Способ получения пенамкарбонового эфира

Авторы патента:

МАУРИЦИО ФОГЛИО

ДЖОВАННИ ФРАНЧЕСКИ

АВРОРА САНФИЛИППО

C07D499/883 - с замещенным углеводородным радикалом, присоединенным в положении 3

C07D499/08 - модификация карбоксильной группы, непосредственно присоединенной в положении 2, например этерификацией

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/43 - Лекарственные препараты, содержащие органические активные ингредиенты

1 А

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧ ЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (19)SU(tl) 1 2 (51) 4 С 07 0 499/00 (21) 3688716/23-04 (22) 05. 01 . 84 (31) 8300295 (32) 06.01.83 (33) GB (46) 30. 01.86. Бюл. К - 4 (71) Фармиталия Карло Эрба С.л.А. (IT) (72) Маурицио Фоглио, Джованни Франчески (IT) и Аврора Санфилиппо (AT) (53) 547.789.61.07 {088.8) (56) Патент Великобритании

Ф 2043639, кл. С 07 D 499/00, 1980. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ IIEHEMKAPБОНОВОГО ЭФИРА общей формулы

0Н осоки

СООТГ где R - ацетоксиметильная, пивалоилоксиметильная, метоксиметильная, метоксиэтоксиметильная, фталидильная, альфаэтоксикарбонилоксиэтильная, ацетамидометильная или бензамилометильная группа, отличающийся тем, что соль соединения общей формулы

0Н осокин с005а

C е подвергают этерификации соединением общей формулы

R X где R имеет указанные значения;

Х вЂ” галоген, в присутствии диметиламинопиридина в днметилформамиде при температуре о от комнатной др 40 С.

1209031 Х

ПИР(200мГц, CDCIр), S, ppm: (8, 9Н„(СНз) > ); 1,33 (d, .I=6,3 Hz, 3!1, .Н(.Н ), 3,, /5 (dd, I вЂ” 1,5, 6,4 Hz; (TH, H-б); 4,23 (m, IH, CHOH);

4,76 (bs, 2Н,CO 1Н );5,08,5,42(два сl, Т = 15,8 Hz, CH

- (5R, 6S) "2-карбамоилоксиметил-6- (!- (К) -оксиэтил)-2-пенем-3-карбоксилат, R == -СН О СОСН

Q где Б вЂ” ацетоксиметильная, пивалоилокск1етильная, метоксиметильная, метоксиэтоксиметильная, фталидильная. альфаэтоксикарбонилоксиэтильная, ацетамидометиль" ная или бензамилометильная группа, Изобретение относится к получению новых соединений, а именно пенемкарбонового эфира общей формулы

1 OCONHR

0 N вЂ” 3 ои соска. обладающего антибактериальной акт1а ностью.

Целью изобретения является pas-:работка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологичес-„ кими свойствами.

Пример 1. Пивалоилоксиметил-(5R, 6S)-2-карбамоилоксиметил-б- (1(Н)-oксиэтил)-2-пенем-3-карбоксилат. R = -СН О СОС(1 Н )

1 Я ОСОКИН, N вЂ” -3

C00Na он (осокин соосн осос(сну, 775 мг (52, 6S)--2-карбамоилоксиметил-б- jl(R)-оксиэтил) -2-пенем-3 карбоксилата натрия растворили в !

5 мл диметилформамида и обработали раствор 50 мг диметиламинопиридина и 1,15 мл пивалоилоксиметилхлорида о при 40 С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли водой, высушили над сульфагом натрия и выпарили растворитель.

Остаток включал 480 мг чистого целевого соединения, УФ-спектрограмма (95%-ный этанол) Л акс = 325 нм (Я 7000) .

ИК-спек трограмма (дихлорметан): мокс = 3600> 1795, 1725 см (-1 1! осанн, N соосн ососн

1,3 г (5R, 6S) -2-карбамоилоксиметил-6- (! (В) -оксиэ тил) -2-пенем2Г

-3-карбоксилата натрия растворили в 30.мл безводного диметилформамида и обработали раствор 0,65 г ацетоксиметилбромида при комнатной температуре в течение 3 ч.

Затем реакционную смесь разбавили этилацета.том, промыли водой, высушили над сульфатом натрия и выпарили. Полученное сырое соединение кристаллизовали из смеси хлороформа с цжслогексаном, а затем из горя.-1его хлороформа; температура плавле:-1ия продукта 127 С (из .хлорофоро, ма) ...

Хо . a 1 > = +1 37 (1% в ацетоне) .

4п ИК-спек трограмма (бромид калия): ыа кс = 3500 3300 1800 1760 1720 и 1590 см

Ф СПЕКтРО1 РаММа %макс (95%-Нщй

":таис;л): 327 нм (Я 7800) .

45 ГКР (200 мГц, ацетон dб ), pp111: 26 (д Х = 6 0Неу ЗНу СН СН) р

2.06 (S, 3Н, -СО- СН ); 3,78 (Б, 1Н,, ОН); 3,80 (сЫ,, Х = 1,7

6 4 Н 1Н Н 6) 4 14 (щ, 1Н, СН CH) 5,08,, 5.34 (два с1, I =

l6 ОНв, 2Н, СН,,OСONН2); 5,69 (д, 1 = 1,7 Hz, 1Й, Н-5); 5,80 5,86 (; d, I. = 5,8 Нв, 2Н, СООСН,OCO);

6, 10 (bS 2Н, МНу) .

Пример 3. Иетоксиметил (5R, 68) -2-карбамоилоксиметил-6вЂ” (! (R) -оксиэтил) -2-пенем-3-карбоксилат.

1209031

R - СН ОСН, В ходе проведения эксперимента аналогично примеру 2, но с использованием метоксиметилбромида вместо ацетоксиметилбромида с дости" жением 65Х-ного выхода получили целевое соединение.

ИК-спектрограмма (дихлорметан}:

9макс = 3610, 1795, 1720 см

Пример 4.Иетоксиэтоксиметил

-(5R, 6S)-2-карбамоилоксиметил-6-(1(R)-оксиэтил)-2-пенем-3-карбоксилат °

R = -СН ОСН CH ОСНо

В ходе проведения эксперимента аналогично примеру Т, но с использованием метоксиэтоксиметилхлорида вместо пивалоилоксиметилхлорида с достижением 58Х-ного выхода получили целевое соединение.

ИК-спектрограмма (дихлорметан ): макс = 3590» 1795, 1720 см

Пример 5. Фталидил-(5R,6S)-2-карбамоилоксиметил-6- (1 (R) -оксиэтил -2-пенем-3-карбоксилат, К-фталидил.

В ходе проведения эксперимента согласно примеру 2, но с использованием 3-бромфталида вместо ацетоксиметилбромида с достижением 62 -ного выхода получили целевое соединение.

ИК-спектрограмма (дихлорметан : окс= 3600, 1795» 1750» 1720 см Пример 6. Альфа-этоксикар-, ! бонилоксиэтил- (5R,6S)-карбамоилоксиметил-6- (1(К)-оксиэтил)-2-пенем-3-карбоксилат.

R CH(CH5) 0 ° СО ОС Н 5

В ходе проведения эксперимента согласно примеру 1, но с использованием хлордиэтилкарбоната вместо пивалоилоксиметилхлорида с достижением 40 .-ного выхода получили целевое соединение.

ИК-спектрограмма 1,дихлорметан):

4макс= 3600» 1795» 1720» 1420 см

Пример 7. АцетамидометилвЂ(5R, 6S) -2-карбамоилоксиметил-6-(1 (R)-оксиэтил)-2-пекем-3-карбоксилат.

R СН NHCOCH 3

В ходе проведения эксперимента аналогично примеру 1, но с использованием ацетамидометилхлорида вместо пивалоилоксиметилхлорида с достижением 45Х-ного выхода получили целевое соединение.

ИК-спектрограмма (дихлорметан):

4м,„, = 3600, 1795, 1720, 1690 см

Пример 8. БензамидометилвЂ(5R»6S)-2-карбамоилоксиметил-65 - (1(R) -оксиэтил)-2-пенем-3-карбоксилат.

R = -СН вЂ” NH вЂ” C0C Н

7. 6

В ходе проведения эксперимента согласно примеру 7, но с использова.10 нием бензамидометилхлорида вместо ацетамидометилхлорида с достижением

43Х-ного выхода получили целевое соединение.

ИК-спектрограмма (дихлорметан): мокс = 3600, 1 795, 1 690 сМ

Полученные соединения являются активнодействующими агентами против грам-положительных, грам. вЂ .отрицательных, беталактампродуцирующих и анаэробных бактерий, что обуславливает их полезность в качестве терапевтических и профилактических средств в борьбе с бактериальными заражениями.

В табл.1 приведены уровни плазмы и площадь участка под кривой, построенной для случая, когда мьппам и крысам через рот вводили ацетоксиметиловый и пивалоилоксиэтиловый эфиры (5R,6S)-2-карбамоилоксиметил-б(1 (R) "оксиэтил) -2-пенем-3-карбоновой кислоты (в дальнейшем обозна35 чены как FCE 22101) .

Для получения результатов, показанных в табл.1, два эфира FGE 22101 перорально давали в растворе мышам и крысам в количестве, эквивалентном

40 тому, которое необходимо для получения 40 мг FCE 22101 на килограмм живого веса после ожидаемого гидролиэа in vivo.

У животных периодически брали про45 бы крови, которые анализировали на содержание FCE 22101 по стандартной экспериментальной технике.

Данные табл.1 показывают, что сложные эфиры FCE 22101 усваиваются при приеме через рот, а затем гидролиэуются в крови с образованием активнодействующего лекарственного агента. Этот эффект является особенно ценным, поскольку пенемкарбоновая

55 кислота и ее натрневая соль не усваиваются в желудочно-кишечном тракте.

Терапевтическая эффективность действия на мышей, испытанная после

1209031

Таблица 2

Соединение

Путь введени трибрюящнное ЕР заражение мг/кг

Подкожно

Staf. aures

Smith

FCE 22101

3,2

Перорально