч к интенсивно перемешиваемой суспензии

909

1195909 4

1О

20

30

40 тического средства.

Составитель Ю.Белоусов

Редактор M.Öèòêèíà Техред Т.Дубинчак Корректор Е.Сирохман

Заказ 7427/61 Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная,4 миака. Прн этом кристаллизуется целевой продукт, который после охлаждения на ледяной бане в течение

1 ч отсасывают, промывают холодной смесью метанола и воды (1:1) и сушат при 80 С. Получают 1,1 г (86,8) N-(2-метоксиэтил) -нороксиморфона с т.пл. 170-172 С. После перекристаллизации из смеси метанола и воды (1: 1) продукт имеет т.пл. 172-173 С.

Пример 3. Метансульфонат

N-(2-метоксиэтил)-нороксиморфона.

0,25 г (0,73 ммоль) N-(2-метоксиэтил)-нороксиморфона растворяют в мл этанола и 1,0 мл 2 н. этанольной метансульфокислоты и получаемый раствор смешивают с 5 мл диэтилового эфира. При этом кристаллизуется целевой продукт. После охлаждения на ледяной бане в, течение 1 ч его отсасывают, промывают смесью этанола и простого эфира (1: 1) и сушат при 80 С. Получают 0,26 г (71,37) указанной соли с т.пл. 270 С.

Соединения формулы 1 и его кислотно-аддитивные соли оказывают полезное терапевтическое действие на центральную нервную систему и могут быть использованы в качестве обезболивающих средств, не вызывающих наркоманию.

Предлагаемое соединение является опиоидным агонистически-антагонистическим средством с неизвестным у других средств неморфинообразным профилем действия.

Опыт показывает, что действие соединения примера 1 с эффективной подкожной дозой ЭД = 0,013 мг/кг, примерно в 36 раз сильнее действия .морфина с эффективной подкожной дозой ЭД О= 0,47 мг/кг или примерно в 2,5 раза сильнее действия аналогичного по структуре обезболивающего средства N-метил-нороксиморфона (подкожная доза ЭД = 0,032 мг/кг).

ЭД соединений примеров 2 и 3 составляет 0,018 и 0,014 мг/кг соответственно.

Неморфинообразный профиль действия выражается в отсутствии типичных побочных действий опиатов. В противоположность названным выше веществам, соединения примеров 1-3 не вызывают " ни симптомов, проявляющихся в опыте по Штраубу с применением морфина, ни так называемого манежного движения.

Кроме того, соединения примеров 1-3 не подавляют у зависимых от морфия обезьян возникшее после прекращения дачи морфия явление отвыкания. В этом случае соединения примеров 1-3 действуют скорее как антагонистическое средство, так как они усиливают отвыкание.

Морфинантагонистическую активность можно продемонстрировать в опйте по

Гаффнеру путем прекращения возбужденной марфином аналгезии. Опыт показывает, что действие соединения примера 1 с антагонистической подкожной дозой АД, равной 0,3 мг/кг, составляет примерно 1/10 антагонистического действия аналогичного по структуре сравнительного вещества

N-аллил-нороксиморфона (подкожная антагонистическая доза АД

0,03 мг/кг).

У зависимых от морфина обезьян наблюдается повышенная чувствительность к морфинантагонистическим средствам, степень вызываемого явления отвыкания которых зависит от дозы введенного средства. Этот опыт показывает, что соединения примеров 1-3 оказывают такое же сильное действие, как и N-аллилнороксиморфон. N-аллил-нороксиморфон, в противоположность соединениям примеров 1-3, обладает лишь очень слабой обезболивающей активностью, поэтому его используют лишь в качестве так называемого чисто антагонис