Способ получения кристаллической @ -формы гидрохлорида 1-/4- амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил/-4-/2-фуроил/-пиперазина

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (51) 4 С 07 D 405/14, 307/46

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTMA (89) 141674 DD (21) 7771089/23-04 .(22) 28 ° 02. 80 (31) W РС 07D/211884 (32) 29.03.79 (33) DD (46) 23.01.86. Бюл. Р 3 (71) ФЕБ Арцнеймиттельверк Дрезден (ПП) (72) Леман Дитер, Фауст Готфрид, Пепель Вернер, Фидлер Вернер и Дитц Гюнтер (ЭЭ) (53) 547 722.07 (088.8) ,(56) Патент ГДР PS Р 129652ð кл. С 07 D 407/14, опублик. 01.02.78. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ М-ФОРМЫ ГИДРОХЛОРИДА 1-(4АМНР0-6, 7-gHMETOKCH-2-ХИНАЗОЛИНИЛ )4- (2-ФУРОИЛ)-ПИПЕРАЗИНА нагреванием - или ) -формы гидрохлорида 1- (4амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)„„SU„„1206277 A

4- (2-фуроил)-пиперазина или его гидрата, или сольвата в присутствии органического растворителя до полного образования кристаллической

Ы-формы с последующим охлаждением реакционной смеси и выделением целевого продукта, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве органического растворителя используют диметилсульфоксид, диметилформамид или смесь их друг с другом или с ароматическим углеводородом, таким как бензол или толуол, или галогенизированным алифатическим .углеводородом, таким как а хлороформ или четыреххлористый угле- Е род, или кетоном, таким как ацетон, или простым эфиром, таким как диоксан, или спиртом, содержащим 2-4 атома углерода, и нагревание провоо

Ф дят при 60-90 С.

1206277

Изобретение относится к усовершествованному способу получения крис таллической М -формы гидрохлорида

1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил) -4-(2-фуроил)-пиперазина формулы ЮО н,со которая может применяться для лечения гипертонии. М = йорма представляет собой кристаллическую модификацию этого. соединения, отличающуюся относительно низкой гигроскопичностью. Благода- ря такому свойству, позволяющему производить более точную ее дозировку, эта модификация особенно пригодна для галеновой формовки лекарственной формы. Это соединение известно также под названием гидрохлорида працозина.

Известен способ получения кристаллической М -формы гидрохлорида 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолил) -4-(2-фуроил)-пиперазина, заключающийся в том, что нагревают кристаллическую - или -форму соединения, менее пригодную для терапевтических целей, а также соответствующий гидрат или сольват в али-фатическом или циклоалифатическом спиртовом растворителе, содержащем примерно от пяти до семи атомов углерода, до 125-160 С, т,е. прако тически до полного образования кристаллической О -формы.

Однако этот способ сильно зависит как от применяемых растворителей, так и от области температур нагрева и времени нагрева. Так, если гидрохлорид працозина.нагревается недостаточно долго, то полученный продукт состоит из кристаллической полиморфной формы гидрохлорида працозина (| -формы), или из смеси ь и

1 -форм. Кроме того, сырой гидрохлорид 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-(2-фуроил) -пиперазина не получают непоСредственно в кристаллической к -форме, а очистка гидрохлорида 1-(4-амино-6,7-диметокси-2хиназолинил)-4-(2-фуроил) -пиперазина в любой кристаллической форме из-за

его плохой растворимости почти во друг с другом, или ароматическим.

55 всех растворителей является дорогостоящей.

Сама по себе дорогостоящая, но необходимая очистка. сырого гидрохлорида 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-(2-фуроил) -пиперазина путем перекристаллизации осложняется еще и тем, что часто Ф -форму, предпочитаемую для терапевтических целей, непосредственно получить не удается.

Более выгодным способом очистки сырого гидрохлорида 1-(4-амино-6,7диметокси-2-хиназолинил) -4-(2-фуро:ил:) -пиперазина является получение из него свободного основания, легче поддающегося очищению путем перекристаллизации чем гидрохлорид. Гицрохлорид затем можно получить из очищенного основания в этиловом спирте с раствором хлористого водорода в диэтиловом эфире.

Недостатком этого способа производства является то, что необходимо очень большое количество раст ворителя (для растворения 1 вес.ч. основания 1- (4-амико-6,7-диметокси-2-хиназолинил) -4-(2-фуроил) -пиперазина требуется примерно 150 вес.ч. этилового спирта) и то, что в этих условиях кристаллическая 4 -форма гидрохлорида 1-(4-амино-6,7-диг ме то к си-2-хина золинил ) -4- (2-фуро ил)— пиперазина не образуется. Только после дополнительной операции нагревания в спирте, содержащем 5-7 атомов углерода, можно получить кристаллическую М -форму.

Целью изобретения является упрощение процесса за счет получения чистой кристаллической 6 --формы гидрохлорида 1-(4- аминог.6,7-диметок-, си-2-хиназолинилг -4-{2-фуроил) -пи= перазина при значительно более низких температурах и с меньшим количеством растворителей, а значит с лучшим выходом.и временем.

Эта цель достигается тем, что гидрохлорид 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)-4-(2-фуроил) -пиперазина в кристаллической форме, такой как 1 †.или 1 — форма, или их гидрат, ангидрат, или сольват переводят в кристаллическую о -форму, причем в качестве органического растворителя используют диметилсульфоксид, диметилформамид или смесь их

1206277,углеводородом, таким как бензол или толуол, или галогенизированным углеводородом, таким как хлороформ или четыреххлористый углерод, или кетоном, таким как ацетон, или простым эфиром, таким как диоксан, или спиртом, содержащим от 2 до 4 атомов углерода, и нагревание проводят при 60-90 С.

При применении смесей растворителей соотношение компонентов может колебаться в пределах (10:1) — (1:10)

В зависимости от температуры и используемого- растворителя или смеси растворителей процесс идет от 3 до 20 ч.

Определение момента образования .кристаллической к -формы гидрохлорида 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил) -4- (2-фуроил) -пиперазина в реакционной смеси проводится известными методами, например спектроскопическим исследованием еще влажных от растворителя проб в ИК-области..

Сушку проводят при 110 — 120 С. другие кристаллические формы гидрохлорида 1-(4-амино-6,7-диметокси-2хиназолинил) -4- (2-фуроил} -пиперазина, служащие исходным веществом, также заранее определяют методом инфракрасной спектроскопии.

Пример 1. Взвесь иэ 10 г гидрохлорида 1-(4-амина-6,7-диметокси2-хинаэолинил)-4-(2-фуроил)-пиперазина () -форма) в 50 мл диметилсульфоксида нагревают до 60 С в течение

7 ч. После охлажцения отсасывают, осадок промывают ацетоном и сушат.

Выход целевого соединечия 9 r (90 теоретического выхода) .

Пример 2. Аналогично примеру 1 проводят превращение 1 г гидрохлорида 1-(4-амино-6,7-диметокси2-хиназолинил) -4-(2-фуроил)-пиперазина (полигидратная форма) в диметилсульфоксиде в g -форму. Выход

0,78 г (907 теоретического выхода) .

Пример 3. Аналогично приме- 1 ру 1 нагреванием 1 г метанолатагидрохлорида 1-(4-амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил) -4-(2-фуроил) -пиперазина в диметилсульфоксиде до

90 С в течение 3 ч получают А -форму. Выход 0,84 г (903 от теоретического выхода), 11 р и м е р 4. Взвесь 10 r гидрохлорида 1-(4-амино-6,7-диметокси2-.хинаэолинил)-4-(2-фуроил)-пипеэазина (ангидратная форма) в 50 мп диметилформамида нагревают до 60 С в течение 7 ч. После охлаждения отсасывают, осадок промывают ацетоном

5 и сушат. Выход целевого соединения

9 r (90X теоретического выхода) .

Пример S. Аналогично примеру 4 происходит превращение 1 г гидрохлорида 1-(4-амико-6,7-диметокси2-хиназолинил)-4-(2-фуроил) -пиперазина (1 -форма) в диметилформамиде в ж -форму. Выход 0,95 r (95X. от теоретического выхода}.

Пример 6. Нагревают взвесь

6 r гидрохлорида 1-(4-амино-6,7- а диметокси-2-хиназолинил1-4-(2-фуроил)-пиперазина (P -форма) в смеси

12,5 м диметилсульфоксида и 12,5 мл толуола до 70 С в течение 8 ч. а

20 Реакционную смесь оставляют стоять на ночь, затем осадок отделяют, промывают толуолом, ацетоном и сушат.

Выход целевого соединения 4,7 г (94Z. теоретического выхода) .

Пример 7. Аналогично примеру 6 из 5 г гидрохлорида 1-(4-амино6,7-диметокси-2-хинаэолинил)-4-(2фуроил) -пиперазина (ангидратная форма ) в смеси 2,5 мл диметилсульфоксида и 22,5 мл толуола нагреванием до 70 С в течение 15 ч получают

4,7 г целевоro соединения (94Х теоретического выхода1.

Пример 8. Получают такой же результат, как в примерах 1-7, если используют смесь диметилсульфоксида с метилформамидом или смесь диметилсульфоксида, или диметилформамида с ароматическими углеводоро40 дами, такими как бензол или толуол, галогенизированными алифатическими углеводородами, такими как хлороформ или четыреххлористый углерод, кетонами, такими как ацетон, простыми

45 эфирами, такими как диоксан, или спиртами, содержащими от 2 до 4 атомов углерода.

Пример 9. 10 г гидрохлорида

1- (4-амино-6, 7-диме то к си-2-хина з о50 линил ) -4- (2-фуроил) -пипер азина (1-форма) нагревают с 50-100 мл одной из указанных в таблице смесей растворио телей. Надевание проводят до 70 С в течение 8-15 ч при перемешивании. По.

55. окончании реакции соединение охлаждают до комнатной температуры, отсасывают осадок,промываютацетоном исушат.Выход составляет85,957 оттеории.

1206277

Растворит ьемов и

Окись сернистого метила (DMSO) Диме тилформамид

Окись сернистого метила (DMSO) Хлороформ

3:1

Окись сернистого метила (DMSO) 2:1

Ацетон

Окись сернистого метила (DMSO) 2 1

Диоксан

Диметилформамид Этанол

Составитель И. Дьяченко

Техред M.Ïàðîöàé

Корректор Л. Пилипенко

Редактор Н.Егорова

Подписное

Филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная, 4

Заказ 8645/25 Тираж 379

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5