Способ получения производных пиррола

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

„„SU„„.1 205761

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К lIATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3416144/2З-04 (62) 3248452/23-04 (22) 23.03.82 (23) 19. 02. 81 (46) 15. 01. 86. Бюл. Ф 2 (7 1) Санофи (FR) (72) Клод Бернар, Жан-Пьер Ганьоль и Патрик Готье (ГК) (53) 547 . 741. 07 (088. 8) (56) Справочник Merck. Изд — е 10-е, 1983, с. 3382. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА общей формулы .. СН, СН

/ СН3

-С-(CH >2-Ы вЂ” i CH)

СОНН с 4 (51)4 С 07 D 207/325, 207/335//

// А 61 К 31/40 где R — низший алкил, отличающийсятем,чтона сложный эфир -са -изоцианоэфир общей формулы К вЂ” СН СООС Н5

N — C=O где R имеет указанное значение, действуют галоидалкиламинопроизводным общей формулы

СН3 .

СН3

СН ф » СН2)2 — àä

CH

СН в среде растворителя в присутствии щелочного агента, полученное соединение обрабатывают кислотой, затем подвергают взаимодействию с 2,5-диметокситетрагидрофураном и образовавшееся соединение переводят в амид

2057

ЗО I 1

Изобретение относится к получению новых производных пиррола общей формулы где R — низший алкил, обладающих антиаритмической активностью.

Цель изобретения — разр аботка, на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 2 †Мет-2-(1-пир— ролил)-4-диизопропиламинбутирамид (CM 400!9) R = СН .

2 — Изоциан-2-метил-4-диизопропиламинэтилбутират.

14,54 r 2-изоцианэтилпионата и

19,75 г 1-хлор †2 †диизопропиламинэтана растворяют в 300 мл безводного простого эфира и 120 мл диметилсульфоксида. Полученный раствор охлаж— дают в ледяной ванне, после чего порциями вводят в него суспензию

5,73 г гидрида натрия 55-60Х-ного в 90 мл безводного простого эфира.

По окончании присоединения смесь выдерживают при рефлюксе 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают в 300 мл ледяной воды. Орга— ническую фазу декантируют, после чего трижды экстрагHpóþò водную фазу простым эфиром. Органические экст— ракты объединяют и промывают водой.

Затем сушат на сульфате натрия и выпаривают растворитель досуха.

Остаток дистиллируют при пониженном давлении, Е./0,7 мм рт.ст.:

102 — 106 С, вес 16 г.

2-Амин-2-метил-4-диизопропиламинэтилбутират.

В 60 мл абсолютного этанола, со— единенного с 1,57 г воды, барботируют хлористоводородный газ до насыщения. !

Раствор охлаждают до температуры ниже — 10 С, после чего прибавля— о ют 16 г полученного на предыдущей стадии изоцианата, растворенного в 18 мл абсолютного этанола,, затем постепенно повьппают температуру до

61 2 значения окружающей среды и оставляют раствор в течение 20 ч при

=,òñé температуре. Растворитель выпаривают досуха в вакууме, а остаток растворяют в простом эфире.

Эфирсодержащий раствор промывают раствором, насьпценным бикарбонатом калия в воде. Отделяют водную фазу и экстрагируют простым эфиром. Эфир. содержащие экстракты объединяют, сушат на карбонате калия и выпаривают растворитель досуха

Остается масло (14,75 г), используемое в полученном вице на следующей стадии.

2-Метил-2-(1-пирролил)-4-диизопропиламинэтилбутират.

В течение 18 ч нагревают при рефлюксе смесь 2 r полученного выше сложного аминоэфира и 2,17 г 2,5 †диметокситетрагидрофурана в 30 мл абсолютного этанола и 15 мл уксусной кислоты. Выпаривают растворители досуха в вакууме, после чего оста— ток растворяют в простом эфире.

Эфирсодержащий раствор промывают в воде, затем в водном растворе би— карбоната натрия и снова в воде.

Сушат на сульфате натрия, выпаривают растворитель досуха. Хроматографию осуществляют на колонке гидроокиси алюминия.

Промывая смесью пентан †этилацетат 98:2 (объем/объем), получают

1, 1 г целевого продукта.

2 †Метил в-(1-пирролил)-4-диизопропиламинбутирамид (СМ 40019).

В суспензии 1, 14 r двойного гидрида литий †алюмин в 60 мл безвод— ного тетрагидрофурана барботируют поток сухого аммиака до окончания выпадения в осадок комплекса. Затем вводят раствор сложного эфира, полученного выше, в тетрагидрофуране и оставляют раствор при перемешивании и температуре окружающей среды в течение 1 ч.

Осуществляют гидролизацию путем присоединения раствора 40X — ного едкого натрия, после чего нерастворимую часть отфильтровывают, а тетра. гидрофуран выпаривают досуха. Остаток растворяют в простом эфире, а органический раствор промывают в воде, сушат на сульфате натрия и выпаривают досуха.

Осуществляют рекристаллизацию в петролейном эфире, после чего получают при выходе — 607 амид, имеющий точку плавления 79-80 С.

Пример 2. Повторяют действия, указанные в примере 1, однако изменяют реагенты и получают соединения I где R представляет собой

Число Результаты

Доза, мг/кг

Продукт живот ных

2 неудачи

2 раза — восстановление

Диизопирамид 50

20 синусного ритма на период 30 мин

СМ 40021 50 3

3 раза — восстановление

25 синусного ритма на период от 1 ч

30 мин до

5ч 30мин

Составитель И. Бочарова

Редактор Н.Киштулинец Техред З.Палий .Корректор М. Максимишинец

Заказ 8548/6 1 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 которое выделяют в виде хлоргидрата.

Это соединение имеет точку плавления 184-186 С.

Соединения 1 были изучены в фармакологии животных, было обнаружено, что они обладают противоаритмичным действием.

Активность при нарушениях сердечного ритма, осложняющих течение инфаркта миокарда у собаки.

Беспородных собак анестезируют., затем вводят методом ретроградной катетеризации в коронарный слой ме" таллическую спираль. Одновременно микросчетчик-модулятор частоты укрепляют на спине животного и соединяют с двумя околосердечными электродами.

Животное, находящееся в боксе, обнаруживает прогрессивный тромбоз передней внутрибрюшной артерии. Таким образом, развивается локализованный трансмуральный инфаркт миокарда, генератор ненормальной, но повторяющейся электрической активности: брюшная тахикардия.

В таком состоянии вводят через рот (P.Î.) лекарства и телеметрическая система позволяет установить истинное время развития дисритмии.

1205761 4

Подсчет систолических синусоидальных комплексов и патологии постоянно осуществляют электронными методами.

Такая экспериментальная модель, в соответствии с которой лекарства применяются через рот, может рассматриваться как весьма близкая к патологии человека (см.таблицу).

Эти результаты указывают со всей очевидностью на высокую интен35 сивность действия (ни одного неудачного эксперимента при дозе 50 мг/кг) и особенно на том, что действие предлагаемых соединений является гораздо более продолжительным по

40 сравнению с диэопирамидом.