Способ получения эргоалкалоидов (его варианты)

 

Способ получения эргоалкалоидов общей формулы L . . сн он,-I Й7 X-iM: o о Лч К--Н R н где R -njo-пропил, втор -бутил, бутил или их солей, или смесей этих соединений или их солей эпимеризацией в присутствии органических соединений и спиртового раствора фосфорной кис лоты эргоалкалоидов общей формулы П о он ft-;. содержащих при необходимости эргоалкалоиды общей формулы Г, о т л и ч аю щ и и с я тем, что, с целью упрощения процесса, исходную смесь, содержащую алкалоиды общей формулы Т и/или П, а также эрготамин и/или, эргоксин, подвергают эпимериэации в присутствии 20-95 мас.% ,воды в реакционной смеси, в случае необходимости растворитель частично удаляют упариванием , сгущенную реакционную смесь доводят до рН 1,8-5, вьодерживают I- 7 сут и отделяют осажденные в виде солей соединения общей формулы Т с послед щим переводом их в основания. 2. Способ получения эргоалкалоидов общей формулы I

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

151) 4 С 07 D 5!9/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТМ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ . КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

Ф (21) 3252498/23-04 .(22) 02.03,81 (31) Rl-697 (32) 03,03,80 (33) HU (46) 30,03.86, Бюл. )! !2 (71) Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр РТ (ни) (72) Ласло Терди, Янош Киппп, Арпад Тромплер, Иштван Замбо, Жужанна Фелдеши, Лойош Данчи, Анна Кашшаи и Мариа Газдар (HU) (53) 547.945.1.07(088.8) (56) Патент ВНР !! !42095. кл. 12 р 11-17, опублик.1976. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭРГОАЛКАЛОИДОВ (ЕГО ВАРИАНТЫ). (57) Способ получения эргоалкалоидов общей формулы !

Н, с-мН.

rrO

CH 0H

Ы-СН 0

Н где R -we -пропил, ьтоР -бутил, ИФ бутил или их солей, или смесей этих соединений или их солей эпимеризацией в присутствии органических соединений и спиртового раствора фосфорной кислоты эргоалкалоидов общей формулы 11 (19) (11)

О

tl

CI NH

cH) н 1 Н)» о=с ы. со

Н Ц

Ъ

Н содержащих при необходимости эргоалкалоиды общей формулы 1, о т л и ч а- Я ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, исходную смесь, содержащую алкалоиды общей формулы l и/илн О, а также эрготамин и/или. эргоксин, подвергают эпимериэации в присутствии 20-95 мас.X,âîäû в реакционной смеси, в случае необходимости растворитель частично удаляют упариванием, сгущенную реакционную смесь доводят до рН 1,8"5, выдерживают I7 сут и отделяют осажденные в виде солей соединения общей формулы 1 с последующим переводом их в основания.

2. Способ получения эргоалкалоидов„ общей формулы I

12 где R -и о -пропил, етое -бутил изо— бутил или их солей, смесей их соединений или их солей отделением осаждением эргоалкалоидов общей формулы 1- в присутствии органических растворителей и спиртового раствора фосфорной кислоты из смеси, содержащей эргоалкалоиды формул 1 и П

СНъ СН о f

1 н н н-сн, н 3 н ц

22198 при проведенной при желании эпимеризации соединений формулы 11 о т л ич а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, исходную смесь, содержащую алкалоиды общей формулы 1 и/или „1 а также эрготамин и/или эргоксин, подвергают отделению осаждением или проведенной при желании эпимеризации в присутствии 2095 мас ° 3 воды в реакционной смеси, после чего в случае необходимости растворитель частично удаляют упариванием, сгущенную реакционную смесь выдерживают 1-7 сут. и отделяют осажденные в виде солей соединения об" щей формулы 1 с последующим переводом их в основания, Изобретение относится к усовершенствованному способу получения эр гоалкалоидов общей формулы 1

О

Hg C — gg 3 С э

С

СН Оп н-сн, М н

Н известных фармакологически активных соединений, и его варианту, Цель изобретения — упрощение процесса вследствие сохранения количественньм пар эпимерных алкалоидов, находящихся в исходном сырье, Пример 1, В качестве исходного вещества берут 10 г смеси эргоалкалоидов следующего состава,мас.Е; эргокорнинин 53 (0,0094 моль); эргокриптинин 24 (0,0042 моль); -эргокриптинин 13 (0,0023 моль);неидентйфицированные растительные вещества !

О. Смесь растворяют в смеси 100 мл метанола, 2 мл (0,0345 моль) 857-ной водной фосфорной кислоты и 6 мл формамида. Раствор смешивают с 50 мл воды. Реакционную смесь выпаривают

1S

25, 30 ниженном давлении до объема 50 мл, Сгущенную смесь оставляют на 3 ч при

80 С, затем на 24 ч при комнатной температуре. Продукт выделяют описанпрй пониженном давлении и при 50 С до объема 40 мл и затем оставляют при комнатной температуре в течение 7 дней в темноте, Осажденные кристаллы отфильтровывают, промывают два раза

10 мл воды и сушат при 40 С в вакууме. Освобожденная из солей смесь оснований имеет следующий состав, мас. Ж:

Эргокорнин 48 с(-Эргокриптин 22

Р --Эргокриптин 12

Использование алкалоида: 94Х (смесь фосфатов: 10,3 г).

Удельное вращение смеси оснований:

Гсз 3> = -180 (с = !, хлороформ).

Пример 2, 1О г смеси эргоалкалоидов следующего состава, мас.Ж: аргокорнин 39 (0,00692 моль); о1 -эргокриптин 15 (0,00263 моль); р -эргокриптин 3 (О 000520 моль); эргокорнинин 2? (0,00479 моль); В -эргокриптинин 2; неидентифицированные вещества растительного происхождения

7 — растворяют в смеси 100 мл ацетона, 7,мл формамида и 6 мл (0,104моль)

857. †но водного раствора фосфорной кислоты. В раствор добавляют 100 мл воды, Затем смесь выпаривают при поным в примере 1 способом. Получают

9,8 г фосфатной смеси эргоалкалоидов.

Освобожденная из нее смесь оснований имеет следующий состав, мас.X:

Эргокорнин 61 с(-Эргокриптин . 20

Р -Эргокриптин 4

Использование алкалоида: 987, Урельное вращение смеси оснований:

185 i,ñ = 1, хлороформ), IT р и м е р 3. В качестве исходного вещества берут 10 г смеси эргоалкалоидов следующего состава, мас,X: эргокорнин 39 (0,00619 моль); d -эргокриптин 15 (0,00260 моль); Р -эргокриптин 3 (0,000520 моль); эргокорнинин 27 (0,00479 моль); оС -эргокриптинин 7 (0 00122 моль); о(-эргокриптийин 2 (0,00035 моль); неидентифицированные вещества растительного происхождения 7. Смесь растворяют при комнатной температуре в смеси 100 мл метанола и 8 мл ледяной уксусной кислоты. В раствор добавляют при перемешивании 7,76 г (0,0647 мл) дигидро-. фосфата натрия и реакционную смесь перемешивают при 35-40 С 2 ч, Затем смесь перемешивают с 80 мл воды и о выпаривают при 50 С в вакууме до объема 70 мл, Сгущенную смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч.

Затем продукт отделяют описанным в примере 1 способом, Получают 10,6 r фосфатной смеси, Освобожденная из нее смесь эргоалкалоидов — оснований имеет следующий состав, мас,X:

Эргокорнин 61

oL -Эргокриптчн 20

Р -Эргокриптин 5

Использование алкалоидов: 98Х, Удельное вращение смеси оснований: (N3 = -183 (с = 1, хлороформ):

1 D

Пример 4. В качестве исходного вещества берут 10 г смеси эргоалкалоидов, которая имеет следующий состав, мас.Ж: эргокорнинин 45 (0,00798 моль); с1 -эргокриптинин 23 (0,00402 моль); р -зргокриптин . 12 (0,0021 моль); неидентифицированные вещества растительного происхождения

20. Смесь суспендируют при комнатной температуре в смеси 100 мл метанола и 10 мл ледяной уксусной кислоты, При перемешивании добавляют 11 r. (0,081 моль) дигидрофосфата калия и

О смесь перемешивают при 40 С 2 ч, Затем смесь перемешивают с 80 мл воды и выпаривают в вакууме при 45 С до

1222198 4 ,объема 70 мл. Сгущенную смесь оставляют при комнатной температуре на

24 ч. Продукт отделяют описанным в примере 1 способом, Получают 11,9 г фосфатной смеси эргот-алкалоидов, Освобожденная смесь оснований имеет следующий состав, мас.X:

Эргокорнин 37 о -Эргокриптин 19

10 - P -Эргокриптин 10

Использование алкалоидов: 987, Удельное врещение смеси оснований: (М, = -186 (с = 1, хлороформ).

Пример 5. В качестве исходного вещества берут 10 г смеси оснований следующего состава, мас,7.: эргокорнин 45 -(0,00798 моль); d -эргокриптин 25 (0,00437 моль); р -эргокриптин 10 (0,00175 моль); эрготамин

4 (0,000698 моль); неидентифициро-.: ванные вещества растительного происхождения 16, Смесь суспендируют в смеси 100 мл метанола и 3 5 мл форм- амида. В суспензию добавляют при перемешивании 2,45 г (0,0163 моль) Dвинной кислоты и 100 мл воды. Реакционную смесь выпаривают в вакууме максимально при 30 С до объема 30 мл и

30 затем оставляют при -5 С на 2 ч

Продукт отделяют описанным в примере

1 способом. Получают 10,45 г смеси тартратов эргоалкалоидов. Освобожденная из этой смеси солей смесь оснований имеет следующий состав, 35 Mac.X:

Эргокорнин 41

Ы -Эргокриптин 22

Р -Эргокриптин 9,1

Эрготамин 0,2

Использование алкалоида: 94Х.

Удельное вращение смеси оснований: (о -3 = -185"(с = 1, хлороформ), Пример 6, В качестве исходного вещества служат 10 -r полученной

45 ферментациеи смеси эргоалкалоидов с ( следующего состава, мас,X: эргокор:нин 38 (0,00674 моль); о -эргокриптин 23 (0,00402 моль); Р --эргокриптин 12 (0,00209 моль); эргонин )8 (0,00312 моль); неидентифицированные примеси 9,Смесь растворяют в 500 мл этилацетата. Раствор экстрагируют один раз при помощи 100 мл, затем четыре раза, каждый раз при помощи

55 20 мл смеси формамид1 вода:фосфорная кислота в отношении 10:87:3 с вели.чиной рН 1,8. Водные фазы соединяют и этилацетат экстрагируют из водной

1272198 фазы добавкой 50 мл четыреххлористого углерода. рН водной фазы, не содержащей этилацетат устанавливают при интенсивном перемешйвании с концентрированным аммиаком до 3 5. Фосфаты эрготоксин-алкалоидов начинают сразу осаждаться, и при 10-часовой выдержке при 5 С основное количество осаждается, Осажденную смесь солей дважды промывают 20 мл воды и затем сушат в вакууме максимально при 40 С, Полученный при фильтровании маточный раствор идет на дальнейшую переработку, Получают 9,8 r фосфатной смеси, в которой основания распределяют следующим образом, мас,Х;

Эргокорнин 45

oL-Эргокриптин 26 р-Эргокриптин 15

Эргонин 1

Удельное. вращение смеси оснований:

L<3 = -183 (с = 1, хлороформ) .

Величину рН маточного раствора устанавливают до 7 при помощи концентрированного аммиака, осажденный осадок отфильтровывают, дважды промывают 20 мл воды и сушат в вакууме максимально при 40 С, Получают 2,28 г содержащей в основном эргоксин-алкалоиды смеси оснований следующего состава, :

Эргонин 72

Эргокорнин 7 с -Зргокриптин 4 р — Эргокриптйй 2

Пример 7. В качестве исходного вещества применяют 10 г полученной ферментацией смеси эргоалкалоидов следующего состава, Ж: эргокорнин 15 (0)00266 моль); о1 -эргокриптин 11 (0,00192 моль); р -эргокриптин 17 (0,003 вдоль); эргокорнинин 6 (0,0016 моль); d. -— эргокриптинин 9 (0,00105 моль); -эргокриптинин 2 (0,00035 моль); эрготамин 7 (0,00122 моль); эрготаминин 4 (0,000698 моль); эргонин 5 (0,000869 моль); эргонинин 3 (О 00052 моль); эргоптин 2 (0,000354 моль); эргоптинин 8 (0,00142 моль); неидентифицированные примеси 11. Смесь растворяют в смеси

100 мп метанола, 5 мл диметилформамидаи 6 мл концентрированной водной фосфорной кислоты. В раствор добавляют 400 мл воды. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении макси30 мально при 40 С до объема 300 мл. Величину рН кристаллизуемого раствора устанавливают до 3, затем смесь пере5 мешивают при 0 С 20 ч . Кристаллы отфильтровывают, дважды промывают 20 мл воды и сушат в вакууме максимально при 40 С, Полученный при фильтровании кристаллов маточный раствор нап-, 10 равляют на дальнейшую переработку;

Получают 5,62 r фосфатной смеси эргоалкалоидов. Основания находятся в этой смеси в следующем отношении, Ж:

15 Зргокорнин 29 о(-Эргокриптин 22 -Эргокриптин 31

Эрготамин 0,5

Эргонин 0,5

20 Эргоптин 0,3

Удельное вращение смеси оснований: PaL5 = -181 (с = 1, хлороформ).

Из маточного раствора описанным в примере 6 способом получают 4,48 г

25 содержащей.в основном эрготамин- и эргоксинкомпоненты смеси алкалоидов следующего состава, 7:

Эрготамин 9

Эр гатаминин 8

Зргонин 8

Эргонинин 8

Эргоптин 7

Эргоптинин 13

Эргокорнин 2

Эргокорнинин 7

d -Эргокриптин 1

Ы -Эргокриптинин 16

Р-Эргокриптин 1 р-Эргокриптинин 2

40 Пример 8. В качестве исходного вещества применяют 10 г полученной ферментацией смеси эргоалкалоидов следующего состава,X: Эрго45 корнин 25 (0,00443 моль) эргонин 3

° ю (О 000530 моль); эргоптин 2 (0,000350 моль); эргокорнин 8 (0,00140 моль); Ы -эргокриптинин 15 (0,00266 моль); Р-эргокриптинин 7 (0,00120 моль); эргонинин 2 (0,000360 моль); эргоптинин 2

50 (0,000360 моль); неидентифицированные примеси 12, Смесь растворяют в смеси 40 мл формамида и 5 мл концент,рированной фосфорной кислоты, После полного растворения добавляют 40 мл воды, рН раствора при интенсивном перемешивании с помощью концентрирован-. ного аммиака доводят до 3. Содержа!

222198

Составитель И, Федосеева

Техред Г.Гербер Корректор А, Обручар

Редактор М. Циткина

Заказ 1623/61 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35 ° Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4 щий осадок раствор оставляют при

0 С на 3 ч. Затем твердый продукт отфильтровывают, дважды промывают

20 мл воды и сушат в вакууме максимально при 40 С. Получают 5,82 r фосфатной смеси эргоалкалоидов. Основания находятся в смеси в следующем отношении, Х:

Зргокорнин 40 10 д.-Эргокриптин 21

Р-Эргокриптин 17

Зргоксина и эрготамина 2

Полученный при отфильтровывании фосфатной смеси маточный раствор перерабатывают описанным в примере 6 способом. Получают 4,82 г. содержащей в основном соединения общей форМулы ll и эргоксин-алкалоиды смеси, 20

Смесь имеет следующий соетав, Х: Эргокорнин 2

4. -Эргокриптин 2

Р-Эргокриптин 2

Эр гонии 5 25

Эргоптин 4

oL-Эргокорнин 14

aL-Эргокриптинин 29

Р-Эргокриптинин 13

Эргонинин 4

Эргоптинин 5

10 r смеси эпимеризуют и отделяют от эргоксин-алкалоидов, причем действуют следующим образом. 10 г смеси растворяют в смеси 100 мл метанола, 2 мл 85Х-ной водной фосфорной кислоты и 6 мл формамида. В раствор добавляют 150 мл воды. Реакционную смесь сгущают при пониженном давлении при 50 С до объема 100 мл и затем оставляют на 7 дней в темноте. Осажденные кристаллы отфильтровывают, дважды промывают 10 мл воды и сушат при 40 С. Получают 6,46 г фосфатной смеси эргот-алкалоидов. Основания находятся в смеси в следующем соотношении,Х:

Эргокорнин 21 о -Зргокриптин 42

Р-Эргокриптин 19

Эргоксиналкалоиды 2

Пример 9. 10 г сырого основания эргоалкалоидов, содержащего,: вес.Х: эргокорнин ?8 (0,01374 моль); эргокорнинин 3; эргометрина 10, раст". воряют в смеси 50 мл метанола и 3 мл

85Х-ной водной фосфорной кислоты.

Раствор разбавляют, устанавливают рН

5,0. Затем реакционную смесь упаривают до 50 мл и выдерживают при комнатной температуре 30 мин. Выделившийся продукт отфильтровывают и промывают водой два раза по 5 мл. Выход:

10,1 г эргокорнинфосфата. Из него выделяют основание. Полученный эргокорнин содержит 1Х эргокорнинина и менее 2Х аргометрина.

Использование алкалоида: 97Х.

Удельное вращение:(о .1 = -187 (с = 1 ° хлороформ),