N-фениленовые производные n @ -(2-оксиэтил)-сукциндиамида, обладающие противовоспалительным действием

 

Ы-Фениленовые производные ы -(2-оксиэтил)-сукциндиамида овщей формулы И WCOCH2CH2COK снгСНаОН, где R-3-NOt, 4-СН, или 4-ОСН обладающие противовоспалительным действием. СО

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

09) (if) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

f}O ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (46} 23.04.93. Бюл. Р 15 (21) 3808682/04 (22} 05.11.84 (71) Институт биохимии.АН ЛитССР и Пермский медицинский институт (72) Д.-Ç.H. Бурдулене, 10.Ю. Страукас, 3.А. Стумбрявичюте, А.С. Закс, Е.M. Чукичев и Л.В. Симак (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., 1984, ч. }, с. 197-198.

Авторское свидетельство СССР

l1 571067, кл. С 07 0 231/50, 1975 °

Авторское свидетельство. СССР

В 911881, кл. С 07 С 143/78> 1980.

Патент Швейцарии В 513121, кл. С 07 С 103/38, опублик. 1971-. (51)5 С 07 С 233/18, А 61 К 31/16 (54) И-ФЕН}}ЛЕНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫК

N -(2-ОКСИЭТИЛ) -СУКЦИИДИАМИДА, ОБЛАДА}0П}ИЕ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ. (57) К-Фениленовые прои зводные

11 -(2-оксиэтил) -сукциндиамида обl щей формулы жС0(:Н6НгСОИ»

Н сн,сн,он, где R-3-NO, 4-СН1 или 4-ОСИ обладакя ие противовоспалительным действием.

1216956

Изобретение относится к синтезу биологически активных химических соединений, конкретно к В-фениленовым производным !! -(Z"îêñèçòèë)ñóêWngeaswpа, которые обладают противовоспалительным действием.

Целью изобретения является повышение противовоспалительного действия на агаровой модели воспаления, снижение токсичности, а также исключение побочных явлений действия препарата.

Пример !. Синтез N-(3-нитрофенил)-Н -(2 оксиэтил) сукциндиамида {Т}.

l,26 г (0,005 моль) метилового эфира N-(3-нитрофенил) -сукцинамида растворяют в 10 мл н-пропилового спирта. В полученный раствор прибавляют 0,3 мл (0,005 моль) моноэтаноламина и нагревают 1 ч при температуре глицериновой баии l!0-115 С.

Растворитель отгоняют-в вакууме, к остатку добавляют небольшое количество эфира, выделившийся осадок фильтруют, промывают небольшим количеством петролейного эфира и сушат в вакуум-эксикаторе. Выход 66,4% (0,93 r), т.пл. 128-129 С (из этанола и воды).

Найдено, : С 51,50; .Н 5,38;

Й 15,00.

С„Н„И,О, 1

Вычислено, : С 51,24; Н 5,38;

N 14,94.

При хроматографировании на силуфоле УВ, используя в качестве растворителя смесь метанола и хлороформа в соотношении 2:8, получают одно пятно с,подвижностью l! 0,48. Используя в качестве растворителя этиловый эфир уксусной кислоты, получают пятно с Rg в старте.

CHc:KTp ПИР: Рв сн 2,89 M É ° р

Оссй сн1СО осинс н 11 2 и д с нн си, 8,74 и 4. (в 9-пирндине) .

Пример 2. Синтез Б-(4-метнлфеяил)-N 7-(2-оксиэтил)-сукцнндиамида (I Y) .

1,1 г (0,005 моль) метилового эфира N-(4-метилфенил).-сукцинамида растворяют в 10 мл и-пропилового

Спирта. В полученный раствор прибавляют 0,3 мл (0,005 моль) мсноэтаноламина и нагревают 4,5 ч зафи температуре глицериновой бани lil0"

115 С, Растворитель отгоняют в вакууме, к остатку добавляют небольшое количество эфира, выделившийся оса-док фильтруют, промывают небольшим количеством петролейного эфира и сушат в вакуум-эксикаторе. Выход 72 . (0,9 г), т,пл. 187-!89 С (из пропанола) .

Найдено, : С 62,43; H 7,31;

N 10,93, С г! Н!8 N203 !

О Вычислено, ; С 62,39; Н 7,24;

Я 11,19

При хроматеграфировании на силуфоле УВ, используя в качестве растворителя смесь метанола и хлоро-!

5 форма в соотношении 2:8, получают одно пятно с подвижностью !!g 0,57.

Используя в качестве растворителя этиловый эфир уксусной кислоты, получают пятно с Ry в старте.

20 Спектр ПИР: оссн с, 2,82 м.д., оссн, сн,co .

8,65 м.д. (в D-пири ине).

Пример 3. Синтез N-(4 метоксифенил)-N --(2-оксиэтил)-сукцинди25 амида (111) .

2,.37 r (0,01 моль) метилового эфира N-(4-метоксифенил) -сукцннамида растворяют в 20 мл н-пропилового спирта. В полученный раствор прибав3б ляют 0,6 мл (0,0! моль) моноэтаноламина и нагревают 1,5 ч при температуре глицериновой бани 110-115 С. о

Растворитель отгоняют в вакууме, к остатку добавляют небольшое количество эфира, выделившийся осадок фильтруют, промывают небольшим количеством петролейного эфира и сушат в вакуум-эксикаторе. Выход 69,9 . (l,85 г), т.пл. 172-174 С !нз пропа,!О нола) .

Найдено, : С 58,24; Н 6,66;

Е! 10,63.

Сц 11!ВN04

Вычислено, .: С 58,63„ Н 6,81;

N 10,52.

Прн хроматографированин на силуфоле

УВ, используя в качестве растворителя воду, получают одно пятно с подвижностью!!10,37. Используя в качестI ве растворителя .этиловый эфир уксусной кислоты, получа!от пятно с R> в старте.

Спектр ПИР: ос н

8, „ 3,58 м.д. (в В-йиридине).

Предлагаемые днамиды (1-111) представляют собой белые кристаллические вещества, растворимые в пиридине, l .". l 6956

Т а б л и и а

СоединеВводиД мг/кг

7. !!ОЛЯКЛЕ.КНЯ отека через время, ч мая кие доза, мг/кг

40,0 ЗО,О

1 1500 50

59,4 38,0 !

5,2 IO,О

44,7 46,!

50,6 46,3

1500

ll 1250 50

1250

1037

8,8

9,0

720

Бруфен

III 1037

39,0 21,0

20,9 20,8

100

36,0 36,0

25 Бруфен 720

100

28,7

l9,0

11,5 !4 0

Таблица 3

Соединение

Терапевтический индекс

ЛДщ в БД р в мг/кг: мг/кг

14,8 о

1037 70

720,. 150

4,8

Бруфен диметилсульфоксиде, нерастворимые

В ВОДЕ °

Острую токсичность предлагаемых соединений определяют по Г.H. Першину при внутрибрюшинном введении мышам в 17.-ной крахмальной слиэн, результать! приведены в табл. 1.

Таблица 1

Соединение. ЛД при внутрнбрюшинйом введении, мг/кг

В токсических дозах соединения !

1 и 111 вызывают повышение двигательной активности с переходом в клонико-тонические судороги, гибель мышей наступает через 3-5 мин после их введения. Соединение 1, примененное внутрибрюшинно в максимально испытанных дозах, лишь снижает двигательную активность.беэ наруше.ния походки.

Противовоспалительную активность изучают на агаровой модели воспаления,создаваемой введением в задние лапы крыс 0,15 мл 0,15Х-ного arapa

ДИФКО. Учитывают онкометрически прирост объема воспаленных лап в динамике. Вещества вводят внутрибрюшинно в постоянном объеме 17-ной крахмальной слизи за 1 ч до введения флогогена. Процент торможения прироста объема воспаленной лапки отражает противовоспалительную активность и определяется по формуле — 1оо, ч„-v, Ч„ где Ч!! - объем воспаленной лапь! a контроле;

Ч " объем воспаленной лапы в

О опыте — при введении предлагаемого соединения.

Активность предлагаемых соединений сравнивали с активностью бру", фена, являющегося эталоном противовоспалительных средств.

В табл. 2 приведены полученные результаты.

3(i

Эффект достоверен при p a 0,05 эффект достоверен при Р 6 0,01.

Как видно иэ табл. 2, предложен,ным соединениям присуще противо.воспалительное действие, что сопровождается ограничением экссудации при агаровой модели воспаления.

Соединения 1 и 11 ослабляют агаровое воспаление в дозах 25 и 50 мг/кг, соединение 111 — в дозе 100 мг/кг.

В табл. 3 приведены острая токсичность, терапевтическая активность фД и терапевтический индекс

y!!/Ù g!!) предложенных соединений и бруфена.

1500 34 44,1

1250 35,7 36,7

l2I6956

Т а б л и ц а 4

ПДю р мг /кг

Возрастание порога болевой реакции на механическое

Вводимая

Соединение доза, мг/кг сдавливание воспаленной лапы через

Зч,%

92,2

l1 1250 50

26,4

96,1

111 1037 100

Бруфен 720 IOO

87,0"» .52,0

45,0

Составитель, B. Зман

Редактор И. Корина Текред Л.Олейник Корректор И. Зрдейи

Заказ 3089 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д 4/5

Филиал ДПП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Как видно иэ табл. 3, предлагаемые соединения проявляют выраженную терапевтическую активность

Ell . они в 2-4 раза активнее бруфена. Значительно выше их терапевтический индекс, отражающий относительную широту фармакологического действия, т.е. безопасность применения.

Терапевтический индекс соединений I, II и 111 соответственно в 9,1, 7,4 и 3,0 раза больше, чем бруфена. . Таким образом, положительным эффектом, предложенных соединений по сравнению с бруфеном является значительно большая противовоспалительная активность и меньшая токсичность, о чем свидетельствуют способность осляблять агаровое воспаление (табл. 2), величины ЕД о, ЛД и терапевтического индекса (табл. 3).

Кроме того, предложенные соединения 11 и 111 в применяемых дозах действуют обеэболивающе на очаг воспаления, т.е. проявляют еще и анальгетическое действие. Обезболивающую активность изучают на пике агарового воспаления. Вещества вводят внутрибрюшинно в постоянном обьеме IX-ной крахмальной слизи эа I ч до флогогена. Результаты даны в табл. 4.

25 Зффект достоверен при P 60,05, », »» эффект достоверен при Р а0,01. е

Как видно из табл. 4, соединениям ll и 111 присуще статистически достоверное обезболивающее действие на пике агарового воспаления, равное таковому бруфена.

Предлагаемые соединения могут найти применение в качестве противовоспалительных средств.