Производные дигидропирроло [1,2,3-e,d]пиримидо [4,5-b] пиразина или дигидропирроло [1,2,3-e,d]пиримидо[4,5-b] диазепина и способ их получения

 

1. Производные дигидропирроло[1,2,3, -e,d]пиримидо[4,5-b]пиразина или дигидропирроло[1,2,3-e,d]пиримидо[4,5-b]диазепина общей формулы где n = 1 или 2.

2. Способ получения дигидропирроло[1,2,3-e, d]пиримидо [4,5-b]пиразина или дигидропирроло[1,2,3-e,d] пиримидо[4,5-b]диазепина общей формулы где n = 1 или 2, отличающийся тем, что 5-нитро-2,4-диэтокси-6- (β -диметиламиновинил)пиримидин восстанавливают в кислой среде при 70 - 100^oС, полученный 2,4-диэтоксипирроло[3,2-d]пиримидин обрабатывают соединением формулы (CH₃)₂N -CH₂ (CH₂)_n Cl · HCl, где n = 1 или 2, в присутствии триэтилбензиламмонийхлорида в щелочной среде при 40 - 45^oС, выделенный гидрохлорид соответствующего производного пирроло[3,2-d]пиримидина подвергают кислотному гидролизу при кипячении, полученное 2,4-диоксипроизводное пирроло[3,2-d]пиримидина кипятят с хлорокисью фосфора. Изобретение относится к производным новых гетероциклических систем дигидропирроло[1,2,3-e,d]пиримидо[4,5-b]пиразина или дигидропирроло[1,2,3-е,d] пиримидо[4,5-b]диазепина и способу их получения. Производные новых гетероциклических систем дигидропирроло[1,2,3-e,d]пиримидо[4,5-b]пиразина или дигидропирроло[1,2,3-e,d]пиримидо(4,5-b)диазепина, и новый способ получения систем могут быть использованы в синтезе биологически активных веществ. П р и м е р. Получение 8-хлор-6-метил-4,5-дигидропирроло[1,2,3-e,d]птеридина(1а). 1. Получение исходного соединения 5-нитро-2,4-диэтокси-6-( β-диметиламиновинил)пиримидина. Раствор 16,0 г (0,07 моль) 5-нитро-6-метил-2,4-диэтоксипиримидина и 16,6 г (0,09 моль) 80%-ного диэтилацетата диметилформамида нагревают до 75-80^оС и выдерживают при этой температуре с перемешиванием 3 ч. Реакционную смесь выливают в 80 мл воды, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 15 мл воды, перекристаллизовывают из 250 мл этанола. Получают 17,6 г (89%) целевого продукта в виде кристаллов ярко-желтого цвета, растворимых в низших спиртах, нерастворимых в воде, т.пл. 135-137^оС. ИК-спектр, см^-1: 1625 (C=C), 1550, 1320, 875 (C-NO₂). Масс-спектр: M⁺ 282. ПМР-спектр, δ в СDCl₃, м. д. 1,38 и 1,41 (3Н т СН₃СН₂О), 2,99 (6Н с N(CH₃)₂, 4,39 и 4,46 (2Н кв СН₃СН₂О), 5,30 (Н д C_α Н), 8,00 (Н д C _β Н). Найдено, C 50,92; H 6,40; N 19,71. С₁₂Н₁₈N₄O₄ Вычислено, C 51,06; H 6,43; N 19,85. УФ-спектр (С₂Н₅ОН), λ_макс (lg ε), нм: 213 (4,42), 248 (4,20), 292 (4,28). 2. Получение 2,4-диэтоксипирроло[3,2-d]пиримидина. К раствору 1,8 г (0,006 моль) 5-нитро-2,4-диэтокси-6-( β -диметиламиновинил)пиримидина в 25 мл ледяной уксусной кислоты при 70-80^оС небольшими порциями прибавляют 5,0 г (0,077 моль) цинковой пыли. Реакционную смесь нагревают до 100^оС и выдерживают при этой температуре 2 ч. Смесь охлаждают, неорганический осадок отфильтровывают, промывают 10 мл уксусной кислоты. Маточный раствор упаривают досуха, остаток обрабатывают холодной водой (5-10^оС), выпавший осадок отфильтровывают, промывают 10 мл воды, перекристаллизовывают из 35 мл 50%-ного водного раствора этанола. Получают 1,1 г (83%) порошка в виде кристаллов светло-кремового цвета, растворимых в низких спиртах, нерастворимых в воде, т.пл. 194-196^оС. ИК-спектр, см^-1: 3080 (NH). Масс-спектр: М⁺ 207. Найдено, C 57,84; H 6,50; N 20,58. С₁₀Н₁₃N₃O₂ Вычислено, C 57,96; H 6,32; N 20,28. УФ-спектр (С₂Н₅ОН), λ_макс (lg ε ), нм: 220 (4,45), 265 (3,98). 3. Получение 2,4-диэтокси-5-( β-диметиламиноэтил)пирроло[3,2-d]пиримидина дигидрохлорида. Смесь 6,0 г (0,03 моль) 2,4-диэтоксипирроло[3,2-d]пиримидина, 6,0 г (0,04 моль) β-диметиламиноэтилхлорида гидрохлорида, 1,0 г (0,004 моль) триэтилбензиламмонийхлорида и 60 мл 40%-ного водного раствора едкого натра выдерживают при 40-45^оС в течение 5 ч, затем добавляют 60 мл воды и 60 мл хлористого метилена и перемешивают при 20-25^оС в течение 10 мин. Органический слой отделяют, водный экстрагируют хлористым метиленом (3х50) мл. Полученный экстракт сушат безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывают, хлористый метилен отгоняют. Маслянистый остаток растворяют в 50 мл абсолютного этанола, добавляют 9%-ный спиртовой раствор хлористого водорода до рН 1,0. Смесь охлаждают до 0^оС, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл этилацетата, перекристаллизовывают из 70 мл этанола. Получают 8,0 г (77%) продукта в виде кристаллов белого цвета, растворимых в воде, низших спиртах, нерастворимых в неполярных растворителях, т.пл. 144-145^оС. Масс-спектр: M⁺ 278. ПМР-спектр, δ в D-ДМСО, м.д. 1,41 и 1,50 (3Н тр СН₃СН₂О), 2,80 (6Н с N(CH₃)₂] 3,53 (2H тр CH₂N), 4,55 и 4,71 (2Н кв СНО), 4,81 (2Н тр -СН₂N-), 6,51 (H д C₆H), 8,03 (Н д С₇Н). Найдено, C 47,71; H 7,12; N 16,03; Cl 20,49. C₁₄H₂₂N₄O₂ ˙ 2HCl Вычислено, C 47,86; H 6,88; N 16,95; Cl 20,18. 4. Получение 2,4-диоксо-5-( β-диметиламиноэтил)-1,2,3,4-тетрагидропирроло[3,2- d]пиримидина гидрохлорида. Раствор 10,0 г (0,03 моль) 2,4-диэтокси-5- (β-диметиламиноэтил)пирроло[3,2-d] пи- римидина дигидрохлорида в 150 мл концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 10 ч. Раствор упаривают досуха, остаток обрабатывают 130 мл этанола, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 25 мл этанола и перекристаллизовывают из 220 мл 90%-ного водного раствора этанола. Получают 7,3 г (99%) продукта в виде кристаллов белого цвета, растворимых в воде, слабо растворимых в низших спиртах, нерастворимых в неполярных растворителях, т.пл. 270-272^оС. ИК-спектр, см^-1: 3100 (NH) 1700 (C=O) Масс-спектр: M⁺ 222. Найдено, C 46,13; H 5,59; N 21,66; Cl 13,77. С₁₀Н₁₃N₄O₂ ˙ HCl
Вычислено, C 46,43; H 5,84; N 21,66; Cl 13,70. 5. Получение целевого продукта (1а). Смесь 5,0 г (0,02 моль) 2,4-диоксо-5-(β -диметиламиноэтил)-1,2,3,4-тетрагидропир- роло[3,2-d]пиримидина гидрохлорида и 350 мл хлорокиси фосфора кипятят в течение 7 ч. Раствор упаривают досуха, остаток выливают в смесь льда с 25%-ным водным раствором аммиака. Полученный водный раствор (рН 8,0) охлаждают до 0^оС, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 15 мл воды, перекристаллизовывают из 50 мл этанола. Получают 2,2 г (55%) целевого продукта в виде кристаллов светло-бежевого цвета, растворимых в низших спиртах, бензоле, нерастворимых в воде, устойчивых на воздухе, т.пл. 206-208^оС. Масс-спектр: М⁺ 208,5. ПМР-спектр, δ в D-ДМСО, м.д. 3,10 (3H c N=CH₃), 3,73 и 4,23 (2Н тр -СН₂-СН₂), 6,32 (Н д С₂Н), 7,48 (Н д С₁Н). Найдено, C 51,92; H 1,44; N 26,81; Cl 17,02
С₉Н₉N₄Cl
Вычислено, C 51,81; H 4,35; N 26,85; Cl 16,99
УФ-спектр (С₂Н₅ОН), λ _макс (lg ε), нм: 216 (4,26) 250 (3,99), 293 (4,03). П р и м е р 2. Получение 9-хлор-7-метил-4Н-5,6-дигидропирроло[1,2,3-e,d] пиримидо [4,5-b]диазепина (1б). 1. Получение 2,4-диэтокси-5-(γ -диметиламинопропил)пирроло[3,2-d]-пиримидина дигидрохлорида. Смесь 4,4 г (0,021 моль) 2,4-диэтоксипирроло[3,2-d]пиримидина, полученного в условиях примера 1, 4,5 г (0,028 моль) γ -диметиламинопропилхлорида гидрохлорида, 1,0 г (0,004 моль) триэтилбензиламмоний-хлорида и 45 мл водного раствора едкого натра выдерживают при 40-45^оС в течение 5 ч, затем добавляют 50 мл воды и 50 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают при 20-25^оС в течение 10 мин. Органический слой отделяют, водный экстрагируют хлористым метиленом (3х40 мл). Полученный экстракт сушат безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывают, хлористый метилен отгоняют. Маслянистый остаток растворяют в 60 мл абсолютного этанола, добавляют 9%-ный спиртовой раствор хлористого водорода до рН 1,0, охлаждают до 0^оС, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл этилацетата, перекристаллизовывают из 90 мл этанола. Получают 5,2 (67%) продукта в виде кристаллов белого цвета, растворимых в воде, низших спиртах, не растворимых в неполярных растворителях, устойчивых на воздухе, т.пл. 135-137^оС. Масс-спектр: M⁺ 292. ПМР-спектр, δ, в D-ДМСО, м.д. 1,41 и 1,50 (3Н тр СН₂О), 2,24 [2H мульт. СН₂-N(CH₃)₂] 2,69 и 2,71 [3H c N(CH₃)₂] 2,99 (2Н мульт. СН₂СН₂-СН₂), 4,45 (2Н тр СН₂-N), 4,56 и 4,71 (2Н кв СНО), 6,48 (Н д С₆Н), 7,99 (Н д С₇Н). Найдено, C 49,27; H 7,46; N 15,25; Cl 19,49. C₁₅H₂₄N₄O₂˙2HCl
Вычислено, С 48,32; Н 7,18; N 15,34; Cl 19,41. 2. Получение 2,4-диоксо-5-(γ -диметиламинопропил)-1,2,3,4-тетрагидропиролло[3,2-d]пиримидина гидрохлорида. Раствор 6,0 г (0,016 моль) 2,4-диэтокси-5-(γ -диметиламинопропил)пирроло[3,2-d]пиримидина дигидрохлорида в 60 мл концентрированной соляной кислоты кипятят в течение 10 ч, затем упаривают досуха. Остаток обрабатывают 100 мл этанола, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 20 мл этанола, перекристаллизовывают из 160 мл 90%-ного водного раствора этанола. Получают 4,4 г (98%) продукта в виде кристаллов белого цвета, растворимых в воде, слабо растворимых в низших спиртах, нерастворимых в неполярных растворителях, устойчивых на воздухе, т.пл. 246-248^оС. ИК-спектр, см^-1: 3140 (NH), 1680 (C=O). Масс-спектр: М⁺ 236. Найдено, C 48,53; H 6,31; N 20,03; Cl 12,96. C₁₁H₁₅N₄O₂ ˙HCl
Вычислено, C 48,44; H 6,28; N 20,54; Cl 13,00. Получение целевого продукта (1б). Смесь 4,4 г (0,016 моль) 2,4-диоксо-5-(γ диметиламинопропил)-1,2,3,4-тетрагидро- пирроло[3,2-d]пиримидина гидрохлорида и 270 мл хлорокиси фосфора кипят в течение 7 ч. Хлорокись фосфора отгоняют, остаток выливают в смесь льда с 25%-ным водным раствором аммиака. Полученный раствор (рН 8,0) охлаждают до 0^оС, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 15 мл воды, перекристаллизовывают из 65 мл этанола. Получают 2,0 г (55%) целевого продукта (1б) в виде кристаллов светло-бежевого цвета, растворимых в низших спиртах, бензоле, нерастворимых в воде, устойчивых на воздухе, т.пл. 190-192^oC. Масс-спектр: М⁺ 222. ПМР-спектр, δ, в D-ДМСО, м.д. 2,22 (2Н квинт, СНСН₂), 3,22 (3Н с СН₃), 3,65 и 4,21 (2Н тр -СН₂-СН₂), 6,35 (Н д С₂Н), 7,57 (Н д С₁Н). Найдено, C 54,10; H 5,03; N 25,41; Cl 15,96. C₁₀H₁₁N₄Cl
Вычислено, C 53,94; H 4,98; N 25,16; Cl 15,92. УФ-спектр (С₂Н₅ОН), λ _макс (lg ε ) нм: 220 (4,18), 250 (4,11), 302 (4,05).

Формула изобретения

1. Производные дигидропирроло[1,2,3,-e,d ]пиримидо[(4,5-b)]пиразина или дигидропирроло[(1,2,3-e, d]пиримидо[4,5 -b]диазепина общей формулы

где n = 1 или 2. 2. Способ получения дигидропирроло[1,2,3-e, d]пиримидо [4,5-b]пиразина или дигидропирроло[1,2,3-e,d] пиримидо[4,5-b]диазепина общей формулы

где n = 1 или 2,
отличающийся тем, что 5-нитро-2,4-диэтокси-6- (β -диметиламиновинил)пиримидин восстанавливают в кислой среде при 70 - 100^oС, полученный 2,4-диэтоксипирроло[3,2-d]пиримидин обрабатывают соединением формулы (CH₃)₂N -CH₂ (CH₂)_n Cl · HCl, где n = 1 или 2, в присутствии триэтилбензиламмонийхлорида в щелочной среде при 40 - 45^oС, выделенный гидрохлорид соответствующего производного пирроло[3,2-d]пиримидина подвергают кислотному гидролизу при кипячении, полученное 2,4-диоксипроизводное пирроло[3,2-d]пиримидина кипятят с хлорокисью фосфора.