Дихлоргидрат 9-метил-12- [2-(4-метилпиперазино)этил] -6,7- дигидробенз [2`,3`] оксепино [4,5-b] индола, обладающий антиаритмической активностью

 

(19)RU(11)1208774(13)C(51)  МПК 6    C07D241/04, C07D491/052, A61K31/40Статус: по данным на 17.01.2013 - прекратил действиеПошлина:

(54) ДИХЛОРГИДРАТ 9-МЕТИЛ-12- [2-(4-МЕТИЛПИПЕРАЗИНО)ЭТИЛ] -6,7- ДИГИДРОБЕНЗ [2`,3`] ОКСЕПИНО [4,5-B] ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Изобретение относится к новому химическому соединению, конкретно к дихлоргидрату 9-метил-12-[2-(4-метилпипера- зино)этил]-6,7 дигидробенз[2'.3'] оксепино [4,5-b) индола общей формулы I
обладающему антиаритмическими свойствами. Целью изобретения является изыскание в ряду производных 6,7-дигидробенз [2', 3'] оксепино [4,5-b] индола соединения, обладающего антиаритмическими свойствами. П р и м е р. Дихлоргидрат 9-метил-12-[2-(4-метилпиперазино)этил]-6,7-дигидробенз [2',3']оксепино [4,5-b] индола (I). К суспензии 1,8 г гидрида натрия в 25 мл диметилформамида приливают раствор 13,3 г 9-метил-12Н-6,7-дигидробенз [2',3']оксепино [4,5-b] индола в 50 мл диметилформамида. После перемешивания в течение 1 ч к реакционной массе прибавляют раствор 8,65 г 1-метил-4-(2-хлорэтил)пиперазина в 10 мл диметилформамида, смесь перемешивают 4 ч при 40-45оС, выливают в 1 л холодной воды и подкисляют 19%-ным раствором соляной кислоты до рН 1 и экстрагируют эфиром (3 раза по 50 мл). Водный кислый раствор подщелачивают 40%-ным едким натром до рН 10 и извлекают эфиром (5 раз по 50 мл). Из эфирного экстракта после высушивания над безводным сульфатом магния добавлением спиртового раствора хлористого водорода осаждают дихлоргидрат I, который отфильтровывают, промывают охлажденным абсолютным спиртом и эфиром. Выход 13,2 г (55,2% ) т.пл. 256-257оС (разложение, из абсолютного спирта); Rf 0,7 (ТСХ на Al2O3 IV степени активности по Брокману, элюент-хлороформ). Найдено, C 64,14; H 6,90; N 9,37; Cl 15,62. Вычислено, C 64,28; H 6,97; N 9,37; Cl 15,81. С целью выявления антиаритмического действия у соединения 9-метил-12-[-(4-метилпиразина)этил]-6,7-дигидробенз [2',3']оксепино [4,5-b]индола проведены следующие серии экспериментов. 1. Определение острой токсичности при различных путях введения на двух видах животных: мышах и крысах. Проведенные эксперименты позволили определить острую токсичность соединения I. Результаты представлены в табл.1. 2. Влияние соединения I на основные показатели деятельности сердца и гемодинамики. Для этого проведена серия экспериментов на анестезированных кошках (нембутал 40 мг/кг, внутривенно), в которых изучалось влияние соединения I в дозах 0,1; 1,0; 5,0; 10,0; 15,0 20,0 мг/кг на артериальное давление, частоту сердечных сокращений, сократительную функцию миокарда и электрокардиограмму во втором стандартном отведении. Препарат растворяли в дистиллированной воде и вводили внутривенно с постоянной скоростью и в постоянством объеме. Проведенные эксперименты показали, что соединение I в большей степени оказывало влияние на изучаемые показатели в дозах 10-20 мг/кг. В этих дозах оно вызывает гипотензию на 40-50% снижение сократительной функции миокарда на 40% Однако эти эффекты обратимы и вышеуказанные показатели возвращались к исходному уровню через 5-7 мин после окончания введения соединения I. Кроме того, наблюдалась брадикардия (9-12%), продолжавшаяся в течение 50-60 мин. На ЭКГ отмечено уширение комплекса, что позволяет говорить о замедлении внутрижелудочковой проводимости под влиянием соединения I. Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение I оказывает действие на изучаемые показатели подобно препаратам группы антиаритмиков. 3. Изучение антиаритмических свойств соединения I на модели аконитиновой аритмии. Бодрствующим крысам внутривенно вводили аконитин в дозе 30 мг/кг и регистрировали электрокардиограмму во 2 стандартном отведении. Для изучения влияния соединения I на нарушение сердечного ритма, вызванного аконитином, соединение I растворяли в дистиллированной воде и вводили внутривенно с постоянной скоростью либо за 5 мин до, либо через 5 мин после введения аконитина. Полученные результаты представлены в табл.2, из которых видно, что соединение I в дозе 30 мг/кг нормализует сердечный ритм, нарушенный аконитином, ЕД50 составило в этом случае 22 мг/кг. При введении соединения I до аконитина ЕД50 оказалась значительно ниже 4,5 мг/кг. Подсчет антиаритмического индекса показал, что в случае нормализации сердечного ритма, вызванного аконитином, он равняется 4,1, а в случае предупреждения аритмии равен 20. При сравнении этих показателей с таковыми у лидокаина, принятого за международный эталонный антиаритмик, оказалось, что лидокаин имеет антиаритмический индекс 1,8 в случае снятия аритмии, вызванной аконитином, что значительно ниже, чем у соединения I. В это же время лидокаин неэффективен при использовании его для предупреждения эконитивной аритмии. 4. Изучение антифибрилляторных свойств соединения I на эфирно-адреналовой модели. Опыты проведены на наркотизированных кошках (нембутал 40 мг/кг, внутривенно), которым одновременно в вену вводили адреналин в дозах 20, 40, 60 мг/кг и в трахею впрыскивали эфир в дозе 0,2 мг/кг. За 5 мин до описанной процедуры внутривенно вводили соединение I, растворенное в дистиллированной воде в дозе 10 мг/кг. Полученные результаты, отраженные в табл. 3, показали, что соединение I полностью предупреждает развитие фибрилляции при использовании всех указанных доз адреналина. Лидокаин по данному тесту неэффективен, т.е. не предупреждает развития фибрилляции у кошек. 5. Изучение антиаритмических свойств соединения I на модели Харриса. Данная модель является наиболее информативной и адекватной, поскольку воспроизводит состояние нарушения сердечного ритма в клинике. На анестезированных нембуталом кошках (40 мг/кг, внутривенно) проводили двухступенчатую перевязку огибающей коронарной артерии. Через сутки после операции регистрировали ЭКГ во втором стандартном отведении и рассчитывали количество нормальных и эктопических сокращений в течение 1 мин. Соединение I растворяли в дистиллированной воде и с постоянной скоростью вводили в дозе 10 мг/кг. Полученные данные, представленные в табл.4, показывают, что соединение I в дозе 10 мг/кг в течение 15 мин значительно увеличивает количество нормальных сокращений, в дозе 15 мг/кг оно действует примерно в течение 40-50 мин, причем сразу после окончании введения соединения I обнаружена полная нормализация сердечных сокращений. Лидокаин также увеличивал количество нормальных сокращений, но длительность его действия была около 15 мин. Таким образом, проведенные исследования показали, что соединение I обладает выраженной антиаритмической активностью. Более того, соединение 1-дихлоргидрат 9-метил-12-[2-(4-метилпипера- зино)этил]-6,7-дигидробенз[2'.3'] оксепино [4,5-b]индола превосходит эталонный препарат лидокаин по терапевтической широте, интенсивности и длительности действия, что делает его перспективным для дальнейшего изучения с целью клинического внедрения.


Формула изобретения

Дихлоргидрат 9-метил-12- [2-(4-метилпиперазино)этил] -6,7-дигидробенз[ [2,3]оксепино [4,5-b] индала формулы

обладающий антиаритмической активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2



 

Похожие патенты:

В п т б // 406348

Изобретение относится к новому производному 1,2,4-триазино/5,6-в/индола, а именно к тригидрохлориду 3-[2-(4- метил)пиперазиноэтилтио]-1,2,4-триазино/5,6-в/индола формулы I (соединение I) который ускоряет процессы восстановления после длительного стресса и может найти применение в медицине
Наверх