Способ получения арилциклобутилалкиламиновых соединений

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК где Ar

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬПИЙ (21) 3647537/23-04 (22) 29. 09, 83 (31) 8227898; 8227901 (37) 30,09,82 (33) GB (46) 30,01.86, Бюл, К- 4 (71) Дзе Бутс Компани ПЛС (GB) (72) Антонин Козлик и Велфред Хейс

Веллс (СВ) (53) 547,513.07(088,8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. Под. ред.проф.Н.Н, Суворова, Пер.с нем.

Y., Химия, 1968, с,529 (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛЦИКЛОБУТИЛАЛКИЛА11ИНОВЬ Х СОЕДРНН1Ж общей формулы где Й вЂ” нормальный или разветвленный Г< 6 -алкил или циклогексилметил;

Ar — группа формулы †(СНд)„ -Q— (СН )

2 где Ы вЂ” кислород или сера, циклогск" силиденовая или циклогексиленовая группа, или группа формулы

-ГР R ф где Р -С1. -алкил, гидрокси-, метокси- или бензильная группа;

R -водород или С -алкил; х — целое число от 0 до 4; у — целое число от 0 до 4, при условии, что когда 43 — кислород или се-. ра, х и у не равны 0;

„,SU„, 1209Î26 А (51) 4 С 07 С 87/127, 93/02, С 07 D 2!3/36) 233/64, 295/12, 307/14) 307/52 »

1, /

R -гидрокси-, С, 4 -алкокси=, Фе.рокси- или цианогруппа, фенил, фенил, замещенный одним или двумя атомами галогена, галогенофенилтиогруппа, тиенил, пиридил, фурил, тетрагидрофурил, морфолино-, тиоморфолино-, пиперидино- или пирролидиногруппа, имидазолил, триаэолил.или циклогептенил;

Ar — 2 -фторфенил, группа формулы ! где " - водород или галоген, или трифторметил;

В6 водород или галоген, фенил или метилтиогруппа или Rz u Rz вместе,с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют дополнительное бензольное кольцо, или Ar группа формулы или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы и R имеют укаэанные эначе1 ния, подвергают взаимодействию с амином общей формулы

Н МАК . гпе !(. и А-. Имеют указанные знач(,еия g н среде органического,растворителя, выбранного из метанола, этанола и пропан--2"-ола,. н присутствии боргид1209026 рида натрия кли пканборгидркда нат1;ия прк температуре от температуры окружающей среды до темгературы .кипения реакционной смеси .!

lзОбретение Относится к Органик .-ъст(ой химки а именно к спо со бу получения новых прОизнодных арклцик лобутилалкиламиноних соединений которые облапают антидепрессантной актигностью к могут найтк применение

B медицине, Цель изобретения "- получение новых производных арилциклобутилалкиламиновых соединений которые могут найти применение в медицине в качестве анткдепрессанта.

П р к и е р 1, Пидрохлоркд 3 бензил-1- Il-.(3,4-дихлорфенилциклобутил(этиламин.

l-Ацетил-1-(3,л -дкхлорфенил)циклобутан (4,86г) и бензиламин (2,2 мл) перемепивают при температуо ре !40 — 150 С в атмосфере азота н течение ч 30 мин, Метанол (500 мл) добавляют н охлажденную реакционную (; месь и н тP IBHHe 1 0 мин дОбанляют борогидрид натрия (0,8 г) . Далее смесь перемешивают при Окружающей температуре 2 ч, а затем объем реакционной смеси снижается на половину к смесь сливается н воду (300 мл).

Водный раствор экстрагируют простым эфиром к экстракт эфира сушат, а простой эфир удаляют выпариванием, Остаток подвергают дистилляпии (т,кип, !82-186 С при 0,5 мм рт,ст,), и дистиллят обрабатынают хлористым водородом в простом эфире, в результате чего получают гкдрохлорид N бензил-(1-(3,ч-дихлорфенил)циклобутил)этиламкна (т,пл.,227-228 С), Пример ы 2 — .37. При помощи той же процедуры, что была Описана в гримере l.получают соединения, приведенные в табл,l и 2, П р к м е р 38. 1-Ацетил-- (.3 „4цихлорфенкл) циклобутан (5, С г) добавляют в 2-Я-пропоксиэтиламин (1„9 г) и смесь перемепшвают к нагревают до 14л0-1Л5 С в медленно процунаемом потоке азота, который ксг ользуется для удаления Образующейс я воды, Нагреванке продолжают в те, чение 20 ч, Смесь охлаждают к добавляют суспензкю борогидркда натрия ;707 мг) в пропан-2-оле (60 мл), а затем смесь нагревают до температуры дефлегмкронания, которая поддержи1О нается в течение 16 ч, Растворитель удаляют к остаток обра" àòûâàþò водой (150 мл) к продукт зкстрагируют н простом эфире, 3кстракт промывают водой .(1О х 75 мл), сушат, фильтруют !

5 к добавляют раствор малеиновой кислоты(2,13 г) н простом эфире (100 мл), Смесь охлаждают, полученное н результате твердое вещество рекристаллизуется из технического

2О метилированного спирта, в результате чего получают малеат М-(2-пропоксиэтил)-1- 11 †(Ç,k-дихлорфенил)циклобутил ) эткламкна (т,пл, 112-11ч С), Пример и 39-52, Прк помощи процедуры, аналогичной той, что использовалась в примере 38, были получены соединения, перечисленные в табл, 3 к 4, Г! р и м е р и 53-66. Прк помощи той же процедуры, что была описана либо н примере l либо н примере 38, били получены соединения, приведенные в табл,5 и 6, В таблицах обозначено:

:Я5

Т и Tl (см,шапки таблиц) — продолжительность (ч) и температура о (С), при которых осуществляется реакция между кетоном и амином;

40 н графе "Примечание": (1) — продукт подвергался очистке при помощи жидкостной хроматографии под высоким давлением, Физические константы не определялись; (2) — температура точки кипения

4 1 свободного оснонания;

1209026

-0

20

30 (3) — монохлоргидратная соль; (4) — дихлоргидратная соль; (5) — 1, — форма; (6) — соль дималеата; (7) — соль мономалеата; (8) — моногидрат; (9) — содержит 1,45 моль НС! на моль; (10) — полугидрат; (11) — физические константы не определялись, но структура соединения была проанализирована с использованием известных аналитических методов; (12) — растворителем стадии восстановления был этанол; (13) — растворителем стадии восстановЛения был метанол; (14) — растворителем стадии вос. становления была смесь этанола и метанола, Пример 67. При помощи процедуры, аналогичной той, что была описана в примере 38, получают гидрохлорид N -(2-метоксиэтил)-1- (1-(3,4дихлорфенил)циклобутил)-2-метилпро-. пиламина (т,пл. 158-16ПОС), Пример 68. Смесь 1-ацетил1-(3,4-дихлорфенил)циклобутана (2,43 r) гидрохлорида глицинамида (2,21 г), порошкообразнаго гидрата окиси калия (1,2 r) и цианоборогидрида натрия (l 5 r) в метаноле (20 мл) перемешивают при 0-5 С 2 ч, затем еще 10 дней при окружающей темпера.type. Смесь охлаждают и добавляют

5н, раствор хлористо-водородной кислоты, Смесь затем подщелачивают, экстрагируют в простом эфире, промывают водой, сушат и выпаривают, в результате чего получают масло, которое растворяют в простом эфире и добавляют раствор малеиновой кислоты (1,0 г) в сухом простом эфире (100 мл), в результате чего получают масло, которое растворяется в ацетоне, Затем добавляют простой эфир, в результате чего получают более твердое вещество, которое растворяют в воде, подщелачивают и экстрагируют в простом эфире, Пропуская газообразный хлористый водород через

50 высушенный эфирный экстракт, получают гидрохлорид 2-1 L - "1-(3,4-дихлорфенил(циклобутил этиламиноацетамида (т.пл. 240-245 С).

Пример 69. Смесь 2 †(4-метоксифенокси)этиламина (7,0 r), 1-бутирил-1-(3,4-дихлорфенил)циклобутана (10,8 г) и дихлорида дибутилтина (0,61 г) в сухом толуоле (20 мл) перемешивают и дефлегмируют 2 ч. Толуол удаляют выпариванием и смесь нагревают до 175-180 С .erne в течение 7 ч, Смесь охлаждают, растворяют в абсолютном этаноле (25 мл, затем добавляют в раствор борогидрид натрия (5 г) в этаноле (250 мл и смесь нагревают до температуры дефлегмирования, которая поддерживается в течение 2 ч. метанол выпаривают и смесь подкисляют, подщелачивают и экстрагируют в простом эфире, Через высушенные экстракты пропускают хлористый водород, в результате чего получают липкое твердое вещество, которое распределяется между простым эфиром и 5н. раствором гидрата окиси натрия. Слой простого эфира промывают 5н, раствором хлористо-водородной кислоты, подщелачивают, экстрагирст в простом эфире и сушат. Добавляют раствор маленковой кислоты (3r) в сухом простом эфире (300 мл), н результате чего получают малеат

N-(2-(4-метоксифенокси)этил1-1-(1(3, 4-дихлорфенил) циклобутил) бутиламина (т,пл. 164-166 С).

Пример 70, Смесь соединения из примера 37 в форме его свободного основания (3,2 г), 98Х-ного раствора муравьиной кислоты (2 мл), 37-40Х-но- . го водного раствора формальдегида (2,8 мл) и воды (0,28 мл)нагревают до температуры 90-95 С,которую поддерживают 18 ч. После охлаждения добавляют концентрированную кислоту (1 мл) и реакционную смесь выпаривают до сухого состояния. Остаток растирают с прос" тым эфиром, в результате чего получают гидрат дигидрохлорида И -метилN-(2-морфолиноэтил)-1- (1-(4-хлорфенил)циклобутил) этиламина (т,пл, 225228 С, разл.).

1209026

Т а б л и ц а 1 б»

Е TT (г) (с) Т.пл., С

6 ние

5 (3) 140 224-226

2-Тиэнил сн

2 О (4) 2-Пиридил 2 .

3 О (4) 140 253-255

3-Пиридил 2 сн

О (4) 4-Пиридил 2 сн, 5 0 (3) 140 204-207

2-Фурил 2 б О сн

7 O

130 154 (разл.) (4) Морфоли- 2 сн2

8 О но (4) сн2

9 О

4-Пиридил 2

140 198-208/

/0,5 мм рт,ст, (2) !

О О

140 164-168 /

/0,2 мм рт.ст, (2) Пиперидино 2

11 О скг

l40- 95 (разл,) (3)

150

12 О

СН Фенил

140 164-170 (разл,) (4) снг

13 О

Пара- 4 1/2 140 209-2)1/ хлорфенил- /0,1 мм рт ст, тио (2)!

4 0 сн2 сн

15 О (2) Пример

2-Тетра- 2 гидрофурил

2-Пири- 2 дил

4-Имида- 3 золил

Никлогепт" 16

1-этил

140 236-238 (разл,) 130 234-238 (разл.) 13015С

l 30. 165. (разлож,) 140 179-180/

/0,1 мм рт.ст, Примеча1209026

Продолжение табл.!

1 2

СЬ ОН

16 0

140 168-173

20 95 145-146/

/0,5 мм рт.ст.

17 0

ОМе (2) 18 0

140 192-194/

/0,2 мм рт,ст.

СНМе Фенокси 4 (2) 19 0

СНЯТ ОН

20 0 (3) 120- 200

130

СН (2) 2 140 232-236/

/0,5 мм рт.ст.

21 0

1-Имидаэолил

2 140 170-175 .

22 0 (4) (8) Морфолино

СН, (3) 1 40 218 219

23 0

1-Пирро- 2 лидин-2онил

24 0

ОН

25 0

СН

ОМе

26 0

O) t

СН

О Р

27 0

Снг

28 0

29 0

30 1

31 1

СНМе ОН

CH(0H) 1,2,4- 3 )40 257-261 (4)

Триазол1-ил

32 1

2 - 140 180-182/

0,3 мм рт,ст, 33 2

ОН (2) 3 140 202-205/

0,2 мм рт,ст. (2) ОН

34 2

CFl2 OBu

СН ОН

СН(ОМе) ONe

18 140 163/0,2 мм рт,ст, (2) (5) 2 140 162-165 (3) (8) 4 100- 157/0,4 мм рт.ст. (2)

120

4 125 158/0,4 мм рт.ст. (2) 18 135 145-146/ (2)

/0,05 мм рт,ст.

3 140 180/0,1 мм рт.ст. (2)

3 140 182/0,4 мм рт.ст. (2) 3 130- 146/0,4 мм рт.ст. (2)

140

2 )40 184-186 (разл.) (3) (8) о

1209026

Таблица 2

Т1 Т.пл., С (С) р !! риечание (8) (9) 4--Пири- 2 140 224 дил

35 Н

1лорфо- 2 лино

36 Н

Морфо- 3 !30 148-150 лино (разл,) (4) (8) 37 4-С3 Н. Н

Таблица 3

Яе

1 (-H>И на "" (-МР8

Пример Х Y Ы R о

Т.пл,, С

Г TT (ч) Примеч ание

39 0 1 СН Тиоморфолино 24 140 (7) (13) (7) 163-166 (3) (12) 42 2 1 S

Фенил (7) 2-Хлор-6-фтор- 20 140 фенил

152-154

43 2 1 S

119-120 (7) (12) 2 2 О ОМе

При- р R

3 4 7 мер

40 О l CHPr ОН

41 О 2 СМе ОН

26 160

20 1iO

1 - 0

140 147-153/ (2)

/04-.

-0,5 мм рт,ст

120-.122 (раэл. ) (4) (12) 143--145

128-13О

r.2

1209026

3 х сб

Р I

e (Е ( и р, ( ( (3 — — 4

Г с | О г »

Р M Р"(и (o (еь ((И (а (1 (» I

1 1

Г 1

1 1

1 1

° f

1 С (1 !о I

1 1

1 (1 1

1 (1 ( . (О

СО

Ch л

О о ! I Л С4 tO л

О

l (Р) о

00 о

I Р ю

l11 л

О л

СЧ (О

О е

o o т

СМ ь

СЧ O i-! х о о о о х о о

1 1

i % (» ( о о о

В 6 . Е

Р Р Р о о о

K K х

О х х х х х х а

I. ы

g

Ф

Г((1 5 о -о

0) W 0) I 4

Ф (4

3-4

I ° Ь М ГЧ (Р Рч С4

1 (I б

I IX ( (1 Р.

1 л о л со а О (( Л Ю Г о

1 (ч

1 (1

l

I

I

I о (I (: о

Я

I Р о (Е

1

I ( ( (I

I с ч (I

I

1

I ( х

N СЧ С"(СЧ CV N х х х х х

l4!

20902б

«, « с» и

Ф г«

Ь, 1« (0

П

Р

/ с1 .5 сИ

О с1

hl о

1 О оa

Щ

% CO

М

OJ

С1 о о а о е î î о Я С1 Ф Ю О

< л м с с 4 х z о а

Ж Л о о

1 OJ 6J с«с В» g ц v сс

v х .v о с С 1 сч сч сс1

<30 сс (с1 I

1Р

Ф

"Ч о о

Я о

Ю

«Ф

».с

Р«

Ф4

_#_ о

1 " v

« с«с л

° ъ.

1»

I

I о

1

1!

1

I о

Фа ф а & о

1209026

E

Ф

М

1-

Ц1 ttI Р

1м

О

° Ь

C)

О л

I4 00 (1

Э а

Ц о

& а о

Щ

О

Ю о

О г г (1

Ц о

8 а о

Э I

1 0 1