Способ получения ароилимидазол-2-онов или их фармацевтически приемлемых солей

 

Способ получения ароилимидазол- -2-онов общей формулы L -v о я где R и R - водород или С,-С -алкил; Аг - 2-фурил, 2-тиенил, фенил , замещенный галогеном , (С -C4-aлкил)тиo- гpyппoй,oднoй или двумя С,-С4-алкоксигруппами или 3,4-метш1ендиоксигруппой, или их фармацевтически приемлемых солей, от личающийся тем, что соединение общей формулы R н ™О п о где R имеет указанные значения, подвергают ацилированию по Фриделю- Крафтсу с 1-10 молекулярными эквивалентами 2-фуроилгалогенида, 2-тиеноилгалогенида, бензоилгалогенида, незамещенного или замещенного галогеном , ()-алкил)тиогруппой, одной или двумя С -С -алкоксигруппами или 3,4-метилендиоксигруппой, в присутствии катализатора - кислоты Льюиса в среде органического растворителя при 0-100 С с вьщелением целевого продукта в свободном виде или при необходимости алкилированием или выделением в виде соли. & (Л ю tsD СЛ СЛ

СОЮЗ СО8ЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

@ " Г:") <.--) g

ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ У

О !

С вЂ” Лг

О

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЬГПФ (21) 2942302/23-04 (22) 07.07.80 (3 1) 119207 (32) 07.02.80 (33) (Us) (46) 07.03.86. Бюл. И - 9 (7 1) Ричардсон, Меррелл, Инк. (US) (72) Ричард А. Шнетлер, Ричард С.

Дейг и Дж. Мартин Грисар (US) (53) 547.78 1.785.07 (088.8) (56) Вацуро К.В., М/пценко Г.А. Именные реакции в органической химии.

М.: Химия, 1976, с. 4-28. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРОИЛИМИДАЗОЛ-2-ОНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИEKIENb1X СОЛЕЙ. (5?) Способ получения ароилимидазол-2-онов общей формулы где R u R — водород или С -С -ал/

Ф кил

„„Я0„„12172 5 5И 4 С 07 D 233/70 // А 61 К 31/415

Ar — 2-фурил, 2-тиенил, фенил, замещенный галогеном, (С1-С4-алкил)тиогруппой, одной или двумя С<-С4-алкоксигруп. пами или 3,4-метилендиоксигруппой, или их фармацевтически приемлемых солей, о т.л и ч а ю шийся тем, что соеднне ние общей формулы

О где R имеет указанные значения, подвергают ацилированию по ФриделюКрафтсу с 1-10 молекулярными эквивалентами 2-фуроилгалогенида, 2-тиеноилгалогенида, бензоилгалогенида, незамещенного или замещенного галогеном, (С вЂ” С4)-алкил)тиогруппой, одной или двумя С -С -алкоксигруппами или 3,4 — метилендиоксигруппой, в присутствии катализатора — кислоты Льюиса в среде органического о растворителя при 0-100 С с выделением целевого продукта в свободном виде или при необходимости алкилированием или выделением в виде соли.

1 12

Изобретение относится к способу получения новых ароилимидазол — 2—

-онов общей формулы где R u R — водород или С„-С< — алкил, Ar — 2-фурил, 2 — тие нил, фенил, замещенный галоreHow, (С,-С,-anKmr)тиогруппой, одной или двумя С1 — С 4-алкокси— группами или 3,4-метилендиоксигруппой, обладающих ценными физиологическими свойствами.

Цель изобретения — синтез новых биологически активных соединений.

Пример 1. 1,3-Дигьщро-4†(4 — фторбензоил) — 5-метил-2Н вЂ имидазол-2-он.

К перемешиваемой смеси 98,1 r (1 моль) 1,3-дигидро-4 †метил †— имидазол-2-она, 266,7 r (2 ммоль) безводного хлористого алюминия и

500 мл нитробензола по каплям добавляют в течение 10 мин 158,6 r (1 моль) 0 †фторбензоилхлори. о

Смесь перемешивают при 60-65 С в течение 6 ч, затем выливают на лед (2 кг). Полученный осадок промывают циэтиловым эфиром и водой и перекристаллизовывают из 1,2 л диметилформамида, что дает 131 г целевого соединения. Т.пл. 289-292 С.

Пример 2. 1,3-Дигьщро-4-метил-5-(4-(1-пиперидинил)бензоил -2Н-имидазол-2-он.

Суспензию 11,0 г (0,05 моль)

1, 3-дигидро-4- (4-фторбензоил) -5-метил-2Н-имидазол-2-она в 30 мл пиперидина перемешивают при температуре обратного холодильника в течение 24 ч. Избыток пиперидина выпаривают при пониженном давлении и остаток дважды-перекристаллизовывают из смеси изопропанола и воды и получают 11,9 г целевого соединения.

Т.пл. 260-262 С.

Пример 3. 1 3-Дигидро-4-метил-5-(4-(4-морфолинил) бенэоил)—

-2Н-имидазол-2-он.

Повторяя процесс, описанный в примере 2, но заменяя пиперидин

17255 1

5

ЗО

35 морфолином, получают целевой продукт.

Т.пл. 283-286 С.

Пример 4. 1,3-Дигидро †4†(4 †(диметиламино)бензоил)-5-метил-2Н-имидазол-2-он.

Смесь 11,0 г (0,05 моль) 1,3— дигидро-4-(4-фторбензоил)-5-метил— 2Н-имидазол — 2-она, 100 мл 303 †но водного раствора диметиламина и

200 мл этанола нагревают в сосуде о высокого давления при 130-135 С в течение 22 ч. Смесь охлаждают, твердый осадок собирают и перекристаллизовывают из смеси изопропанола и воды и получают указанное в названии о соединение. Т.пл. > 310 С. "h „, (метанол) 364 нм (E = 23300) .

Пример 5. 1,3-Дигидро-4— (4 — оксибе изоил) — 5-метил — 2Н вЂ” имидазол-2-он.

К расплаву 26 г (0,23 моль) хлорО гидрата пиридина при 200-205 С добавляют 5,3 г (0,023 моль) 1,3-дигидро-4-(4-метоксибензоил)-5-метил-2Н-имидазол-2-она и смесь механически перемешивают 30 мин. Реакционную смесь выпивали в смесь

2 н.НС1 со льдом. Полученный преципитат промывают водой и перекристаллизовывают из смеси изопропанола с водой и получают целевой продукт.

Т.пл. ) 300 С. %,„„, (.етанол)

320 нм (Я = 13200).

Пример 6. 1,3 — Дигидро — 4-метил-5-(4-(метилтио) бензоил)-2Н-имидазол-2-он.

Раствор 25,0 r 4-(метилтио)—

-бензойной кислоты и 22 мл тионилхлорида в 50 мл беязола нагревают при температуре обратного холодиль" ника в течение 4 ч. Избыток реагента и растворителя испаряют и остаток 3 раза перегоняют с бензолом для удаления тионилхлорида. Остаток по каплям добавляют к смеси 11,8 r .1,3-дигидро-4-метил-2Н вЂ имидазол-2-она, 40,0 r безводного хлористо, го алюминия и 100 мл нитробензола. Полученную смесь перемешивают при

60-65 С в течение 5 ч, переливают о на лед и образующийся осадок собирают, промывают этиловым эфиром и водой, перекристаллиэовывают из изопропанола и воды (смесь) и получали целевое соединение. Т. пл. 255о

258 С (с разложением) .

Пример 7. 1,3-Дигидро-4-(4-метоксибензоил)-5-метил-2Н-имидазол-2-он.

1217255

К 1,6 г 1,3-дигидро-4-метил-2Н-имидазол-2-она и 53,2 r безводного хлористого алюминия в 150 мн нитробензола по каплям добавляли 34,2 г

И-метоксибензоилхлорида и смесь переливают в 500 мл 2 н.НС3 и льда, три раза промывают этиловым эфиром.

Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси изопропанола и воды и получают целевое о соединение. Т.пл. 257-258 С (с разложением).

Пример 8. Натриевая соль

1,3-дигидро-4-(4 — метоксибензоил)-5-метил-2Н-имидазол-2-она.

К 7,0 r 1,3-дигидро-4-(4-меток— сибензоил)-5-метил-2Н вЂ” имидазол-2-она в 100 мл метанола добавляли

1,6 r метилата натрия. Смесь нагревают на паровой бане до получения гомогенной массы, фильтруют и выпаривают досуха. Твердый остаток перекристаллизовывают из изопропа— кола и получают целевое соединение.

Т.пл. 280-282 С (с разложением). о

Пример 9. 4-Бензоил-1,3-дигидро-5 — метил — имидаз ол-2 — он.

К раствору 3,0 г 4-метилимидазол-2-она и 8,0 r хлористого алюминия в 50 мл нитробензола добавляют по каплям 4,6 r бензоилхлорида. Раствор нагревают при 60 С в течение

4 ч, переливают в смесь воды со льдом, суспендируют с эфиром и полученную твердую фазу отфильтровывают и сушат. Получают целевое соединение с т.пл. 250-254 С.

Пример 10. 1,3-Дигидро-4—

-метил-5-тиеноил-2Н-имидазол-2-он.

К раствору 7,3 r 4-метилимидазол-2-она и 10,8 г хлористого алюминия в 150 мл нитробензола добавляют

12,0 r 2-тиеноилхлорида. Смесь перео мешивают при 60 С 3 ч, охлаждают и выливают в воду со льдом. Органическую часть экстрагируют этилацетатом, сушат, органический растворитель выпаривают и получают целевое соединение. Т.пл. 212-215 С.

Пример 11. 1,3-Дигидро-4-(3,4-диметоксибенэоил)-5-метил-2Н-имидазол-2-он.

К раствору 6,5 г 1,3-дигидро-4-метил-2Н-имидазол-2-она и 14,6 r хлористого алюминия в 65 мл нитробензола добавляют 17,6 r 3,4-диметоксибензоилхлорида по частям. Смесь перемешивают 3 ч при 60 С, охлаждают о и выливают воду со льдом. Клейкое твердое

55

40 вещество отфильтровывают и дважды перекристаллизовывают из смеси этилового спирта с водой и получают указанное в заглавии соединение, т.пл. 257-259 С.

Пример 12. 1 3-Дигидро — 4†(2-фураноил)-5-метил-2Н-имидазол-2-он.

К суспензии 8,9 r 1,3-дигидро-4-ме тил — 2 Н вЂ” имидаз ол-2 — она и 24, 0 г хлористого алюминия в 135 мл нитробензола по каплям добавляют 12,9 г фураноилхлорида. Смесь перемешивают о при 60 С в течение 3 ч, охлаждают и переливают в ледяную воду. Твердую фазу отфильтровывают и дважды перекристаллизовывают из метилового спирта и получают целевое соединение.

Т.пл. 214 — 216 С.

Пример 13. 1,3 — Дигидро-4— (2 — тиеноил) — 2Н-имидазол-2-он.

В 50 мл нитробензола объединяют

13,3 г хлористого алюминия, 4, 1 г

1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-она и

8, 1 r тиеноилхлорида. Смесь перемео шивают при 60 С 3 ч и переливают в ледяную воду. Твердую фракцию фильтруют, промывают эфиром и дважды перекристаллизовывают иэ смеси этанола с водой. Получают целевое соединение с т.пл. 339-342 С. о

Пример 14. 4-Бензоил-1,3-дигидро-2Н-имидаз ол-2-он.

К 51 мл нитробензола добавляют

1,68 г 1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-она, 5,3 г хлористого алюминия и

3,1 r бензоилхлорида. Смесь перемео шивают при 60 С 3 ч и выливают на ледяную воду. Твердую фазу отфильтровывают, промывают эфиром и дважды перекристаллизовывают из смеси этанола с водой. Получают целевое соединение, т.пл. 329-330 С.

Пример 15 1,3-Дигидро-4-фураноил-2Н-имидаз ол-2-он.

К 50 мл нитробензола добавляют

4,2 r 1,3-дигидро-2Н вЂ” имидазол-2-она, 13,3 г хлористого алюминия и

7,2 г фураноилхлорида. Смесь перео мешивают при 60 С 3 ч и переливают на ледяную воду. Твердую фазу отфильтровывают, промывают эфиром и дважды перекристаллизовывают из смеси этанола с водой. Получают целевое соединение, т. пл. 318-321 С. о

Пример 16. 1, 3-Дигидро-4— (3,4-метилендиоксибензоил)-5-метил-2 Н-имидаз ол-2-он .

1217255

20

ЗО

К 5, 13 г i 3-дигидро-4-метил-2Н—

-имидазол-2-она и 7,98 г безводного хлористого алюминия в 80 мл нитробензола добавляют по каплям

10,60 r 3,4-метилендиоксибензоилхлорида и смесь переливают на

500 мл 2 í.HCP и льда, три раза промывают этиловым эфиром, полученное твердое вещество собирают и получают целевое соединение. о

Т. пл. 293 — 296 С (с разложением) .

Пример 17. 1 3-Дигидро-4†(4 — метоксибензоил) — 1,3,5-триметил— 2Н вЂ” имидазол-2 — он.

В 120 мл диметилсульфоксида по— мещают 15,2 г порошкообраэной гидроокиси калия, 8,0 г 1,3-дигидро-4†(4-метоксибензоил)-5-метил-2Н†имидазол †2в в форме соли натрия и 19,5 г иодистого метила. Смесь перемешивают при комнатной температуре 60 мин и выливают в 800 мл воды. Экстракция хлористым метиленом дает твердое вещество, которое кристаллизуется из эфира. Т.пл. 109111 С.

ЯМР-спектр: N-CH (6 протоков)

Э при 3,3 ч. на млн.

Пример 18. 1,3-Дигидро— (1 или 3), 5-диметил-4- (4-метоксибензоил) -2Н-имидазол — 2-он.

К 2,О г 1,3-дигидро-4-(4-метокси бе н з оил) — 5-ме тил-2 Н-имида э ол-2-она в 30 мл диметилсульфоксида добавляют 0,288 г гидрида натрия и 1,22 г иодистого метила. Смесь о перемешивают при 22 С в течение

30 мин, переливают в хлористый метилен и промывают водой. Растворитель сушат, выпаривают и получают масло, которое при растирании с хлороформом дает твердое вещество, кристаллиэуемое из метанола.

Т.пл. 225-228 С.

Найдено,X: С 63,34, Н 5,85, N 11,21.

С„,Н14 Х,О

Вычислено, 7: С 63, 40, Н 5, 73, N 11,39.

SIMP-спектр: и -метил, синглет при

3,2 ч на млн.

Для введения через рот соединения могут быть приготовлены в виде твердых или жидких препаратов, таких как капсулы, пилюли, таблетки, драже порошки, растворы, суспензии и эмульсии. Твердые формы единичной дозы могут быть капсулой, состоящей из желатиновой оболочки, содержащей, например, смазку и инертный наполнитель, такой как лактоза, сахароза и кукурузный крахмал. Соединения общей формулы (I) могут быть таблетированы на обычной основе для формования таблеток, такой как сахароза, лактоэа и кукурузный крахмал в сочетании со связующими, такими как камедь, кукурузный крахмал или желатин, диспергирующими агентами, такими как картофельный крахмал или альгиновая кислота, и смазывающими агентами, такими как стеариновая кислота или стеарат магния

При парентеральном введении соединений они могут использоваться в виде пригодных для инъекций дозированных растворов или суспензий соединения в физиологически совместимом разбавителе с фармацевтическим носителем, которым может быть стерильная жидкость, такая как вода или масло с добавкой поверхностно-активного вещества и других вспомогательных добавок или беэ них. Примерами масел, которые могут применяться в этих препаратах, являются нефтяные масла, животного, растительного или синтетического происхождения, например арахисовое, соевое и минеральное масло. Вода, солевой раствор, водная декстроза и родственные растворы сахара, этанол и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, являются предпочтительными жидкими носителями, особенно в растворах для инъекций.

Соединения могут быть введены в форме депонирующей инъекции или имплантируемого препарата, которые готовят таким образом, чтобы обеспечить постепенное освобождение активного ингредиента. Активный ингредиент может быть спрессован в шарики или небольшие цилиндрики и имплантироваться под кожу или вводиться внутримышечно как накапливающаяся инъекция или имплантат. Имплантаты могут содержать инертные материалы, такие как распадающиеся в организме полимеры или синтетические силиконы, .например силастик, силиконовый каучук, выпускаемые корпорацией

Dov-Corning.

На практике могут быть использованы следующие составы, иллюстрирующие фарма цев тиче ские фо рмы п репа ра тов .

1217255

Пример А. Использование

1,3-дигидро-4-(4-метоксибензоил)—

-5-метил-2Н-имидазол-2-она в качестве противогипертонического средства.

100 мг/кг указанного соединения вводят шести крысам со спонтанной гипертонией per of ° Такая доза дает в среднем 40Х-ное снижение кровяного давления в течение 15 минут после введения.

Пример В. Использование

1,3-дигидро-4-(4-метоксибензоил)-5-метип-2Н-имидазол-2-она в качестве кардиотонического средства.

Препараты в форме таблеток:

1, 3 — Диг идр о-4- (4-метоксибенэоил)-5-метил-2Н-имидазол-2-он

Кукурузный крахмал

Лактоза

Стеарат магния

Препарат для парентерального введения:

1,3-Дигидро-4-(4-метоксибензоил)-5-метил-2Н-имидазол-2-он

Полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат

Хлористый натрий

Вода для инъекции на таблетку, мг

33,5

1,5

2000

128

До 200 мл

Сердечную недостаточность вызывают у собаки введением пентобарбитола натрия (20 мг/кг) или солянокислого пропараналола (3 мг/кг) в сердечный кровоток. Последующее введение любого из этих сердечных депрессантов драматически .увеличивает давление в правом предсердии

10 и подавляет тяжело сердечный выброс.

Введением указанного соединения в дозе 1 мг/кг веса устраняет недостаточность, о чем свидетельствует восстановление кровяного давления

15 в правом предсердии и кардиального выброса до уровней, близких таковым до начала опыта.

Пример С. Использование

1,3-дигидро-4-(4-метоксибензоил)—

20 -5-метил-2Н-имидазол-2-она в качестве противотромботического средства.

При добавлении аденозиндифосфата к богатой тромбоцитами плазме крови человека появляется картина

25 типичного агрегатирования тромбоцитов крови. Однако, если указанное соединение добавляют к богатой тромбоцитами плазме крови человека в концентрации 3, 10, 30 и 100 мкг/мл и затем добавляют аденозиндифосфат, то образование сгустка тромбоцитов крови подавляется на 33, 49 82 и

987 соответственно.

Эффект влияния на силу сердечных сокращений, сердцебиения и давления крови на анестезированных собаках виден из данных таблицы.

1217255 о

1 !с! Х

1 cJ IO оео х и и

С 1

« T

СЧ

Сч

Х

Гч

1 е g

g «в аеоь с6 Ж а СЧ и, 4 о к ж

С!!

g а х

I е

Ж М ао еи е е ж.—

O as+

ccl Ф 1 а

14 «а О

О Э Е clj с

0 0 Ef О «1 +

О oO CO Ф

«« л л Ю

О О О О

Ф о

«« л л л

О О О

«С1 1

Ch СЧ

° \ л с«! О

R R х

К а асс л л л х х х л л

О О О

К Х Х R х х х

O 0 0 0

I 1

О О !

С3 Ж

& а

U Х

1 ф

3„ е е

"d б

О Q О е е е

"a с! о ч! а

u ccI о «,Д сс!

° Ц Ж

1 Э

О1 СГ\ С 1 С«!

СЧ Ch О

СЧ СЧ СЧ С«\

1 1. 1 с") - О

О СЧ Ь О

СЧ СЧ СЧ С" ) О

С«) СО

Yl CV

I! l I

СЧ сс

1! Yl СЧ

« ф

С 1

С«) СЧ СЧ

1 1 I

СЧ сс! С«)

С ) СЧ СЧ

)=о

N Cc

О О

Ч сс сс

О О Х Х м к o o х х

0 0 О O

Й о е «6

О О G

СЧ 4 к к к х х

O O О ч сс

О Q ч сч ь х.

0 0

kt

О с«cc х

О О

О О

1 1 С л л

С«) С 1

1 1 х х,р

О О х

О Х

I u

1 1

+. х х

О ц>

О О

I„ х

I.

О

О !

1 1

1 ь ч х х р О

0 0 и

О 0

1 1

СЧ

1 1 х х ю Э

О О о

СЧ

Ц о

С4

С1

М

Х

СЧ

I о

О=©

С 1

Ю .а

О И О сс СЧ О tA 0 О

О О O . С СЧ

Ю л Ю л л « « л

СЧ О О СЧ СЧ О

O И LI1 О cv1 Ю О О О

О Л Ф - СЧ О С) О СЧ

« л л л л л « л

1 - «- О О - с«> СЧ

Ф О1 О Г СЧ 1 СЧ О О - СЧ СЧ С«) сс! СЧ (л и

С ъ ссъ х (41 х с%ъ сс х х сс х cv

Х 0 Х О 0 О О О 0

1 217255 (o (I ((> И

1 Х (С>( ц v оео м и v

1

1

Х

cd

Е» (»

34

С»

Х о о о С;»С> Л л л Ф

С»(Ф

>"-> о

>> \ л е со о

le N С»> л л л о о о с о л л

СЧ

1 о о о о л л

С»1 л 1 е х р ((>.е о о

Е Х (:>(СЧ

I Х М 1 ь л о ь о о х х

o . o е-л о л л о о и л

СО о с о л с л

1 (1 Е

tt Х М

I f4>О Е >О

1 ol е Хи хх+

I о л о л ь л ь

I о

1

I !

С») л

Ol х

Х (" (С

О> о

С(с(л о л л

o o

> со о

С(СЧ а л л

О с> О о со л сч л л о о

1 1

1 cd> i л> р, Х ц(схС>. О

Х O Ф Ф Е с.>

Ci J Ef U N + о о л о ь л

С> л о л

M л

K К л л х х л л

u u к л х л о и л х л о к л х л о к л х л о к х

С) к к к л л х х х л л

u u u к к л л х л

u u

1 о v

Р3 Х (» С>

v x

И С> е е

О .Ф О

С4

1 о

>О

Ф ь

О > о л о

С»4

О1

С>

СЧ

СС>

>>> СЧ

С С 4

I I

И С >

С> С(С4 С (и е

4 л»(>

О С> Ф

Ф Ф С1 СЧ С(I

O с> O о с>

M СЧ С 1 л л с сл л Сл о со

С» ) С»(С» о м м

О >л С» л> О О,-ю (: м М и 1 к а ж . g 9 х х х и й СГ v

СП х

В о в

>»\ о а»ь

R х

>»»

С) С> о

%>» к х

С.) :Г

3 х

С3

СЧ о

»»»

R х .Г

Ь С(° » >Г N С»4 С»4 х х х х х

v х

c o

>г> сл ф >у

P u 6 о и х: х"

o v

6 о л

I I

С(СЛ

o v (С»

1 Х о

1 I

o o

1 ч

) 1

С !

>>> о

Ф л

Сл>

1 х

С.Р

СЛ и о м х х

Ф

С3 и н

О О

u u х х

o u ж а

I 1

l I

r х х O ц>

v o х" о

СП

l 1 I

I 1 (-М»> Ф х х х

Я»>>»С>

o uo

С> х о и оХ х

С ) М м

- v

»»>

Ф х хо оа о

Ф4

М х о и х

С3 а

I о

1217255

14 о ! Ф х

Х » и

Q

ОЭО м р и

< !

1 !

I !

1 о о

Р 1 л о o o г <(; л л г

Ю и

<О

o o

О О л л о

7 о о о л л (4 г1 л о о л о л

О Р4 сч г л л о

)<

< в

°

О О

Ж ж

Э Э

3 Р3 и О. и

Е» х х

Э N с о

o o л л

СО Р)

A л о о

Р ) Р) л л б С < о

Ю л о л

o o л л

o o л о л о л о о л

Р ) О О

РЧ л л с о л о л л о л ь-е

D ("1

4 ж

cd и х

Э

Г» и о

R л х

<\ о а; л л х х л л

o v

Х л л х х л л

v o х л Ф х л л

o u

R л х л о

О И

D3 и

О и х.

О 3 » Э о кА ((<

° Ц Х в о u »,»

)-4 » и v

Э Э

"a .ь о х х о

9-<

1 л о гР 1 С 4

I !

СО

С" ) С 4

С 4 (4

1 о

Р4

С 1 б

О СО

С 4 Р )

О СО г

Р4

Р4

Сг< ((1

О Р4

M О

<О о (4 х

Х о

f<< <в о о (4 N

2" х х о о о м О

Я «

Р» х х

<<

v v

<Ср о о

<4 к х х

<Ю у о и

<( о (4

Х о

<( о к х о о л л! (4 х ох оо о (4

<в хх

o u о

v х" о о

v х о х о х х о о о х

« х х

o v х

С-2 о о х х

v o о о

v v

<5 <<) х х о х

v х х о о х о (4

С4 х о

Х

I г

l о х о сп

Ю х о !

*4

I б

u o

<г< х х

v u

o o

1 б .Ф

I I

С х х

v v оо о о

i I

С»4 Р4

И2 СЛ оо

1 I

c»I С 4

П II х ж ж и

Ф ж

T о!

Э, Й

m.e Оо

1 (d М О с4

I Ф: Х х 1!

1 Э

1 В .(В а.ю ЭЛ

Э Э Хu ax+

1 ((! >""

D 2 ухха, ! о гй ооо! Р4 Ю л л

Р4 O

Р4 РО ч л л л л л о о о о я в я Х л л л л ххх х л л л л

vuo o и о

Э 4 г г

С<1 (4 Р4

I I !

ОСОР О о (1 (г< С 4 РЧ л

И СГ4

С< (4 (4 (4 оооо м

::- х х оооо

Р4O Ð Л

QQ ЧР гхх хх хх õ

"х ох оо

Х

2 у.

9 х

<Ж ж ж

С!< Й и е !

С (б ж

Х и х

Э ж х и

O Э

И л 9, m

o e

Е о х е

K tf

Ф Э ! О и и

Э v) (<4 и

O (d о ж и э

Ц

>Х Э о ((\ Э

Ж О

О И

Х О

)g Э

Ж

1» 1

О Э и

cd

Q< «л

Е и х ж и

Ц о о

l 0 ц

Ц е <О

74 О х д

1 ж

Х

Э

Ж е и х о

P) <О о (4 х х ох и О (т4 1-<

С(<

ll о

II в х о и

Г*4 Х о

lI Э

CO

II л о Оэ

С4 х-- и х с оо

e u

Х ы