Способ получения производных тиоформамида

Авторы патента:

ЖАН-КЛОД АЛУП

ЖАН БУШОДОН

ДАНИЕЛЬ ФАРЖ

КЛОД ЖАМ

C07D411/04 - связанные непосредственно

C07D409/04 - связанные непосредственно

C07D405/04 - связанные непосредственно

A61K31/4412 - содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу

A61K31/39 - с атомами кислорода в том же кольце

A61K31/382 - содержащие шестичленные кольца, например тиоксантены (тиотиксен A61K 31/496)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19} (И) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ,Ф

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3415750/23-04 (62) 3266246/23-04 (22) 29.03.82 (23) 10.04.81 (31) 8018035 (32) 18.08,80 (33) FR (46) 30.01.86, Бюл. Ф 4 (7l) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Клод Алуп, Жан Бушодон, Даниель Фарж и Клод Жам (FR) (53) 547.738.07(088.8) (56) Бюлер К, и Пирсон Д. Органические синтезы. М.: Мир, ч, 2, 1973, с. 426-427. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДвЂ”

НЫХ ТИОФОРИАИИДА общей формулы

CSNHR

X Bet где R вЂ” С вЂ” С -алкил ° Het " 3-пири(4 .) дил, 4-пиридил, 3-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-хинолил или 3-хинолил;

Х вЂ” сера;

СЮ 4 С 07 D 405/04, 409/04, 411/04 //А 61 К 31/38

Y вЂ” сера, кислород, валентная связь или метилен; или

Het вЂ” 2-пиридил;

Х вЂ” сера;

Y вЂ” сера, кислород или метилен; или

Het вЂ” 2 пиридил;

Х вЂ” кислород;

Y вЂ” вапентная связь, отличающийся тем, что. соединение общей формулы

Y ()-Не 1

Х где Het Х и Y имеют указанные значения, в смеси безводных гексаметилфосфортиамида и тетрагидрофурана при Я (-70 С) - (-60 С) подвергают обработке бутиллитием в растворе гексана, а затем изотиоцианатом формулы

R - N a aC a aS3 где R имеет указанные значения. cssgR

Х Het

1 1209

Изобретение относится к способу получения новых производных тиоформ- амида общей формулы где R вЂ” С -С -алкил

Het - 3-пиридил, 4-пиридил, З-пиридазинил, 2-пираэинил, 2-хинолил или 3-хинолил;

Х - сера;

Y вЂ” - сера, кислород, валентная связь или метилен; или Ней вЂ” 2-пиридил", Х - сера, 7 вЂ” сера, кислород или ме типе н, или Het вЂ” 2-пиридил;

X вЂ” - кислород;

Y вЂ” - валентная связь, которые обладают фармакологической активностью и могут быть использованы в медицине.

Целью изобретения является разра25 ботка способа получения новых произвЂ” водных тиоформамида, обладающих высокой противоязвенной и антигипертони ческой активностью.

Пример 1. К 300 см 1,6 И э

30 раствора н-бутиллития в гексане в о атмосфере аргона при -60 С по каплям з

22 мин приливают 225 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана, взятых в соотношении 47:53 по объему, Затем 30 мин 35 вводят раствор 56 г 2-(2-пиридил)-l,3-дитиана в 225 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему), После 15-минутного перемешивания приливают 15 мин 3! r метилизотиоцианата н растворе в 225 см смеси безводных

3 гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему), Реакционную смесь перемешивают 1 ч привЂ”

-65 С а затем l ч постепенно повью

Р о шают температуру до -20 С. Реакционную массу выпивают н смесь 1500 см дистиллированной воды и 1500 см зтилацетата. После декантации водный раствор экстрагируют дважды н э

2500 см этилацетата. Органические экстракты объединяют, трехкратно з промывают 4500 см дистиллированной воды, высушивают безводным суль- 55 фатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении

20 мм рт.ст. (2,7 кПа) при 50 С, 029 2

Полученное вещество (90 r) раствоз ряют н 600 см кипящего этанола, после чего раствор постепенно охо лаждают н течение 30 мнн до 5 С, Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 20 смз этанола, а затем дважды вЂ” 40 см изопропилового эфира, после чего их сушат при пониженном давлении

20 мм рт.ст, (2,7 кПа) при 20 С.

Полученное вещество (23, 7 г) объединяют с 0,7 г вещества, полученного н аналогичных условиях при подобной операции, после чего его растворяют в 780 смз кипящего этанола, н раствор добавляют 2,5 г растительной сажи, фильтруют на тепле, затем охлаждают

1 ч при 5 С. Образовавшиеся кристало .пы отделяют фильтрованием, дважды промывают в 50 см этанола а затемз з

1 в 25 см изопропилового эфира и сушат при пониженном давлении

20 мм рт.ст. (2,7 кПа) при 20 С.

Полученное вещество (19 r) растворяют э н 600 см кипящего этанола; в раствор добавляют 5 г растительной сажи, фильтруют на тепле, затем охлаждают о

l5 ч при 5 С. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают н 50 см этанола а за-. з з

1 тем - в 25 см изопропилового эфира, сушат при пониженном давлении

I мм рт.ст, (0,13 кПа) при 55 С.

Получают 15,9 г Ы-метил-2-(2-пиридил)-l,3-дитиан-2-карботиамида, плавящегося при 159 С.

Пример 2, К119смэ 1,6И раствора н-бутиллития н гексане н о атмосфере азота и при -60 С по каплям 15 мин вводят 70 смз смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему).

Затем 15 мин вводят раствор 19,5 г

2-пиразинилтетрагидротиофена н

-э

70 см смеси безнодных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему). После 15-минутного перемешивания 15 мин вводят растнор 12,7 r метилизотиоцианата з в 30 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему), Реакционную о смесь перемешивают 45 мин при -65 С а затем 1 ч постепенно повышают о температуру до 20 С. Затем смесь э вливают в смесь 300 см этилацетата

H 5 О 0 сМ дистиллиро ванной B o pbI

1209029 4

После декантации водный раствор з дважды экстр агируют 400 см этилацетата. Органические экстракты объединяют, трехкратно промывают з в 1500 см дистиллированной воды, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении 20 мм рт.ст, (2,7 кПа) при 70 С, Полученное вещество (33,3 r) подвергают хроматографическому анализу на 330 г геля нейтральной двуокиси кремния, помешенной в колонку диаметром

4,2 см. Последовательно промывают колонку 4000 см смеси циклогексанэтилацетат (90:IQ по объему), затем з

7000 см смеси циклогексан вЂ” этилацетат (80:20 по объему), получая

500 см фракций, Фракции 13-22 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении 20 мм рт.ст ° (2,7 кПа) при 60 С. Полученное вещество (11 г) растворяют в 48 см з кипящей смеси пропанола и изопропилового эфира (75:25 по объему); в раствор добавляют 0,2 r растительной саки, фильтруют, затем охлажо дают 18 ч до 5 С. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают в IO см смеси пропанолвЂ” з изопропиловый эфир 75:25 по объем.у) и сушат при пониженном давлении

1 мм рт.ст, (0,13 кПа) при 45 C. Получают 4,9 r N-метил-2-пираэинил-2-тетрагидротиофенкарботиоамида, плавящегося при 127 С.

2-Пиразинилтетрагидротиофен полу чают следующим образом, Раствор 59 г (пиразинилметила)вЂ” (3-хлорпропилсульфида) в 75 см з безводного тетрагидрофурана по каплям вводят 15 мин, поддерживая температуру выше 30 С, к раствору 51 г о трет-бутилата калия в смеси 75 см з безводного гексаметилфосфоротриамида э и 400 см безводного тетрагидрофурана. После 30-минутного перемешивания при той же температуре вводят

10 г трет-бутилата калия, после чего продолжают перемешивание в течение

30 мин. Реакционную смесь выпивают з в смесь 800 см дистиллированной з воды и 400 см этилового эфира.

После декаитации водную фазу экстрагируют дважды 300 см этилового эфиз ра. Органические экстракты объединяют, трижды промывают в 2400 см дисз тиллированной воды, сушат безводным

55 сульфатом натрия, фильтруют и кон центрируют досуха при пониженном давлении 20 мм рт ° ст ° (2,7 кПа) при

35 С ° Полученное вещество (30 г) подвергают хроматографическому анализу на 100 r нейтральной двуокиси кремния, помещенной в колонку диаметз ром 3 см; колонку промывают 750 см циклогексана, затем 2500 см смеси з циклогексан вЂ” этилацетат (90:10 по объему) и 500 см этилацетата, полуз з чают 250 см фракций. Фракции 4-15 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) при 35 С, получают 19,5 г

2-пиразинилтетрагидротиофена в виде масла коричневого цвета.

0,52; хроматографию осуществляют на тонком слое геля двуокиси крем-ния; растворитель; циклогексанэтилацетат (50:6O по объему).

Пиразинилметил-(3-хлорпропил) сульфид получают следующим образом.

К раствору 77,6 г монохлоргидрата

2-(пиразинилметил)иэотиомочевины в з

250 см дистиллированной воды по каплям 15 мнн при 10 С приливают 39 см о з водного 10 К раствора едкого натра.

После нагревания в течение 30 мин при

70 С охлаждают до 15 С, после чего о о з добавляют 47 см водного . 10 И раствора едкого натра, а затем вЂ” 66,5 г 1-бром

-3-хлорпропана и продолжают перемешио ванне 15 ч при 20 С, Реакционную смесь затем трижды экстрагируют з

280 см метиленхлорида, Органические экстракты объединяют, дважды промыз вают в 200 см дистиллированной воды, сушат безводным сульфатом натрия.

Полученный раствор выливают на 80 r геля нейтральной двуокиси кремния, помещенной в колонку диаметром 2,7 см" колонку промывают 900 см метилек3 хлорида. Первую фракцию (300 см )

3 удаляют, вторую фракцию (600 см ) выбирают и концентрируют досуха при пониженном давлении 20 мм рт.ст, (2,7 кПа) при 35оС. Получают 59 г (пираэинилметил)-(3-хлорпропил) сульфида в виде масла желто-оранжевого цвета, Rf 0,47; хроматографию осуществляют на тонком слое геля двуокиси кремния; растворитель; циклогексаиэтилацетат (50:50 по объему), Хлоргидрат 2-(пиразинипметил) изотиомочевины получают следующюю образом.

3 1209029 6 с спенэии 68 г тиомочевины в

370 см кипящего этанола прибавляют по каплям 15 мин раствор 88 г хлорз метилпиразина в 200 см этанола.

Перемешивая при кипении реакционную с смесь 1 ч 30-мин охлаждают 15 ч при

5 С. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают в 120 см этанола и сушат при пониженном давлении 20 мм рт.ст ° 10 (2,7 кПа) при 20 С. Получают ?4 r хлоргидрата 2- (пиразинилметил) изотно5 мочевины, плавящейся при 183 С, з

Пример 3. К 75 см 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане в I5 атмосфере азота при -60 С по каплям

15 мин приливают 80 см смеси безводных гексаметилАобфоротриамида и тетрагидрофурана (,47:53 по объему) затем 20 мин вводят раствор 15 г 2- 20 (2-пиридил)тетрагидрофурана в

1 з . 80 см смеси безводных гексаметилфосфоратриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему), После 30-минутно25

ro перемешивания при той же температуре в указанный раствор вводят

20 мнн раствор 8,8 г метилизотиоциоката в 800 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему). РеакцианЗО ную смесь перемешивают 45 мин при о

-60 С а затем 1 ч постепенно повы9

О ают температуру до 20 С. Полученную смесь выливают в смесь 600 см дисз тиллированной воды и 400 см этил" ацетата, После декантации водный з раствор экстрагируют дважды 800 см этилацетата. Органические экстракты объединяют, трижды промывают в

1500 см дистиллированной воды, суз 4О шат безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении 20 мм рт.ст, (2,7 кПа). при 45 С, Полученное вещества (6,6 г) э Д I растворяют в 350 см кипящего изапропилового эфира; в раствор добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют теплый раствор, затем охлаждают 30 мин при О С. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием. » дважды промывают в 10 см изопропивЂ” лового эфира и сушат при пониженном давлении 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) при

20 С. Полученное соединение (7,7 г) объединяют с 0,8 r соединения, полу- ченного в аналогичных условиях и растворенного в 30 см кипящего этанола; в раствор добавляют 0,2 г растительной сажи, фильтруют теплый раствор, затем охлаждают ч при

0 С. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают в 10 см этанола и сушат при пониженном давлении 1 мм рт,ст, (0,13 кПа) при 45 С ° Получают 6 г

И=метил-2-(2-пиридил)-2-тетрагидрафуранкарбатиамида, плавящегося при

I15 С.

2-(?-Пиридил)-тетрагидрофуран получают следующим образом.

Раствор 122 г 4-(I,I-диметилпропоксиj -1 вЂ (2-пиридил)-1-бутанола и 107,4 r паратолуолсульфокислоты в

1О00 см толуола выдерживают при з температуре кипения 28 ч с тем, что-бы удалить путем азеотропной отгонки образовавшуюся воду, После охо 3 лаждения до 20 С вводят 250 см дн стиллиро в анно и в оды, Ор г анич е скую з фазу декантируют и промывают 50 см дистиллированной воды; водные фазы объединяют и нейтрализуют 49 r бивЂ” .карбоната натрия. Смесь трижды экствЂ” рагируют 1500 см этилацетата; органические экстракты объединяют, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении 20 мм рт.ст. о (2,7 кПа) при 40 С, получают первую маслосодержащую фракцию (30, 8 г) .

Водную предшествующую фазу снова

5-кратно экстрагируют 2500 см мез тиленхлорида; органические экстракты объединяют, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении

20 мм рт. ст, (2,7 кПа) при 35 С, Получают вторую маслосадержащую фракцию (11 2 г), Обе полученные фракции объединяют (30,8 и 11,2 г), выливают за 30 мин на 200 r полифосфарной кислоты при 80 С. После 10-минутного о перемешивания при этой температуре смесь охлаждают до 20 С>выливают в з

400 см дистиллированной воды, зате з вводят 450 см водного 10 Л раствора едкого патра, поддерживая температуо ру ниже 20 С, Образовавшиеся кристал лы отделяют фильтрованием и промывают з

50О см этилацетата, После декантации фильтрата водную фазу трижды з экстрагируют в 1500 см этилацетата.

Органические экстракты объединяют, высушивают безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении 20 мм рт.ст.

1209

7 (2, 7 кПа) при 40 С, получают 26 г

2-(2-пиридил)-тетрагидрофурана.

Rf 0,57; хроматографию осуществляют на тонком слое геля двуокиси кремния; растворитель: этилацетат. 5

Пример 4. К 55 см 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане в о атмосфере азота при -60 С по каплям з

15 мин вводят 36 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофу- 1О рана (47:53 по объему), Затем 20 мин прибавляют раствор 9,7 r 2-t3-пиридаэинил)-тетрагидротиофена в 36 см з смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему) . После 15-минутного перемешивания при этой температуре добавляют 6,4 r метилизотиоцианата в раствоз ре в 36 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему). Реакционную смесь перемешивают 1 ч при -65 С, а затем о

1 ч постепенно поднимают температуру до -10 С. Реакционную смесь выливают з в смесь 350 см дистиллированной воз ды и 300 см этилацетата. После декантации водный раствор экстрагируют в 200 см этилацетата, Органические з экстракты объединяют, трижды промывают в 900 см дистиллированной воды, 30 высушивают безводным сульфатом нат1 рия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении 20 мм рт.ст (2,7 кПа) при 55 С. Полученное вещество 12,4 г соединяют с 1 r вещест- 3g ва, полученного в аналогичных условиях, и подвергают хроматографическому анализу на 154 г геля нейтральной двуокиси кремния, помещенной в колонку диаметром 3,2 см. Колонку промыва- 40 з ют 500 см смеси циклогексан вЂ” этилацетата (90:10 по объему), 1000 см з смеси циклогексан вЂ” этилацетат (80:20 по объему), 2250 см смеси циклогексан вЂ” этилацетат (50:50 по 45 объему), получая фракции в количест - . ! з ве 250 см . Фракции 19-25 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) при 55 С. Полученное вещество(2,4 r ) з растворяют в 50 см кипящего этанола; в раствор добавляют 0,15 r растительной сажи и фильтруют теплый раствор, после чего охлаждают 30 мин о до О С. Образовавшиеся кристаллы от- M деляют фильтрованием, промывают в з

2 см этанола затем дважды вЂ” в з

6 см изопропилового эфира и сушат

029 8 при пониженном давлении 1 мм рт.ст, (0,13 кПа) при 60 С, получают

0,8 г И-метил-2-(3-пиридазинил)-2-тетрагидротиофенкарботиоамида, плао вящегося при 199 С.

2- (3-пиридазинил)-тетрагидротиофен получают следующим образом.

Раствор 28,2 (3-пиридазинилметил)-(3-хлорпропил)сульфида в 35 см з безводного тетрагидрофурана вводят по каплям в течение 15 мин, поддерживая температуру выше -20 С, в равЂ” створ 24 г трет-бутилата калия в з смеси 35 см безводного гексаметилз фосфоротриамида и 190 см безводного тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают 1 ч 30 мин при о

-40 С, после чего ее выливают при о з

0 С в смесь 500 см дистиллированз ной воды и 500 см эфира, После декантации водную фазу экстрагируют

250 см эфира. Эфирные экстракты объединяют, трижды промывают з

1500 см дистиллированной воды, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) при 30 С, получают 10,5 r

2- (3-пиридазинил)-тетрагидротиофена в виде масла коричневого цвета.

Rf 0,4; хроматографию осуществлявЂ” ют на тонком слое геля двуокиси крем". ния; растворитель: этилацетат, (3-Пирндазинилметил1-(3-хлорпро, пил)сульфид получают следующим образом. 2 .

К раствору 106 r дихлоргидрата 2-(3-пиридазинилметил) изотиомочевииы в 220 см дистиллированной воды по каплям прибавляют 10 мин, поддерживая температуру выше 18 С, 84 см водно0 з

ro 10 N раствора едкого натра, После нагревания в течение 20 мин при 75 С о н последующего охлаждения до 10 С о в указанную смесь вводят при перемез шивании 50 см водного 10 N раствора едкого натра, а затем - 69 г 1 -бром

-3-хлорпропана и продолжают перемешиваиие 15 ч при 20 С. Реакционную смесь трижды экстрагируют в 340 см з метиленхлорида. Органические экстракты обьединяют, промывают в 250 см дистиллированной воды и сушат безводным сульфатом натрия, После фильтрования полученный раствор выпивают на 80 г геля нейтральной двуокиси кремния, помещенной в колонку диаметром

2,7 см; затем колонку промывают в

Пример 5, К 44 см 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане в атмосфере азота при -70 С по каплям

10 мин вводят 50 см смеси безводных з гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана {47: 53 по объему), Затем 25 мин при той же температуре вводят раствор

8 5 г 2- (3-пиридил1-l 3-оксатиана в з у )

50 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему), После 15 мин перемешивания добавляют 15 мин раствор 5,4 г метилизотиоцианата B

50 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему). Реакционную смесь . о перемешивают 45 мин при -70 С затем

1 ч постепенно повышают температуру до

20 С. Укаэанную смесь выливают в пез ремешиваемую смесь 300 см дистиллиз рованной воды и 240 см этилацетата.

После декантации водную фазу дважды экстрагируют 400 см зтилацетата, з

Органические фазы объединяют трижвЂ” з

t ды промывают в 600 см дистиллированной воды, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении

20 мм рт.ст. (2,7 кПа) при 50 С.

Полученное соединение в растворе з

70 см сме си иэопро пило во го эфира и этилацетата (90:10 по объему) перемешивают 10 мин при 20 С, образовавшиеся.кристаллы отделяют фильтрованием,.дважды промывают в 20 см изопропилового эфира, сушат при пониженном давлении 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) при 20 С. Полученное вещество (4,4 r) подвергают хроматографическому анализу на 40 r геля нейтральной двуокиси кремния, помещенной в колонку диаметром 2,6 см, 3атем колонку промывают 200О см смеси з циклогексан - зтилацетат (40:60 по объему), 800 см этйлацетата, собирая фракции в количестве 200 см .

9 l 20!3

700 см метиленхлорида. Первую фракэ цию (200 см ) удаляют. Вторую фракцию (500 см ) отбирают, после чего ее концентрируют досуха при пониженном давлении 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) при

35 С, получают 60 г (3-пиридазинилметил)-(-3-хлорпропил)сульфида в виде масла красного цвета, Ь

Rf 0,1; хроматографию осуществляют на тонком слое геля двуокиси крем- >0 ния; растворитель:циклогексан - этилацетат (50:50 по объему).

029 ! о

Фракции 4-14 объединяют и концентрируит досуха при пониженном давлении

20 мм рт.ст. (2,7 кПа) при 50оС. Полученное вещество (3,9 r) растворяют в 45 см кипящего ацетонитрила, Раствор после добавления 0,2 r растительной сажи фильтруют теплым, оставляют на 1 ч при О С. Образовавшиеся крисвЂ”

0 таллы отделяют фильтрованием, дважды з промывают в IO см ацетонитрила и сушат при пониженном давлении

I мм рт.ст, (0,13 кПа) при 6О С, ловЂ” лучают 2,9 r N-метил-2- (3-пиридил)-1,3-оксатиан-2-карботиоамида, плавящегося при 194 С. о

2-(3-пиридил)-1,3-оксатиан получают следующим образом.

Раствор 16 г 3-пиридинкарбоксальдегида, 48 r 3-меркапто-!-пропанола и 2,25 г паратолуолсульфокислоты в з

1500 см 1,2-дихлорэтана кипятят

15 ч для того, чтобы с помощью азетропной отгонки удалить образовавшуюся воду. После охлаждения до 20 С о реакционную смесь трижды промывают з в 750 см водного 5 N раствора едкого натра, затем IlpoMblBBI0T три раза в 1500 см дистиллированной воды, Органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном,давлении 20 мм рт.ст, (2,7 кПа) о при 50 С. Полученное соединение (15,6 г) хроматографируют на

200 г геля нейтральной двуокиси кремния, помещенной в колонку диаметром

3 7 см. Колонку последовательно проф ° з мывают 600 см смеси циклогексанвЂ” этилацетат (80:20 по объему), 2700 см смеси циклогексан вЂ” этилацетат (70:30 по объему), получая з фракции в количестве 300 см . Фракции 5-1) объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении

20 мм рт.ст, (2,7 кПа) при 50 С, получают 8,6 г 2-(3-пиридил)-1,3-оксатиана в виде масла желтого цвета.

Rf = 0,6; хроматографию осуществляют на тонком слое геля двуокиси кремния; растворитель:этилацетат.

Пример 6. К 625 см 1,6 M раствора н-бутиллития в гексане в атмосфере азота, охлажденного до.

-60 С вводят по каплям IO мин расто

3 вор 101 г диизопропиламина в 225 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему). После 10-минутного перемеl1 шивания 30 мин при той же температуре вводят раствор 84 r (3-пиридилметил)-(4-хлорбутил)сульфида в з

300 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему). Реакционную о смесь перемешивают 1 ч при -65 С, а затем выпивают в течение 20 мин при этой температуре раствор 1)7 г метилизотиоцианата в 225 см смеси з бе зводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему), Затем смесь перемешивают 30 мин при

-60 С после чего 1 ч постепенно о

1 о повышают температуру до 10 С, ПосвЂ” ле добавления 1 л дистиллированной воды смесь 6 раз экстрагируют в

5 л этилацетата. Органические экстракты объединяют, 5 раз промывают

5 л дистиллированной воды, сушат безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении 30 мм рт,ст, (4 кПа) и температуре 40 С. Полученное вещество (167 r) подвергают хроматографическому анализу на 1500 г геля нейтральной двуокиси кремния, помещенной в колонку диаметром 7,4 см. !

Примеси удаляют при промывании приблизительно 50 л смеси циклогексана и этилацетата, в которой содержание этилацетата постепенно изменяется от О до 307., промывают чистым этилацетатом, получая 3 фракции в количестве 1 л, затем вЂ” 8 фракций в количестве 0,7 л, Последние 8 фракций объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении

20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и температуо ре 60 С. Полученное вещество (20 г) з растворяют в кипящей смеси из 80 см з изопропилового эфира и 40 см этанола. После охлаждения в течение 1 ч о при 0 С образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают

B 25 см изопропилового эфира и сушат при пониженном давлении 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) и температуре 20 С. Полу» ченное вещество (14,2 г) растворяют

3 в 43 см кипящего ацетонитрила; раствор после добавления 0,8 r растительной сажи фипьтруют теплым и конденсируют после охлаждения в тео чение 45 мин при 5 С, Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией проз

t мывают 4 см ацетонит ила, затем дважды промывают 8 см изопропилововЂ” го эфира. После сушки при пониженном»

209029 12

55 давлении I мм рт.ст, (0,13 кПа) и о температуре 60 С получают 10,6 r

N-метил-2-(3-пиридил)-2-тетрагидротиопиранкарбатиоамида, плавящегося при 131 С. (3-Пиридилметил)-(4-хлорбутил) сульфид получают следующим образом.

К раствору 173 г дихлоргидрата

2-(3-пиридилметил)изотиомочевины в з

330 см дистиллированной воды. охвЂ” о лажденному до 4 С, прибавляют.по каплям 25 мин, поддерживая температуру выше 12 С, 144 см водного 10 N раствора едкого натра. После нагрео вания в течение 25 мин при 70 С и о последующего охлаждения до 11 С при перемешив анин прибавляют 89 см водз ного 10 N раствора едкого натра, а затем 123,5 г 1-бром-4-хлорбутана, после чего продолжают перемешио ванне 15 ч при 20 С. Реакционную з смесь 4 раза экстрагируют 560 см метиленхлорида; органические экстракты объединяют, дважды промывают з

800 см дистиллированной воды, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют. Раствор выпивают на 150 г геля нейтральной двуокиси кремния, помещенной в колонку диаметром

3,7 см; колонку промывают 2500 см э метиленхлорида. Первую фракцию з (600 см ) удаляют, вторую фракцию (2500 см ) концентрируют досуха при з пониженном давлении 25 мм рт,cT (3 4 кПа) и температуре не выше

30 С, получают 110 г (3-пиридилметил)-(4-хлорбутил)сульфида, Rf 0,31; хроматографию осуществляют на тонком слое геля двуокиси кремния; растворитель:циклогексанвЂ” этилацетат (50:50 по объему), Дихлоргидрат 2- {3-пиридилметил} изотиомочевины получают следующим образом.

K рзаствору 91 r тиомочевины в

510 см кипящего этанола добавляют по каплям 20 мин 164 г хлоргидрата

3-хлорметилпиридина в растворе в з

510 см этанола при 50 С. Реакционную смесь перемешивают 3 ч 50 мин при кипении, затем охлаждают до о

26 С. Образовавшиеся кристаллы отделяют путем фильтрования, дважды промывают 400 см этанола сушат при пониженном давлении 25 мм рт,ст, (2,7 кПа) и температуре 20 С, получают 173 г дихлоргидрата 2-(3-пиридилметил7 изотиомочевины, плавящейся при 212 С.

13 12

Пример 7, К 59 см 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане в атмосфере азота и при -50 С добаво ляют по каплям 11 мин раствор 9,6 г диизопропиламина в 22 смз смеси безводных гексаметилфосфоротриамида. и тетрагидрофурана (47:53 по объему).

Затем 20 мин при температуре, приблизительно равной -60 С, прибавляют раствор 9,2 r (3-хинолилметил)-(3з

-хлорпропил) сульфида в 28 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему), Реакционную смесь перемешивают 30 мин при той же температуре, затем выливают в течение 15 мин раствор 11,1 r з метилизотиоцианата в 22 см смеси безводных гексаметилфосдюротриамида и тетрагидрофурана (47:53 по объему).

Смесь перемешивают еще 25 мин при о

-65 С, а затем 30 мин постепенно поо вышают температуру до )О С, После добавления 100 см дистиллированной воз з ды смесь трижды экстрагируют 300 см этилацетата. Органические экстракты з объединяют, 5 раз промывают 500 см дистиллированной воды, сушат безводHbIM сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении

20 мм рт,ст. (2,7 кПа) и температуо ре 60 С. Полученное вещество (20 г1 хроматографируют на 30 r геля нейтральной двуокиси кремния, помещенной в колонку диаметром 3,8 см, Колонку последовательно промывают

1200 см смеси циклогексана и этилацетата, в которой содержание этилацетата постепенно изменяется от

О до 103, 2400 см смеси циклогексан вЂ” этнлацетат (90:10 по объему), 1080 см смеси цнклогексан вЂ” этилацетат (85:15 по объему), 1080 см смеси циклогексан - этилацетат (ЯО;20 по з объему) и 1440 см смеси циклогексан вЂ” этилацетат (70:30 по объему), получая фракции в количестве 120 см

Фракции 51-53 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении

20 мм рт,ст. (2,7 кПа) и температуре

55 С. Полученное вещество (1,3 г) растворяют в 17 см кипящего этанола; з раствор после добавления 0,4 г растительной сажи фильтруют теплым и о оставляют на 3 ч при 5 С. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтроваs нием, промывают 1 см этанола и 2 раза 2 см изопропилового эфира. После сушки при пониженном давлении

09029 !4

1 мм рт,ст, (0,13 кПа) и температуре 40оС получают 0,8 г N-метил-2-(3-хинолил)-2-тетрагидротиофенкарботиоамида, плавящегося при 159 С.

5 (3-Хинолилметил) вЂ (3-хлорпропил) сульфид получают следующим образом.

К раствору, охлажденному до 1 С, а состоящему из 59,2 r дихлоргидрат-2- (3-хинолилметил) иэотиомочевины з в 100 сМ дистиллированной .воды, прибавляют 9 мин, повышая температуру до IО С, 40,8 см водного 10 N расто э вора едкого натра. После нагревания о в течение 20 мин при 70 С и последуо

15 ющего охлаждения до 12 С по каплям з добавляют 5 мин 25 см водного 10 N раствора едкого натра. Затем прибавляют 33,6 r 1-бром-3-хлорпропана и продолжают перемешивание 20 ч, о

20 при 20 С, Реакционную смесь трижды экстрагируют 400 см метиленхлорида.

Органические экстракты объединяют, з промывают IOO см дистиллированной воды, сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении 20 мм рт.ст. (2,7 кПа) при

35 С до объема 100 см, Полученный раствор подвергают хроматографии на 250 г геля нейтральной двуокиси

ЗО кремния, помещенной в колонку диаметром 3,8 см, Колонку промывают з

1500 см метиленхлорида, получая з фракцию в количестве 600 см и фракз цию в количестве 900 см . Последнюю фракцию концентрируют досуха при пониженном давлении 20 мм т,ст, (2,7 кПа) и температуре 35 С, получают 9,2 r (3-хинолилметил)- 3-хлорпропил)сульфида в виде масла желтого цвета.

Rf 0,6; хроматоrpафию осуществляют на тонком слое геля двуокиси кремния; растворитель:этилацетат, Дихлоргидрат 2-(3-хинолилметил)

4> изотиомочевины получают следующим образом.

I .

К 19 7 г тиомочевины в виде сусЭ з пензии в 110 см кипящего этанола по каплям добавляют 10 мин 46,4 г хлоргидрата 3-хлорметилхиналина в раствЂ” воре в 160 см этанола при 70 С. Реакционную смесь перемешивают 1 ч

30 мин при кипении, а затем охлаждают до 10 С. Образовавшиеся кристало

5 " лы отделяют фйльтрованием дважды э

1 промывают 100 см этанола и сушат при пониженном давлении 20 мм рт,ст, (2,7 кПа) и температуре 20 С, полуП р и м е .р 12. N-Метил-2-(2-пи» ридил)-1,3-оксатианкарботиоамид-2, т.нл, 157 С, Данные о биологической активности новых соединений следующие.

А. Противояэвенное действие 1технология Shay 17 ч). !, Самкам крыс среднего веса примерно

170 г, которые были изолированы и подвергнуты на 24 ч пищевому голоданию (питьевая вода по желанию), орально вводили изучаемое соединение в дозе 30 мг/кг. По истечении 1 ч после введения соединения осуществили лигатуру пилора под анестезией простым эфиром.

Через 17 ч после лигатуры пилора животное было умертвщлено и его желудок был подвергнут анализу. Отметили желудочные яэвообразования в некоторых случаях у животных, получивших иссле дуемое соединение, а также у животных, взятых для сравнения.

Атоксично 900

Между 5 и 10

Около 900

100

Более 900

3/8

15 1 чают 59,3 г дихлоргидрата 2- (3-хинолилметил) изотиомочевины, плавящейся о при 226-228 С, В условиях примера 1,получают следующие соединения, с.

Н р и м е р 8. М-Метил-2-(3-пиридил) -тетрагидротиофенкарботио амид-2 о

Ф т.пл. 133 С.

Пример 9. N-Метил-2-(4-пиридил) тетрагидротиофенкарботиоамид-2 о

Э т.пл. 178 С.

Пример 10. N-Метил-2-(2-хинол ил) -те тр а гидро т иофенк арботиоамид-2, т. пл. 124 С.

Пример 11. N-Метил-2-(2-пиридил)-тетрагидротиопиранкарботиоамид-2, т.пл. 153 С, 209029 16

Для одной дозы соединения бралось

8 крыс. Соединения расценивались как активные в том случае, когда в группе обработанных животных по меньшей мере одно животное защищено от всякого язвенно-желудочного проявления, Б, Противогипертоническое действие.

Противогипертоническое действие определяли на крысах, у которых в ребр эультате внезапного пробуждения повышалось давление.

Измерение систолического артериального давления производили бескровным методом на уровне хвоста у разбуженного животного сфигноманометрическим методом, Исследуемое вещество (в виде водного раствора или 10Х-ной суспензии гуммиарабика в водном растворе) вводили орально.

Калщое вещество исследовали в

2,3 или 4 дозах из расчета 4-8 крыс на дозу.

Артериальное давление каждой иэ крыс замеряли до введения лекарства, а затем - через 1, 3 и 6 ч после вве дения вещества, Активную дозу (РА о) определяли графически как дозу, вызывающую сниЗ0 жение систолического артериального давления на 30 мм рт.ст. по сравнению с его первоначальной величиной.

Токсичность.

Определяют дозу вещества (ПЕ ), 35 которая при введении орально мьппам вызывает смерть 50Х животных, Результаты биологических испытаний соединений общей формулы I и известных соединений(%а } - 2-пиридил40 циклопеитакарботиамид и Kg вЂ” 2-карботиамидметил-3-метилтиоэтилпиридин представлены в таблице.

1209029

Продолжение таблицы

1/8

300 вЂ” 900

Атоксично 900

Более 900

Атоксично 900

Более 900

Атоксично 300

Атоксично 900

4/8

2/8