Способ получения производных 2-гуанидино-4-тиазолилтиазола или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей

 

Способ получения производных 2-гуанидино-4-тиазолилтиазала общей формулы N N-/ S №1 КНг-С- МнД J S где R, - атом водорода, группа -NH, -NHRj или -NliCORz, где R - , алкил, или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы NH С О NH II -/ ,C--NH-. J S где Rj - атом водорода или метил, Кц - атом галоида, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы RiC(S)NH, где R, имеет указанные значения, в среде инертного органического растворителя, такого как диметилформамид, при комнатной температуре и целевой продукт выделяют в свобод- , ном виде или в виде кислотно-аддитивной фармацевтически приемлемой соли. ш ел sj OS оо

СОЮЗ COBETCHHX

РЕСПУБЛИК

5768

А аю п1> (504 С 07 D 277/46; С 07 D 417/04 (21) 3495554/23-04 (62) 3334744/23-04 (22) 17.09.82 (23) 13.10.81 (31) 196231 (32) 14.10.80 (33) US (46) 15.01.86. Бюл. ¹ 2 (71) Пфайзер, Инк, US (72) Лоренс Ламаттина и Кристофер

Эндрю Липински, US (53) 547.789.5.07(088.8) (56) Гетероциклические соединения/

Под ред. Д.Эльдерфильда. И.:

Иностранная литература, 1961, т. 5, с..456-458, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

2-ГУАНИДИНО-4-ТИАЗОЛИЛТИАЗОЛА ИЛИ

ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ. IIPHEMJlEMbK СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных

2-гуанидино-4-тиазолилтиазола общей формулы где В, — атом водорода, группа -ИН, — NHRz или -NHCOR, где  — С„-С6 алкил, или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R> — атом водорода или метил,"

Вц — атом галоида, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы р,,c(s)NH> где R< имеет указанные значения, в среде инертного органического растворителя, такого как диметилформамид, при комнатной температуре и целевой продукт выделяют в свобод, ном виде или в виде кислотно-аддитивной фармацевтически приемлемой соли.

NH мн -с- н

// А 61 К 1 4-2.5

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ,;/

Н ПАТЕНТУ

1205768

40

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно к способу получения производных

2-гуанидино-4-тиазолилтиазола или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, проявляющих противосекреторную активность и являющихся антагонистами гистамина — Н, которые могут быть полезны для предотвращения и лечения повышенной желудочной кислотности и пептических язв.

Целью изобретения является получение новых производных ряда гетероарилгуанидина, обладающих улучшенной противосекреторной активностью или повышенной активностью как антагонисты гистамина Н .

Пример 1. 1,4-Дибром-2,2- диэтокси-3-бутанон.

Смесь 40 г (0,164 моль) l 4 †дибром-2,3-бутандиона, 60 мп (0,36 моль) триэтилортофомата и

2 мл концентрированной серной кисло ты перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч. Затем раз-. бавляют 600 мл хлороформа, и промывают последовательно !00 мл (порциями) воды 0,5 н. соляной кислоты и насыщенного раствора хлористого натрия. Органический раствор сушат над безводным сульфатом натрия„филь труют и упаривают, оставляя масло.

Масло добавляют в 300.мп гексана и фильтруют для удаления некоторо.го количества нерастворимого вещества. Гексачовый фильтрат охлаждают на бане из сухого льда и ацетона, и получающийся осадок собирают филь трованием и сушат, получая 44 r

1 847) 1,4-дибром — 2,2-диэтокси-3--6yтанона в виде белого кристаллического твердого вещества, т.пл. 40ч1,5 С.

ЯМР (CDCly ) (8) 4,50 г (с, 211), 3,2 (м, 6Н), 1,22 (т. 6Н).

Пример 2. 2-Гуанидино-4†(2-бром.-l,l-тиэтоксиэтил) тиазол.

Смесь 25,5 r (60 ммоль) 1,4-дибром-2,2-диэтокси-3-бутанона, 11,8 г (100 ммоль) N-амидинотиомочевины и 150 мл тетрагидрофурана нагревают при температуре дефпегмации в течение 3 ч. Смесь фильтруют для удаления нерастворимого твердого вещества, и фильтрат концентрируют. Остаток растирают с 200 мл насыщенного бикарбоната натрия, затем экстрагируют четыре раза общим количеством этилацетата 500 мл.

Объединенные этилацетатные экстракты сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают, оставляя твердое вещество. Перекристаллизация из 750 мл ацетонитрила, после обесцвечивания активированным углем, дает 9,7 г (367) 2-гуанидино-4-(2-бром-!,1-диэтоксиэтил)тиазола в виде белого твердого вещества, т.пл. 157-158 С.

Вычислено, 7: С 35 62; Н 5,08;

И 16,6; Вг 23,69, S 9,51

СюНпИq02Вг

Найдено, 7: С 35,60; Н 4,97;

N 16 99; Br Z3 75; S 9,59.

Г! р и м е р 3. Гидробромид 2-бром-1-(2-гуанидино-4-тиазолил) этанона.

Смесь 9,5 г (28 ммоль) 2-гуанидино-ч-(2-бром-l,l-диэтоксиэтил тиазола в 50 мл 48%-ной бромистоводородной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение

l5 ч. Смесь упаривают до полной сухости, получая 10,1 (100X) гидробромида 2-бром-1-(2-гуанидино-4-тиаэолил)этанона, т.пл. 247 С (разл.)..

Данное вещество можно превратить в свободное основание с помощью растирания с насыщенным бикарбонатом натрия, перемешивания в течение

15 мин, фильтрования твердого вещества и сушки его под вакуумом. Таким образом, 3,0 г гидробромидной соли превращают в 1,7 r (83X) свободного основания. Т.пл. 210 С (разл.)

ЯМР (ДМСΠ— d.< ) (о ): 7,84 (с, 1H), 692 (с, 4Н), 4,?8 (с. 24), Пример 4. Дигидробромид 2-гуанидино-4-(2-амико-4-тиазолил1 тиазола.

Раствор 688 мг (2,0 ммоль) гидробромида 2-бром-1-(2-гуанидино-4-тиазолил) этанона и 183 мг тиомочевины в 5 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре.

По истечении короткого времени начинает осаждаться твердое вещество.

Через 4 ч твердое вещество собира-! ют фильтрованием, промывают этилацетатом и сушат, получая таким образом 595 мг (74X) дигидробромида

7-гуанидино-4-(2-амино-4-тиазолил) тиазола в виде белого порошка, т.нл. 320 С (разл.), основной

1205768

40 масс-спектр 240. Данное вещество можно превратить в его свободцое основание с помощью растирания с насыщенным раствором бикарбоната натрия, перемешивания в течение

15 мин, фильтрования твердого вещества и сушки под глубоким вакуумом, Таким образом, получают 2-гуанидино-4-(2-амино-4-тиазолил) тиазол в виде кристаллического вещест- !О ва. Т.пл. 274 С.

Вычислено, 7: С 34,99; Н 3,36;

N 34,97

С НРМб$2

Найдено, Е: С 34,94, Н 3,41; 15

N 34,80

Пример 5. 2-Гуанидино-4-(4-тиазолил)тиазол.

Смесь 1,8 r (5,2 ммоль)гидробромида 2-бром-l-(2-гуанидино-4- 20

-тиазолил)этанона, 0,34 г (5,5 ммоль) тиоформамида в 10 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрируют, и остаток растирают с ацетонитрилом. Получающийся осадок собирают фильтрованием, промывают ацетонитрилом и сушат, получая 1,74 г (85Х) дигидробромида

2-гуанидино-4-(4-тиазолил) тиазола.

Данное вещество растворяют в 10 мп воды, и добавляют 1 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия ° Получающийся осадок собирают фильтрованием, промывают хорошо водой, затем ацетонитрилом, сушат в вакууме, получая 1,17 r 2-гуанидино-4-(4-тиазолил)тиазола в виде белого

d твердого вещества, т.пл . 220-222 С

HMP (gNC0-d<) : 8,96 (с, 1Н), 7,96 (с, 1H) 7,17 (с, 1Н), 7,0 (б, 4Н).

Вычислено, 7.: С 37 32; Н 3,13;

N 31,09

СтН11 1 $

Найдено, 7: С 36,94; Н 3,52;

N 29,74

Пример 6. 2-Гуанидино-4-(2-N-метиламино-4-тиаэолил)тиазол.

Смесь 1,77 г (5,14 ммоль) гидробромида 2-бром-1-(2-гуанидино-4-тиазолил)этанона, 0,49 r (5,5 ммоль)

N-метилтиомочевины и 10 мп диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч.

Смесь концентрируют, и остаток растирают с небольшим количеством ацетонитрила. Неочищенное твердое вещество собирают фильтрованием, затем растворяют в воде. Водный раствор подшелачивают насыщенным раствором бикарбоната натрия, и получающийся осадок собирают фильтрованием и оставляют сушиться. Перекристаллизация из смеси этанола и воды дает 0,70 r (547) 2-гуанидино— 4-(2-N-метиламино-4-тиазолил) тиазола в виде белого твердого вещества, т,пл. 267 С. ямр (дассо-d.,) (&) 7,44;(Ks., 1Н ), 7,0-6,9 (С+С+6, 6Н), 2,85 (т, 3H).

Вычислено, Е: С 37,77; Н 3,96;

N 33,05

QgH P $g.

Найдено, Е: С 38,01 Н 4,47, N 32,84.

Пример 7 ° 2-Гуанидино-4-(2-N-ацетиламино-4-тиаэолил)тиазол.

Смесь 1,77 r (5,14 ммоль) гидробромида 2-бром-1-(2-гуанидино-4-тиазолил )этанона, 0,65 г (5,5 ммоль) N-ацетилтиомочевины и

10 мл диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь концентрируют и остаток растворяют с ацетонитрилом. Получающееся твердое вещество собирают фильтрованием, затем добавляют к 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и перемешивают в течение 1 ч. Твердое вещество собирают фильтрованием и оставляют сушиться. Перекристаллизация из смеси этанола и воды да1 ет 1,0 г (687) 2-гуанидино-4-(2-N-ацетиламино-4-тиазолил)тиазола в виде белого твердого вещества о

Э т.пл. 238 С.

Я1П (ДИСО-а,) (3): 7,40 (с, 1Н), 7 О 6 9 (69 5H), 3 2 (6, IH), 2 22 (с, ЗН).

Вычислено, Е: С 38,28; Н 3,57;

N 28,77

С,Н11,0$,.

Найдено, 7.: С 38 13; H 4 07;

N 29,41 !

Пример 8. Активность в отношении препятствия выделению желудочной кислоты соединений по изобретению определяют на находящихся в сознании подопытных собаках Heidenhain, которых морят голодом в течение ночи. Пентагастрин (Пента лон — Ayerst) используют для стимуляции вырабатывания .":.елудочной кислоты с помощью непрерывного вы1205 деления в поверхностную ножную вену в дозах, ранее определенных как стимулирующих почти максимальное вы. деление кислоты из желудочной сумки, Желудочный сок собирают с интервалами в 30 мин после начала введения пентагастрина и измеряют с точностью до 0,1 мл. От каждой собаки берут 10 проб во время эксперимента. Концентрацию кислоты опрецеля- 10 ют с помощью титрования 1,0 мл желудочного сока до рН 7,4 с помощью

0,1 н. гидроокиси натрия с использованием автобюретки и рН-метра со стеклянным электродом (радиометр).

Через 90 мин после начала введения пентагастрина внутривенно дают лекарство или носитель в дозе

1 мг/кг. Эффект препятствия секреции желудочной кислоты вычисляют 2 Г) с помощью сравнения самого низкого выделения кислоты после введения лекарства со средним значением выделения кислоты непосредственно перед лекарством. 25

Полученные результаты показали, что соединения (примеры 4-7) все ингибируют выделение желудочной кислоты по крайней мере на 15% при дозе . мг/кг.

3() 768 Ь к основным нормам в выбранных окончательных концентрациях добавляют испытуемые соединения, и снова определяют кривую доз, отвечающих на гистамин в присутствии антагониста.

Результаты выражают в виде соотношения доз: отношение концентраций гистамина, требуемых для получения половины максимальной стимуляции в присутствии и в отсутствии антагониста, и определяют кажущуюся константу диссоциации рА антагониста

Н вЂ” рецептора. Полученные результаты показывают, что соединения примеров 4-7 имеют величины рАг выше, чем 5,7.

Новые производные 2-гуанидино-4-тиазолилтиазола сравнивали по противосекреторной активности с близким структурным аналогом — циметидином-2-циано-1-метил-3- 12 ((5-метилимидазол-4 — ил метил) тио этилгуанидином„ также являющимся антагонистом гистамина -H .

Действие новых производных 2-гуанидино-4-тиазолилтиазола как антагонистов гистамина -Н и антисекреторных агентов в сравнении с циметидином приведено в таблице.

Кажущаяся константа диссоциации рА< антагониста Н вЂ” рецептора

100

7,5

6,1

Циме тидин 50

6,3

Пример 9. Активность соединений по изобретению как антагонистов гистамина — Н определяют. следую щим образом.

1(орских свинок быстро забивают ударом по голове, сердце удаляют и правое предсердие анатомируют свободными. Предсердия суспендируют изометрически в тканевой ванне с регулируемой температурой 32+2 С (10 мл), содержащей насыщенныйкислородом (95% 0, 5% СО ) буферный раствор Krebs-Henseleit (рН 7,4), и им дают возможность стабилизироваться в течение приблизительно

1 ч, в течение которого тканевая ванна промывается струей воды несколько раз. За индивидуальными сокращениями предсердий следят с. помощью датчика изменения силы сокра-щений, соединенного с кардиотахометром с самописцем Grsss, После получения кривой, показывающей дозы, отличающие на гистамин, ванна, содержащая каждое предсердие„ промывается несколько раэ свежим буфером, и предсердия возвращают к исходным показателям. После возврата

Соединение Антисекрепо при- торная акмерам,тивность,%

1 (% препят ствия выI ! делению желудочной кислоты)

Из таблицы следует, что новые производные гуанидина, как и циметидин, препятствуют выделению желудочного сока, причем некоторые иэ них по этой активности превосходят еro и в то же время некоторые из них более активны, чем циметидин, как антагонисты гистамина -Н .

Новые соединения могут назначаться субъекту, нуждающемуся в лечении, 20

ВНИИПИ Заказ 8550/б2 Тираж 379 Подписное

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

7 2057 с помощью множества общепринятых способов назначения, включающих оральный и парентеральный методы. Предпочтительно соединения назначаются орально. Новые соединения вводятся орально в дозах О,! 20 мг/кг веса тела, подвергаемого лечению субъекта, в день, предпочтительно 0,2-2,5 мг/кг в день. Если требуется парентеральное .йазначение, тогда эти соединения мо- 1П гут даваться в дозах 0,1 — 1,0 мг/кг веса тела субъекта, подвергаемого лечению, в день. Однако обязательно будут иметь место некоторые вариации в дозировках в зависимости от состояния субъекта, подвергаемого лечению, и от конкретно применяемого соединения.

Соединение может назначаться одно или в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями в виде единичной или многократных доз. Подходящие фармацевтические носители включают инертные разбавители или наполнители, стериль- 2 ные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, образуемые с помощью смещения новых соединений или их солей с фармацевтически приемле-. мыми носителями, легко назначаются для приема в виде многообразия дозировочных форм, таких как таблетки, порошки, капсулы, лепешки или сиропы. Эти фармацевтические композиции, 35 если необходимо, могут содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизирующие и вкусовые вещества, связующие или эксципиенты.

Так, для оральнога назначения могут применяться таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, вместе с различными дезинтегрирующими агентами, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и экация. В дополнение, часто для целей таблетирования полез50 ными являются смазывающие агенты: стеарат магния, даурилсульфат нат6Я

8 рия и тальк. Твердые композиции аналогичного типа могут также применяться в виде заполнителей в мягких и твердых наполненных желатиновых капсулах. Предпочтительные материалы для данной цели включают лактозу или молочный сахар и полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Когда для орального назначения требуются водные суспензии или эликсиры, основной активный ингредиент в них может сочетаться r различными подслащивающими или вкусовыми или ароматизирующими агентами, красящими веществами или красите-. лями и, если необходимо, эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин, или их смеси.

Предпочтительно новые соединения по изобретению назначаются орально в форме дозированных единиц, т.е. в виде единственной физически дискретной дозированной единицы, содержащей соответствующее количество активного соединения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Примерами таких форм дозированных единиц являются таблетки или капсуль1, содержащие 5-1000 мг активного ингредиента, нового соединения, составляющие от

10 до 907 общего веса дозированной единицы.

Для парентерального назначения могут применяться растворы предлагаемых соединений в стерильных водных растворах, например водных растворах пропиленгликоля, хлористого натрия, декстрозы или бикарбоната натрия. Такие растворы должны быть подходящим образом буферированы, если необходимо, а жидкий разбавитель сначала делается изотоническим с помощью достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Приготовление подходящих стерильных жидких сред для парентерального назначения хорошо известно специалистам в данной области.

Способ получения производных 2-гуанидино-4-тиазолилтиазола или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных 2-гуанидино-4-тиазолилтиазола или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных 2-гуанидино-4-тиазолилтиазола или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных 2-гуанидино-4-тиазолилтиазола или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных 2-гуанидино-4-тиазолилтиазола или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей 

 

Похожие патенты:
Наверх