Способ получения внутренних солей производных нафталенилтиазола

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СО(.1ИАЛИСТИЧЕСН ИХ

РЕСПУБЛИХ

А (19) (1)) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ "

К flATEHTV

®

Снэ

N- сн1соон

СНЭ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21 ) 3645598/23-04 (22) 20.09.83 (31) 420776 (32) 21.09.82 (33) US (46) 15.01.86. Бюл. М - 2 (71) Айерст, Маккенна энд Хэррисон, ИНК (СА) (72) Казимир Сестани и Франческо

Беллини (СА) (53) 547.789.2.07(088.8) (56) М.Ohta and Н.Kato in "Nonbenzenoid Aromatics", Voj.. 1, J.P.Япуо.ег, Ed. Academic Press, NewPork, N.P., 1969, рр. 187-197.

5114 С 07 Л 277/34 // А 61 К 31/425 (54)(57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВНУТРЕН-

НИХ СОЛЕЙ ПРОИЗВОДНЫХ НАФТАЛЕНИЛТИАЗОЛА ОБЩЕЙ ФОРМУЛЫ

l() где R — атом галогена или трифторметил;

R — атом водорода или низшая алкоксигруппа, отличающийся тем,.что соединение общей формулы где В, и R> имеют указанные значения, подвергают циклизации в присутствии уксусного ангидрида и третичного амина.

2. Способ по и. I, о т л и ч а ю шийся тем, что в качестве третичного амина используют триэтиламин.

I205/67!

Изобретение относится к способу получения новых соединений — внутренних солей производных нафталенилтиаэола, обладающих свойством ингибировать альдоз-редуктазу, и может быть использовано в медицине для лечения диабетических заболеваний.

Целью изобретения является получение новых производных, проявляющих новые свойства в ряду соединений нафталенкптиазола.

П р и м е 1 .1. 2-(5-Бром-I Hàôталенил)-5-окси-3-метилтиазолий гидроксид, внутренняя соль.

Перемешивают при 20-22 С в течение 20 мин раствор 338 мг (1 ммоль))

11- 3(5-бром-1-нафталенил )тиоксометил)-И-метилглицина в 5 мл смеси I:! по объему уксусного ангидрида и триэтиламина. Реакционную смесь охлаждают в холодильнике(4 C) 2 ч. Собирают осадок и промывают его холодным диэтиловым эфиром, получают

?00 мг целевого соединения, т.пл.180182 С.

ЯМР-спектр (ДМСО-d e) 6 3,45 (с, ЗН )

6,40 (с, IH), 7,75 (м, 6Н).

ИК-спектр (белое минеральное масло) 1615, 1600 см .

УФ-спектр Кн к(МеОН) 345 нм (Е 9 415), 294(6660 218/55 910).

Работая по методике этого примера, но заменив N((5-бром-1-нафталенил)тиоксометилj-И вЂ” метилглицин на эквивалентное количество другого соединения формулы II, получают соответствующие соединения формулы 1.

Например, замена на 11-1(5-трифторметил-6-метокси-1-нафталенил ) тиоксометпл1-N-метилглицин приводит к 5-окси-2-(5-трифторметил-6-метокси-1-нафталенилj -3 — метилтиазолий гидроксиду, внутренней соли, т.пл.

166-168 С.

ЯМР-спектр (ДМСО-d. ) & 3,50 (с,3H)Ä 4,90 (с, ЗН), 6>40 (с„ 1Н)„

7.80 (м, 5H).

ИК-спектр (белое минеральное масло) 1600, I 160,,1125 см "„

УФ-спектр» (МеОН) 339 нм (5 11060), 296 (5 500), 284 (5 630);

274 (4 785), 227 (50 430).

Подобным образом замена на М— ((5-йод-б-метокси-1-нафталенил) тиоксометил1-!1-метилглицин приводит к 2-(5-йод-6-метокси-1-нафталенил)—

-5-окси-3-метилтиазолий гицроксиду, внутренней соли.

Подобным образом замена на N-Г(3-хлор-4-метокси-1-нафталенип)тиокснметил 1-N-метилглицин приводит к

2-(3-хлор-4-метокси-1-нафталенил)-5-окси-3-метилтиазолий гидроксиду, внутренней соли.

Производные нафталенилтиазола по изобретению могут быть введены мпекопитающим„ например человеку, крупному рогатому скоту или кроликам, или сами по себе, или в виде единичных форм дозы, а именно: капсул, таблеток„ объединенных с фармакологически приемлемыми экципиентами .

Преимущественно предлагаемые соединения могут быть введены орально, но не ограничиваются этим. Например, соединения могут быть введены местно, непосредственно в глаз в виде капель стерильного буферного офтальмологического раствора с рН предпочтительно 7,2-7,6.

Кроме того, они могут быть введены орально в твердой форме, содержащей такие экципиенты, как крахмал, молочный сахар, некоторые типы глины и т.п., могут быть введены орально в виде растворов или же они могут быть инжектированы парантерально. Для парантерального введения они могут быть использованы в виде стерильных растворов, предпочтительно с рН 7,2-7,6, содержащих фармацевтически приемлемый буфер. !

Дозировка производных нафталенилтиазолов будет меняться в зависимости от формы введения и конкретно выбранного соединения. Кроме того, она будет различной в зависимости от конкретного объекта лечения. Обычно лечение начинают в малых дозах, существенно меньших, чем оптим::. ьная доза соединения ° После этого..дозировку увеличивают до тех пор, пока не достигнут эффективности. Обычно предлагаемые соединения более желательно вводить такой концентрации, при которой будут достигаться эффективные результаты без каких-либо нежелательных HJIH вредных побочных эффектов. Для местного введения можно вводить 0,050,27-ный раствор в виде капель для глаз. Частота ввецения меняется в зависимости от объекта лечения от капли каждые два или три дня до ежедневных. Для орального или парентерального введения предпочтительный уровень дозы меняется примерно от 0,1 до 200 мг/кг веса тела в день, хотя могут встречаться вышеупомянутые изменения. Однако наиболее удовлетворительным является уровень дозы, который находится в.интервале примерно от 3,0 до

30 мг/кг веса тела в день.

Единичные формы дозы, такие как капсулы, таблетки, пилюли и т.п. могут содержать примерно от 5,0 до 250 мг активного ингредиента по изобретению с фармацевтическим носителем. Так, для орального введения капсулы могут содержать примерно между 5,0 и 250 мг активного ингредиента без фармацевтического разбавителя или с ним. Таблетки, как шипучие, так и не шипучие, могут содержать между примерно 5,0 и 250 мг активного ингредиента по изобретению вместе с традиционными фармацевтическими носителями. Инертные раэбавители или носители, например карбонат магния или лактоза, могут быть использованы вместе с традиционными дезинтегрирующими агентами, например стеаратом магния.

Производные нафталенилтиазола также могут быть использованы в сочетании с инсулином или гипоглицемическими агентами для получения благоприятного эффекта при лечении диабетических расстройств. В этом случае пригодными являются коммерчески доступные препараты инсулина и гипоглицемических агентов, например ацетоксиамида, хлорпропамида, толаэамида, толбутамида и фен-. формина. Производные нафталенилтиазола могут вводиться последовательно или одновременно с инсулином, или оральным гипоглицемическим агентом.

Производные нафталенилтиазола могут быть введены с оральным гипоглицемическим агентом в виде фармацевтической композиции, содержащей эффективные количества каждого агента.

Свойство ингибировать альдоэредуктазу соединений по изобретению и использование соединений для предотвращения, снижения и облегчения диабетических осложнений показано экспериментально с использова- . нием галактоземических крыс..

1205767

Были использованы четыре илк более групп иэ шести самцов крыс весом 50-70 r линии Спраге-Доулей.

Первая группа, контрольная, получала смесь лабораторного корма (лабораторный корм для грызунов Пурина) и глюкозу концентрацией 20Х (вес/

/вес.7). Необработанная галактоземическая группа получала подобную диету, в которой галактоза была заменена на глюкозу. Третья группа получала диету, приготовленную при смешива ии заданного количества ис10 пытуемого соединения с галактозосодержащей диетой. Концентрация галактозы в диете обработанной группы была такой же, как и для необработанной галактоземической группы.

По истечении четырех дней животных умерщвляли обезглавливанием.

Извлекали глазные яблоки и пункти15

20 ровали лезвием бритвы, высвобожденные хрусталики глаз были тщательно прокатаны в фильтровальной бу25-маге и взвешены. По возможности полно иссекали седалишные нервы и взвешивали. Обе ткани замораживали. (Они могут храниться до двух недель перед проведением анализа на дульцитол) I

Определение полиолов проводили по модифицированной процедуре Крэмла и Козинса с использованием в качестве промывочной смеси 5Х (вес/об7 . раствора трихлоруксусной кислоты, в качестве раствора для хранения— раствор 25 мг дульцитола в 100 мл водного раствора трихлоруксусной кислоты.

Для каждого эксперимента найденная средняя величина в тканях35

40 крыс, получавших глюкозную диету, была вычтена из индивидуальных величин, найденных в соответствующих тканях крыс, чтобы получить коли45 чество накопленного полиола.

Результаты экспериментов сведены в таблицу.

Иэ таблицы видно, что производные нафталенилтиазола по изобретению снижают накопление дульцитола в хрусталике глаза и седалишном нерве крыс, питающихся галактозой.

Индексами L, Й и Р обозначен процент уменьшения накопления дульци55,, тола в тканях хрусталика глаза, се далишного нерва и диафрагмы соответственно для обработанных крыс по сравнению с необработанными.

1205767

Испытуемое соединение Доза,;. мг/кг, L ; 11

I день

26 ИБ 31 32

5,! NS+ +NS" 64

"NS — незначительно.

Составитель 3.Латыпова

Редактор МеБандура Техред И.Асталош Корректор И. Эрдейи

Заказ 8550/62 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород,ул., Проектная, 2-(5-бром-1-нафталенил)-5"окси-3-метилтиазолий гидроксид, внутренняя соль

5-окси-2- С5- (трифторметил)-6-метокси-1-нафталенил -3-метилтиазолий гидроксид, внутренняя соль

21,1 21

9,9 14

70 89

34 76

Способ получения внутренних солей производных нафталенилтиазола Способ получения внутренних солей производных нафталенилтиазола Способ получения внутренних солей производных нафталенилтиазола Способ получения внутренних солей производных нафталенилтиазола 

 

Похожие патенты:

Способ получения внутренних солей производных нафталенилтиазола

Наверх