Производные эндо-3-гидрокси-анти-2-(4-фенокси-3-гидрокси-1 @ -бутенил)-бицикло- @ 3,2,0 @ -гептан-6-она в качестве полупродукта для синтеза 16-феноксизамещенных аналогов простагландина @ и (4-фенокси-3-алкокси-1 @ -бутенил)-1- пентилкупраты лития в качестве исходного для получения производных эндо-3-гидрокси-анти-2(4-фенокси-3-гидрокси-1 @ -бутенил)-бицикло- @ 3,2,0 @ -гептан-6-она

 

1. Производные эидо-3-гидрокси-анти-2-(.4-фенокси-3-гидрокси-1 Е-бутенил-бицикло- 3,2,0 -гептан- -6-она общей формулы (I) где R, - водород, хлор или трифторметил , в качестве полупродукта для синтеза 16-феНОКСИзамещенных аналогов простагландина F. 2. (4-Фенокси-3-алкокси-1Е-бутенш1)-1-пентинилкупраты лития общей формулы (II) i (Л iCu -CsC-CsHt OR 2 tCHi iNljP ь o где R, - указанные значения/ Rj - 1-этоксизтил, 2-тетрагидропиранил или диметил-трет-бутилсилил в качестве исходного для получения производных эндо-3-гидрокси-анти- -2-(4-фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил )-би1чакло7 3,2, Oj -гептан-6-она. . 2

COOS СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (19> (11>

SU (У)4, С 07 С 49/577, 35/06, 177/00

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

f10 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

"« a p

4g

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ .. ц

К ABTOPGHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

-1Е-бутенил-бицикло- (3,2,0) -гептан-6-она общей формулы (I} (21) 3631803/23-,04 (22} 12.08.83 (46) 15.02.86. Бюл. ¹ 6 (71) Ордена Трудового Красного Знамени институт химии АН ЭССР (72) М.И. Лопп, Ю. Э.Лилле, О.В. Парве, А.И. Паю, М.Э. Няреп . и Т.К. Вялимяэ (53) 547.38 (088.8) (56) Патент США № 4304907, кл. С 07 D 307/83, опублик. 1980.

Физер Л., Физер M. Реагенты для органического синтеза. М., 1970, т. II с. 346.

Corey Е.3., Noyory R. Tetrahedron

Lett 311, 1970.

Corey Е.З., Nico3aou К.С., Beams D.Y. Tetrahedron Lett 2439, 1974.

О

ОН ИО+ где R - водород, хлор или трифторметил, в качестве полупродукта для синтеза

16-феноксизамещенных аналогов простагландина F

2. (4-Фенокси-3-алкокси-1Е-бутенил)-1-пентинилкупраты лития общей формулы (II) -С=С- Сф п. гф»1Р

0 0

ORg 1 (54) ПРОИЗВОДНЫЕ ЭНДО-3-ГИДРОКСИ-АНТИ-2-(4-ФЕНОКСИ-3-ГИДРОКСИ-1Е-БУТЕНИЛ)-БИЦИКЛО- (3, 2,03-ГЕПТАН-6-ОНА В КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТА ДЛЯ . СИНТЕЗА 16-ФЕНОКСИЗАИЕЦЕННЫХ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНА F и (4-ФЕНОКСИ-3-АЛКОКСИ-1Е-БУТЕНИЛ)-1-ПЕНТИ»

НИЛКУПРАТЫ ЛИТИЯ В КАЧЕСТВЕ ИСХОДНОГО ДНЯ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ЭНДО-3-ГИДРОКСИ-АНТИ-2(4-ФЕНОКСИ-3-ГИДРОКСИ-1Е-БУТЕНИЛ)-БИЦИКЛО-(3, 2, О) -ГЕПТАН-6-ОНА. (57) 1. Производные эндо-3-гидрокси-анти-2-(4-фенокси-3-гидроксигде К, — укаэанные значения, R — 1-этоксиэтил, 2-тетрагидропиранил или диметил-трет-бутилсилил в качестве исходного для получения производных эндо-3-гидрокси-анти-2-(4-фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил)-бицикло- (3,2,0)-гептан-б-она.

1211251 о >

ОН

НО

Изобретение относится к новым химическим соединениям, а именно производным эндо-3-гидрокси-анти-2-(4-фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил)-бицикло- (3,2,0)-гептан-б-она общей формулы где К4 = С3, Н, CFq. в качестве полупродуктов для синтеза

t6-феноксиэамещенных аналогов проста гландина F и (4-фенокси-3-алкоксиж

-1Е-бутенил)-1-пентинилкупратам лития общей формулы где R — указанные значения, R — 1-этоксил,2-тетрагидропира-, нил или диметил-трет-бутилсилил в качестве исходного для получения производных эндо-3-гидрокси-анти-2-(4-фенокси-3-гщтрокси-1Е-бутенил)-бицикло (,2 0)-гелтан-б-она.

Укаэанные соединения являются универсальными полупродуктами для синтеза 16-феноксизамещенных аналогов простагландина Р,, ряда, а последние находят широкое примене.ние в медицине и ветеринарии. 16-Феноксизамещенные аналоги простагландина F ряда применяют в сельском хозяйстве как лютеолитические препараты, обусловливающие значитель- ное повышение продуктивности крупного рогатого скота.

Целью изобретения является изыскание новых полупродуктов для получения простагландинов F ряда, приводящих к упрощению процесса и увеличению выхода 16-феноксизаме.— щенных аналогов простагландина Р .

Изобретение иллюстрируется следующими 2(4-фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил)-бицикло (3,2,0)-гептан-6-она.

Пример 1. 4-Фенокси-3-(1-этокси)-этокси-1Е-бутенил-1-пентинилкупрат лития формулы (Т1), где

R 1-Н, R — 1-этоксиэтил.

t5

В реактор к 0,58 r 4-фенокси-3-(1-этокси)-этокси-транс-1-иод-1-бутена в 7 мл абсолютного .дно этилового эфира при -78 С .в атмосфере чистого аргона добавляют 1,6 мл

1 н. Н -бутиллития в гексане и полученную смесь перемешивают при

-78 С в течение 1,5 ч. К полученной смеси добавляют комплексообразователь, приготовленный из 0,209 r

1-пентинилмеди и 0,522 r трис(диметиламино)фосфина в 8 мл абсолютного диэтилового эфира. Перемешио вают при -78 С в течение 1,5 ч. Из реакционной смеси лод азотом берут 0 5 мл раствора и прибавляют к равному объему 15Х-ного раствора

Н-бромид-метиланилина в сухом бензоле. Прибавляют 1 мл 157-ного раствора бензофенона в бензоле и через несколько секунд смесь гидролизуют водой и лодкисляют НС0. В водном слое не должно появиться квасного окрашивания, что укажет на отсутствие литийорганического соединения.

Бензальный слой анализируют качественно газохроматографически на присутствие 4-фенокси-3-гидрокси-1-бутена, который является продуктом гидролиэа в кислой среде купрата, и отсутствие 4-фенокси-3-гидрокси-транс-1-иод-1-бутена, который образуется в кислой среде из исходного иодида. Бензольный слой анализируют количественно гаэохроматографически на содержание 4-фенокси-3-гидрокси-1-бутена.

Найдено 7,11 мг, вычислено

7,41 мг.

Пример 2. 4-(3-хлор)-фенокси-3(2-тетрагидропиранил)-окси-1Е-бутенил-1-пентинилкулрат лития формулы (II), где R,-С1, К, - 2-тетрагидролиранил. Аналогично примеру 1 иэ 1,14 r 3(2-тетрагидропиранил)-окси-4- (3-хлор)-фенокси-транс-1-иод-1-бутена в 5 мл эфира, 1,75 мл

1,6 н. н -бутиллития, комплекса иэ

0,37 г 1-пентинилмеди и 0,93 r трис(диметиламино)фосфина в 10 млэфира готовят купрат. Анализируют, как в примере 1.

Содержание 4-(3-хлор)-фенокси-3-гидрокси-1-бутена в 0,5 мл раствора, найдено 14,1 мг, вычислено

14,5 мг.

Пример 3. 4-(3-Трифторметил)-3(1-этокси)-этокси-1Е-бутенил-1-пентинилкулрат лития формулы

51 бикарбоната натрия и еще раз хлористого натрия.

Получают 520.мг сырого этиленкеталя эндо-3-гндрокси-анти-2-(4-фенокси-3(1-этокси)-этокси-1Е-бутенил)-бицикло- (3,2,0 -гептан-6-она, который очищают фильтрацией на 30 r силикагеля, элюируя смесью гексан-этилацетат по 200 мл в соотношении 10:1 (I фракция) и по 500 мл в соотношении 10 15 (II фракция).

Последняя после отгонки растворителей на ротационном испарителе содержит 302 мг этиленкеталя эндо-3-гидрокси-анти-2- (4-фенокси-3(1-этокси)-этокси-1Е-бутвнил)-бицикло (3, 2, 0) -гептан-б-она.

Это соединение деблокируют в 40 мл смеси ацетонитрил — вода—

2 н. Н, 804 в соотношении 27:9:4, перемешивая при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь нейтрализуют 10Х-ным раствором бикарбоната натрия до рН 3-5 и удаляют ацетонитрил на ротационном испарителе.

Водный раствор экстрагируют четыре раза по 50 мл диэтилового эфира, эфирные вытяжки промывают 50 мл насыщенного раствора хлористого натрия и сушат над сульфатом натрия.

После отгонки эфира получают 120 мг

, сырого целевого продукта, который очи: щают хроматографией на 30 г силикагеля, элюируя смесью бензол — ацетон в соотношении 10:3, отбирая фракции по 5 мл. Фракции 1 14+220 содержит

120 мг целевого продукта эндо-3-гидроксианти-2(4-фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил)-бицикло (3,2,0)-геп40 тан-5-она. Выход целевого продукта составляет 26, 1Х от теоретического.

Ы 0,05, ацетон-бензол 1-10, пластинки "Силуфол".

Найдено,Х: С 70,24, Н 7,05..

Сп Hgg04

Вычислено, Х: С 70, 81, Н 6, 99.

Спектр ЯМР С приведен в таблице.

Пример 6. Эндо-3-гидрокси-анти-2-14(3-хлор)-фенокси-3-гидрок50 си-1Е-бутенип)-бицикло- (3,2,0)-гептан-6-он формулы (1), где R — С .

Купрат Готовят аналогично примеру 2. Синтез проводили аналогично примеру 5. Из 0,5 г этиленкеталя

55 эндо-2,3-эпоксибицикло- j3,2,0)-гептан-6-она получают 168 мг эндо-3-гидрокси-анти-2 (4-(3-хлор)-фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенйл)-бицикло3 12112 4 (II),ãäå Re — GFs,R, — 1-этоксиэтил.

Аналогично примеру 1 из 0,8 r .

3(1-этокси)этокси-4(3-трифторметил)-фенокси-транс-1-иод-1-бутена в

5 мл эФира,,1,85 мл 1,0 н. -бутиллития, комплекса из 0,242 г 1-пентинилмеди и 0,604 г трис(диметиламино)фосфина в 6 мл эфира готовят купрат. Анализируют, как в.примере 1. 10

Содержание 4(3-трифторметил)-фенокси-3-гидрокси-1-бутена в 0,5 мл раствора: найдено 14,6, вычислено 15,0 мг.

П р и м, е р 4. 4-(3-Хлор)-фенок- 15 си-3-диметилсилилокси-1Е-бутенил.-1,-пентинилкупрат лития формулы (II), где R, - С3., R, — диметил-трет-бутилсилил.

Аналогично примеру 1 из 1,22 r 20

4(3-хлор)-фенокси-3-диметил-трет-бутилсилилокси-транс-1-иод-1-бутена s 5 мл эфира, 1,75 мл 1,6 н. н-бутиллития, комплекса из 0,37 r

1-пентинилмеди и 0,93 г трис-(ди- 25 метиламино)фосфина в 10 мл эфира готовят купрат. Анализируют, как в примере 1.

Содержание 4(3-хлор)-фенокси-3-гидрокси-1-бутена в 0,5 мл раствора после деблокировки: найдено 13,9 мг, .. вычислено 14,5 мг.

Получение производных эндо-3- . 1

-гидрокси-анти-2(4-фенокси-3-гидрок си-1Е-бутенил)-бицикло- (3,2,О)-геп" тан-6-она иллюстрируется примерами 5-7.

Пример 5. Эндо-3-гидрокси-анти-2(4-фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил)-бицикло- (3,2,01-гептан-б-он формулы (1), где R, — Н.

Купрат готовят, как в примере 1.

При -78 С в реактор добавляют о

0,269 г этиленкеталя эндо-2,3-этокси-бицикло- (3,2,0) -гептан-6-она в

5 мл абсолютного диэтилового эфира.

Реакционную смесь перемешивают при температуре -78 С в течение 1 ч, а о затем при -35ОС в течение 18 ч.

Реакционную смесь гидролизуют добавлением по каплям насыщенного водного раствора хлористого аммония. Полученную смесь экстрагируют трижды по 50 мл диэтилового эфира.

Эфирные вытяжки соединяют и промывают трижды по 20 мл 2,5 -ного водного раствора хлористого водорода, затем по 50 мл насыщенного вод, ного раствора хлористого натрия, 1211251

- (3,2,0)-гептан-б-она.. Выход целевого продукта составляет 17,6Х от георетического.

Найдено,7: С 62,82, Н 5,86.

С„Н„o,ÑÅ

Вычислено,X: С 63,25, Н 5,94.

Спектр ЯИР Е С приведен в таблице.

Купрат готовили аналогично при«-,меру 4. Синтез проводили аналогично примеру 5. Из 0,5 г этиленкеталя эндо-2,3-эпоксибицикло- (3,2,0)-, -гептан-6-она получили 172 мг эндо-3-гидрокси-анти-2 f4 (3-хлор) "фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил1-бицикло- (3 2 0j-гептан-6-она. Выход целевого продукта 18,0Х от теоретического.

Найдено,Х: С 62,60, Н 5,92. с,н осе ™ М

Вычислено,X: С 63,25, Н 5,94.

Спектр ЯИР С в таблице.

H p и м е р 7 ° Эндо-3-гидрокси-анти-2(4(3-трифторметил)-фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил)-бицикло — (3,2,0)-гептан-б-он формулы (I), где К, — СР.

Купрат готовят аналогично примеру 3. Реакцию проводят аналогично примеру 5. Из 0,311 r этиленкеталя эндо-2,3-эпоксибицикло-3,2,0-гептан-6-она получают 110 мг эндо-3-гипрокси-анти-2- f4(3-трифторметил)"фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил)-бицикло- (3,2,0) -гептан-б-она.

Выход целевого продукта 16,7Х от теоретического.

Найдено,X: С 60,74, H 5,33. с„н„о,r, Вычислено,X: С 60,67, Н 5,37.

Спектр ЯМР C приведен в табл.1.

Получение известных промежуточ.- ных -лактонов иллюстрируется при мерами 8,9 и 10.

Пример . 8. Эндо-3 5-дигидрокси-анти-2(4-фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил)-эндо-2-циклопентануксусной кислоты )" -лактон.

В реактор к 500 мг эндо-3-гидрокси-анти-2(4-фенокси-3-гидрокси-1Ебутенил)-бицикло- f3 2 Oj-гептан-6-ону в 50 мл хлористого метилена добавляют 100 мг уксуснокислого натрия и 5 мл 40%-ного раствора надуксусной кислоты в ледяной уксусной кислоте и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.

Затем добавляют 20 мл 10% раствора сернистокислого натрия и через

5 мин реакционную смесь нейтрализуют добавлением кислого углекисэ лого натрия. Водный слой экстрагируют трижды по 50 мл хлористого метнлена, слой органики соединяют и промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над без1р водным сульфатом натрия. После отгонки растворителя получают 504 мг эндо-3,5-дигидрокси-анти-2-(4-фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил)-эндо-1-циклопентан-уксусной кислоты

15 f-лактона с выходом 95,4Х.

Найдено,%: С 67,02, Н 6,60.

Вычислено,X С 67,10, H 6,58, Пример 9. Эндо-3,5-дигидрокси-анти-2(4-(3-.хлор)-фенокси2(-3-гидрокси-1Е-бутеннл1-эндо-1-циклопентан-уксусной кислоты -лактон.

Аналогично примеру 8 из 380 мг эндо-3-гидрокси-анти-2- (4(3-хлор)25 -фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил)—

-бицикло- (3,2,0)-гептан-б-она получают 368,5 мг эндо-3,5-дигидрокси-анти-2 f4- (3-хлор(-фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил)-эндо-1-цикло3g пентан-уксусной кислоты -лактона с выходом 92,4Х.

Найдено,Х: С 59,94, Н 5,91.

Вычислено,%: С 60,09, Н 5,89.

Пример 10. Эндо-3,5-ди35 гидрокси-анти-2 (4- (3-трифторметил)-фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил) -эндо-1-циклопентен-уксусной кислоты

$-лактона.

Аналогично примеру 8 из 430 мг

4О эндо-3-гидрокси-анти-2(4-(3-трифторметил)-фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил)-бицикло(3,2,0)-гептан-б-она получают .4 05 r эндо-3 5-дигидрокси-анти-2 (4-(3-трифторметил)45 -фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил)-эндо-1-циклопен-уксусной кислоты -лактона. Выход 90,2%.

Найдено,X: С 57,84, Н 5,41.

Вычислено,X: С 57,91, H 5,36.

Получение 16-феноксизамещенных аналогов простагландинов F иллюст2 рируется примерами 11, 12 и 13. !

Пример 11. 17,18,19,20-тет- ранор-16-феноксипростагландин Р

К 504 мг эндо-3,5-гидрокси-анти-2(4-фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил)-эндо-1-циклопентан-уксусной кислоты у -лактону в 10 мл абсолютного

-" — г

1211251

О

Q «7

6 5я я

ОН

ОН 1 I

С7

556 803 382 608 2133 528 1290 1338

Н 33,9

55,7

38,1 213 4

128,9 334,0

128,6 134,1

55,5 80,3 38,2 60,8 213,3 52,8

СВ 33,9 ъ толуола при -78ОС в инертной атмо фере добавляют 5 мл 20Х-ного раство ра диизобутилалюминийгидрида в толуоле и перемешивают в течение

60 мин. После медленного добавления 5 мл тетрагидрофурана и 2 мл воды температуру поднимают до комнатной. Полученную смесь фильтруют, фильтрат промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и кон- . центрируют. Получают 500 мл эндо-3,5-дигидрокси-анти-2(4-фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил)-зндо-1-циклопентанацетальдегида -лакто. на.

В реактор под аргоном добавляют . 560 мг 55Х суспензии гидрида натрия и масло удаляют с гексаном. Добавляют 10 мл абсолютного диметилсульфоксида и реакционную смесь о. нагревают до 60-65 С в течение 2 ч

Смесь охлаждают до комнатной температуры и к ней добавляют 2,6 r

4-карбоксибутил-трифенилфосфоний бромистого и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин.

Затем добавляют 500 мг (-лактона в 5 мл диметилсульфоксида и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 15 ч. Реакционную смесь гидролизуют добавлением

20 мл бензола и 3 r кислого сернокислого калия в 10 мл воды. Воду отделяют и промывают трижды по, 50 мл эфира. Органические слои соединяют, промывают дважды по 50 мл насыщенного раствора хлористого натрия и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителей получают 3,2 r сырого продукта, который очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью бензол:ацетон 10:4. Получают 420 мг

17,18,19,20-тетранор-16-феноксипростагландина Г с выходом 64,7%.

10 Пример 12. 17,18,19,20-тетранор-16-(3-хлор)-феноксипростагландин, Аналогично примеру 11 из 368,5 мг эндо-3 5-дигидрокси-анти-2(4-(3У !

15 -хлор)-фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил -эндо-1-циклопентан-уксусной кислоты 2t -лактона получают 285 мг

17,18,19,20-тетранор-16-(3-хлор)-феноксипростагландина F с выхо20 дом 59,6Х.

Пример 13. 17,18,19,20-

-тетранор-16-(3-трифторметил)-феноксипростагландин Р ®

Аналогично примеру 11 из 405 мг

25 эндо-3,5-дигидрокси-анти-2(4-(3-трифторметил)-фенокси-3-гидрокси-1Е-бутенил(-эндо-1-циклопентануксусной кислоты -лактона получают

373 мг 17, 18,19,20-тетранор-16-(330 -трифторметил)-феноксипростагландина Рв,1 с выходом,65,77.

Использование соединений формулы (I) существенно упрощает процесс получения аналогов простагландинов

F ряда, сокращает на семь этапов общее количество стадий синтеза, сокращает номенклатуру необходимых реактивов и позволяет более чем в .2 раза повысить выход целевых npog0:äóêòîâ. е

9 1211251

С, l0

В

Продолжение таблицы

38, 1 60,7 213,4

55,7

128,5 134,4

38,3 60,8 213,5 52,8 128,6 134,4

55,7

70,7 71,9 158,6 114,8 129,5 121, 4 129,5 114,8

70,8

С3 70,7 72,0 159,3 115,2 134,9 121,4 130,3 113,2

70,8

СГ 70,6 72,1 158,6 118,0 132,0 111,5 130,2 118,2

124,2

70,7

Составитель А. Александров

Техред А.Кикемезей - Корректор И. Эрдейи

Редактор М. Недолуженко

Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Эаказ 607/29

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4

С1 33 9 55 5 80 3 38 1 60 7 213 4 52 7 128 5 - 134 1