Способ получения производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей

 

Способ ползгчения производных пиримидона общей формулы н Y Г СНгНзСН тян о где R, - галоид, Rj - алкил с 1-4 атомами углерода Rj - алкилен с 1-3 атомами угг лерода; R - 6-метил-З-пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы CH2ЯзCHlNH2 или его соль, где R,, R HRj, имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Н HN CH2R/t где R. имеет указанное значение, RJ - алкилтио ()-бензилтиоили нитроаминогруппа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИЛЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

069 (И) Н

HN w СНЯХ l .

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ.(21) 3459055/23-04

{22) 25.06.82 (31) 8119906/81 (32) 27.06.81 (33) GB (46) 15.05.86. Бюл. У 18 (7!) Смит Клайн энд Фрэнч Лабораториз Лимитед (GB) (72) Джордк Сидней Сач (GB) (53) 547.853.3.07 (088.8) (56) Патент США У 4154834, кл. С 07 9 239/36, опублик. 1979, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИИИДОНА ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕИ (57) Способ получения производных пиримидона общей формулы

К

81 82, HN W СНЯХ

; сну,снун „с где R< — галоид, R — алкил с 1-4 атомами углег рода

R> — алкилен с 1-3 атомами уг-. лерода3

Сй 4 С 07 D 239/36, 401/12, А 61 К 31/505

R — б-метил-З-пиридил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы

В1 г R2

I сн,у,сн, н, . или его соль, где Rt. р р е» ют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R+ имеет укаэанное значение, Š— алкилтио (С -С )-бензилтиоили нитроаминогруппа, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей.

f 2321

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных соединений — производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей, которые могут найти S применение в медицине.

Цель изобретения — получение новых производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих более высокой активностью 10 в качестве антагонистов гистамина Н .

Пример t. А. Диэтиловый эфир 2-(2-цианоэтил)малоновой кислоты (148,3 г) подвергают взаимодей- 15 ствию с гидридом натрия (15,3 г) в тетрагидрофуране при 20 С. Добаво ляют 2-хлор-3-метил-5-нитропиридин (100 г), и внутренняя температура поднимается до 100 С в течение 14 ч 20 (некоторое количество тетрагидрофурана отгоняют). Реакционную смесь разделяют между водой и хлороформом, хлороформовый экстракт сушат, обра- . батывают углем, фильтруют через слой окиси кремния и затем упаривают досуха. После кристаллизации остатка из этанола получают 4-(3-метил-5-нитропирид-2-ил)-4,4-бис-карбэтокси-бутиронитрил (99 г). Т. пл. 64 — 30

65,5 С.

Б. 4-(3-Метил-5-нитропирид-2-ил)—

-4,4-бис-карбэтокси-бутиронитрил (99 г) перемешивают в смеси этанола (1200 мл) и раствора гидроокиси нат35 рия (1130 мл, молярный) в течение

16 ч, рН снижают до 2 путем добавления соляной кислоты и этанол отгоняют. Продукт экстрагируют хлороформом с получением масла (57,1 г), ко40 торое экстрагируют разбавленной соляной кислотой (554 мл, 1,5 г), вновь экстрагируют еще более разбавленной соляной кислотой и объединенные кис45 лотные экстракты обрабатывают углем, фильтруют и затем экстрагируют хлороформом с получением 5-нитро-2(3-цианопропил)-3-метилпиридина (49 5 г). Т. пл. 51 5-53 С.

У 3

В. 5-Нитро-2-(3-цианопропил)-3-метилпиридин (5,9 r) гидрогенируют в этаноле (150 мл) с палладием на угле (IOX., 0,59 г) при 140 кПа в течение 2 5 е. Профильтрованный раствор концентрируют досуха, остаток растирают в порошок с эфиром с полу чением 5-амино-2-(3-цианопропил)-345 з

-метилпиридина (4,70 г). Т.пл. 103

105 С.

Г. 5-Амино-2- (3 — цианопропил) -3-метилпиридин (23,0 г) восстанавливают литийалюминийгидридом (12,47 г) в смеси с тетрагидрофураном (750 мл) и диэтиловым эфиром (750 мл} в течение 3 ч, с получением 5-амино-2-(4-аминобутил)-3-метилпиридина (20,6 r) в виде янтарного масла.

ЯМР (СЭС1з),распределение, 5 (млнд}, мультиплетность: -СН СН СН НН, 1,3I 9 м; З-СНз, 2,22 с, СН (СН ) СН NH

2,6-2,8 м; 5-ИН, примерно 3,5 широкий резонанс1 4-пиридиловый протон, 6,77 д; 6-пиридиловый протон, 7,88 д, Д. 5-Амино-2-(4-аминобутил)-3-метилпиридин (5,11 г} в бромистоводородной кислоте (487., 47 мл) подвергают взаимодействию с бромидом меди (4,98 г) и медной бронзой (0,18 r).

Добавляют раствор нитрита натрия (2,45 r) в воде (16 мл) при 5-8 С в течение 45 мин, реакционную смесь перемешивают при 5.-8 С еще 1 ч и затем перемешивают при комнатной температуре 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляют водой.и пропускают сероводород, в то время, как рН доводят до 11 путем добавления раствора гидроокиси натрия. Выпавшие в осадок соли меди отфильтровывают по частям во время реакции. Продукт затем экстрагируют при рН 11 хлороформом с получением

5-бром-2(4-аминобутил)-3-метилпиридина (4,95 г). Т. пл. 35-37 С.

Е. 5-Бром-2-(4-аминобутил) -3-метилпиридин (2, 12 г) и 2-нитроамино-5-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидон (3,18 г) нагревают с обратным холодильником в пиридине (12 мл) в течение 9,5 ч. Пиридин удаляют вакуумом и остаток переупаривают с н -нропанолом (2 50 мл), растирают в порошок с хлороформом, фильтруют и раствор хроматографируют на окиси кремния в системе хлороформ — метанол (10:1). Продукт кристаллизуют из системы зтанол — эфир с получе-. нием 2-(4-(5-бром-Э-метилпирид-2-ил)-бутиламино)-5-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидона (2,44 r).

Т. mr. 151-152 С.

Вычислено: С 57 Oi Н 5,46, N 15,83,, Br 18,06;

С Н ВгЫ О

Пример 4. 2-((4-(5-Бром-"

-метилпирид-2-ил,-бутиламино)-535

-(Я-оксо-6-метилпирид-3-ил-метил)

-4-пиримидон, продукт примера 3 (0,9 г), подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом (1,65 г)

40 в дихлорметане (б мл) в течение 2 дней с последующим удалением растворителя в вакууме, растворением остатка в хлороформе, промыванием раствора хлороформа 10Х-ным раствором

45 бикарбоната натрия и концентрированием раствора хлороформа досуха с получением 2-(4-(5-бром-3-метилнирид-2-ил)-бутиламино)-5-(б-оксиметилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидона о

50 (0,42 r). Т. пл. 61-70 С, возвращение в твердое состояние примерно о при 120 С, переплавляется при 160

165оС

Вычислено: С 52,50; Н 5,50;

N 14,56.

Сг Н2 ВгМ О, 1,23 Н.„О

Найдено: С 52,34; Н 5,35; N 14,49.

3 1232145 4

Найдено: С 56,83; H 5,30; N 15,69; Потеря веса при 40-80ОС, 4,6Ж

Вг 13,11. (1,23 Н О) .

Пример 2. При взаимодейст- Пример 5. А. После взаимовии 5-бром-2-(4-аминобутил)-3-метил- действия 5-амино-2-(4-аминобутил)— пиридина, продукта примера 1 д (p 5 г), 5 -З-метилпиридина,продукта примера 1 с 2-метилтио-5-(пирид-4-ил — метИл) — (1,5 г), с нитритом натрия,хлоридом ме-4-пиримидоном (0,57 r) при услови- ди,медной бронзой и соляной кислотой ях, аналогичных описанным в приме- при условиях, аналогичных описанным ре 1 E получают 2-(4-(5-бром-3-ме- в примере 1 Д, получают 5-хлор-2тилпирид-2-ил)-бутиламино) -5-(пирид- о -(4-аминобутил)-3-метилпиридин

-4-илметил)-пиримидон (О, 15 г). Т. пл. (1,0 г). Т. пл. 118-120 С.

Э

Б. После взаимодействия 5-хлорВычислено: С 56,08, Н 5, 17; -2-(4-аминобутил)-3-метилпиридина

N 16 35 Вг 1

6,35, Br 18,65 по примеру 5 А (1,0 r) с 2-нитроамино-5-(б-метилпирид-3-ил-метил)—

Найдено: С 56, 18; Н 5, 08; N 16,45; -4-пиримидоном (1,23 r) при услоВг 18 43. ф ° виях, аналогичных описанным в приПример 3. После взаимодей- мере 1 Е, получают 2-(4-(5-хлор-3ствия 5-бром-2-(4-аминобутил)-3-ме- -метилпирид-2-ил)-бутиламино1 -5-(6тилпиридина, продукта примера 1 Д . >o -метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидон (1,04 r), с 2-нитроамино-5-(N-оксо- (0,53 r) Т. пл. 140- 14 1 С.

-6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пирими- Вычислено: С 63 39 Н 6 08

Э У Ф У доном (1,42 г) при условиях, ана- N 17,60; Cl 8,91. логичных описанным в примере 1 Е, С Н ClN 0 ь получают 2-(4-(5-бром-3-метилпирид- 25 . Найдено: С 63, 18; Н. 6,22; N 17,42;

-2-ил)-бутиламино. -5-(N-оксо-б-ме- Cl 9,18. тилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидон Пример б. А 5 H -3е .. — итро- -метил-2-цианопропилпиридин (2 г) в тетВычислено: С 55,03; Н 5,28; рагидрофуране (20 мл) восстанавлиN 15 28 Br 17 43.

1,43. ЗО вают дибораном (0,045 моль) в тетраС Н Вгй О

2(24 гидрофуране (45 мл) в течение 2 ч

Найдено: С 54,67; Н 5,41; N 15,09; 20 мин. Реакционную смесь медленно

Br 17,60. г, . добавляют к этанолу (100 мл), перемешивают 1 ч, подкисляют соляной кислотой (100 мл, молярный), перемешивают 20 мин и концентрируют до низкого объема. Раствор промывают хлороформом, подщелачивают гидроокисью натрия до рН 12 и экстрагируют хлороформом с получением 3-метил-5-нитро-2-(4-аминобутил)-пиридина в виде масла (0,9 r).

ЯМР (CDCl>), распределение, 8 (млнд),мультиплетность: (СН ) СН NH г

1,4 — 1,9 м; NH, 1,98 широкий. с; 3-СН> 2,48, с; СН2, (СН ) СН NH»

2,7-3,1, м; 4-Н пиридил, 8,21 д, б-Н пиридил, 9, 19 д.

Б. Продукт примера б А (0,85 г) нагревают с обратным холодильником в пиридине (5 мл) с 2-нитроамино-5-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-ниримидоном (1,25 г) в азоте 6 ч. Пиридин удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на окиси кремния в системе хлороформ — метанол с получением

2-f4-(5-нитро-3-метилпирид-2-ил)-буткламино) -5-(6-метилпирид-3-ил1232145

Эту соль (1,78 г) добавляют порциями к петролейному эфиру (75 мп), перемешивают при 95-100 с получением масла, которое затвердевает при охлаждении. Петролейный эфир декан-метил) -4-пиримидона (0,345 r). T.ïë.

14! — 142" С.

Вычислено: С 6 1,75; Н 5,92, N 20,58.

Сд Н 4М60э

Найдено: С 61,20, Н 5,92, N 20,48.

Пример 7. А. 5-Амино-2-(4-аминобутил)-3-метилпиридин (2,17 r) в 207.-ной серной кислоте (25 мл) при 10

-5 С подвергают взаимодействию с раствором нитрата натрия (1 r) в воде (5 мл) в течение 20 мин. Через о

15 мин при -9 С реакционную смесь добавляют к смеси йодида калия (4 г) и йодида меди (0,5 г) в воде (65 мл) при 10 С и затем перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Добавляют насыщенный раствор тиосульфата натрия (10 мл) и рН доводят 2р до 12 при помощи гидроокиси натрия.

После экстракции хлороформом реакционной смеси получают 5-йодо-3-метил-2-(4-аминобутил)-пиридин в виде темного масла (2,45 r).

ЯМР (СПС1з), распределение, 5 .(млнд),мультиплетность: (СН ). СН ИН

1,4 — 2,0 м ИН, 1,69 с; 3-СН

4-Н пиридил, 7,75 м; 6-Н пиридил, . 8,57 м.

Б. Продукт примера 7 А (0,6 г) и 2-нитроамино-5-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидон (0,6 r) нагревают в пиридине (3 мл) в течение 5 ч. После удаления пиридина в вакууме остаток хроматографируют в системе хлороформ — метанол на окиси кремния с получением 2-(4-(5-йодо-3-метилпирид-2-ил)-бутиламино) -5-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидон. Т. пл. 160-161,5 С.

Пример 8. А. Охлажденную до О С смесь 5-амино-2-(4-аминобутил)-3-метилпиридина (0,86 r) и 4> фторборной кислоты (5 мл) в этаноле (30 мл) подвергают взаимодействию с амилнитритом (3 мл) в течение 15 мин и затем перемешивают еще 15 мин, разбавляют диэтиловым эфиром при О С с получением 5-диазо-2-(4-аминобутил)-3-метилпиридинфторбората (1,88 r).

Т. пл. 80-120 С (разложение). тируют и твердое вещество разделяю между водой и хлороформом. рН воднсн части доводят до 13 при помощи гидроокиси натрия и продукт экстрагируют хлороформом с получением 5-фтор-2-(4-аминобутил)-3-метилпиридина (0,69 г) в виде янтарного масла.

ЯМР (CDCl ) распределение, 6 (млнд), мультиплетность: NH, 1,39 широкии с, СН CH СН СН NH, 1,4

1,9 м; 3 -СНэ, 2,3 с СН (СН ) СН NH

2,6-2,8 м; 4-Н пиридил; 7,14 д от д, 6-Н пиридил, 8, 19 д.

Б ° Продукт примера 8 А (0,60 г) нагревают с обратным холодильником в пиридине (3 мл) с 2-нитроамино-5-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидоном (0,86 г) в течение 7 ч с получением, после концентрации, хроматографии в системе хлороформ — метанол и кристаллизации из ацетонитрила, 2-j4-(5-фтор-3-метил-пиридил-2-ил)бутиламино)-5-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидона (1,04 г).

T. пл. 131,5-133,5 С.

Вычислено: С 66,16, Н 6,35;

N 18,37.

Cgq Нг4 FNs0

Найдено: С 66,25; Н 6,36; N 18,13.

Пример 9. Продукт примера

1 Д (2, 1 г) н 2-нитроамино-5-(5,6-диметил-И-оксо-пирид-3-ил-метил)-4-пиримидон (2,5 1 г) нагревают с обратным холодильником в пиридине (6 мл) в течение 13,5 ч. Пиридин удаляют в вакууме, последние следы пиридина удаляют путем перегонки азеотропной смеси с и -пропанолом.

Затем остаток растворяют в горячем этаноле (50 мп) и любое нерастворившееся твердое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в горячем состоянии до объема 20 мл при охлаждении образуются белые кристаллы. Их перекристаллизовывают из этанола и диметнлформамида с получением 2-(4-(5-бром-3-метилпирид-2-ил)-бутиламина)-5-(5,6-диметилпирид-М-оксо-3-ил-метил)-4-пиримидона (2,5 г). Т.пл. 204-206 С.

Вычислено: С 55 81" Н 5,60;

N 15,00; Br 17,23.

С Н ВИНЦО

Найдено: С 55,93; Н 5,54; N 14,82;

Br 16,92.

П р и и е р 10. Продукт примера

1 Д (1,06 r) и 2-нитроамино-5-(bI1232 145

-оксо-пирид-4-ил-метил)-4-пиримидон -бутиламино)-5-(5,6-диметил-З-пири; (1,14 r} нагревают с обратным холо- дилметил)-4-пиримидона (0,6 г).Т.пл. дильником в анизоле (4 мл) в течение 126 — 128 С.

7,5 ч. Анизол удаляют в вакууме. Полученный остаток подвергают хроматографии на окиси кремния в системе

N 14,961 Br 17,07. хлороформ — метанол (4: 1). Продукт С,НгбМ ВгО 0,6 НгО кристаллизуют из системы ацетонитН айдено: С 56,44, Н 5,68; рил — вода (9 1) с получением 2-(4 f0

-(5-бром-3-метилпиридил-2-ил)-бутилП Р и м е Р Ю . Трифторуксусный амино) -5-(N-оксо-пирнд-4-ил-метил)- дрид (f,9 мл) смешивают с сус-4-пиримидона (p,40 r ). T. пл. 1 1p — пензией продукта примера 9 (1,6 г) в

115 С. сухом дихлорметане (1О мл) и смесь

С Н ВгИ О оставляют стоять два дня. РаствориВ ислено: С 54 06 Н 499 тель УдалЯют в вакУУме и остаток

N 15,76, Br 17,98.

РаствоРяют в хлОроформе. Раствор хлороформа промывают 1 OX-ным растВычислено: C 52,70, Н 5,14; вором бикарбоната натрия. После упаN 15,37; Br 17,54.

Ривания хлороформа получают твердое

С ОН ВгЯ О 0,62 Н О вещество (1,7 г), которое кристалНайдено: С 52,68; Н 4,92," лизуют из этанола (10 мл) и добавN 15,45 ; Bt 18,26. ляют воду (20 мл). Твердое вещество .

Пример 11. Смесь 5-бром-2перекристаллизовывают из системы

-(4-аминобутил)-3-метилпиридина ацетонитрил - вода (9:1) с получе (0,68 r) и 2-нитроамино-5-(4,6-ди- нием 2- (4-(5-бром-3-метилпирид-2метил-3-пиридилме тнл) -4-пиримидона -ил)-бутиламино-)-5-(5-метил 6-окси(0,83 r) в анизоле (25 мп) нагреваметилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидона ют с обратным холодильником 4 ч. (0,99 г). Т. пл. 136-141 С.

Петролейный эфир добавляют для осах- 30 1 б г 2 дения продукта, который затем подвер- Вычислено: С 55,93; Н 5,54; гают хроматографии на колонке с сикагелем с извлечением из .адсорбен- Вычислено: С 51,973 Н 5 95 та при помощи хлороформа. Продукт кристаллизуют из этилацетата с полу- 35

С Н ВгЯ О 2 0 Н О

2 э Z чением 2-(4-(5-бром-3-метилпнрид-2- Найдено: С 51,82; Н 5,89; N 13,83;

«ил) бутиламин )-5 (4 6-диметнл 3- Вг 15,48 °

- иридилметил}-4-пиримидона (0,77 г}. II Р и м е р 14. Раствор 1,2-этанТ пл 110 112 c дисульфокислоты (15,3 г) в метаноле (48 мл) добавляют к раствору 2-(4Вычислено: С 55,00; Н 6 01

14,58; Вг 16,63.

-(5-бром-3-ме тилпирид-2-ил) -бутилС Н Nего ° 127НО амино) -5-(6-метил-пирид-3-ил-метил)—

Найдено: С 54,87; Н 5,93;

-4-пиримидона (20 .г) в метаноле (6 мл). Твердое вещество кристаллиВг f6,33.

110оС 1 33 45 зуется при охлаждении, и его ажд, о удаляют

НЗУ фильтрацией, промывают холодным ме\.Р °

П танолом и сушат с получением нейт-(— р и м е р 12. Смесь 5-б ом-2†.Ром--- ральной соли этансульфоната 2-(4— 4-аминобутил)-3-метилпиридина ид -(5-бром-3-метил-пирид-2-ил)-бутил8 г) и 2-нитроамино-5-(5 6- иметил-3-пиридилметил -4) (р д

50 амико) -5-(6-метил-пирид-3-ил-метил)рид метил) -4-пиримидона -4-пиримидона (31 г) . Т. пл. 182 (0,83 г) в анизоле (25 мл) нагревают 185 С. с обратным холодильником 4 ч. До- Вычислено: С 37,751 Н 4,86у бавляют избыток петролейного эфира N 9 17 ° 12 60 В 10 46 для осаждения продукта, который эа- С " " ОВ ,Н л н г ° 1,5 С НО. 2 НО

Найдено: С 37,60, Н 4,78 тем подвергают хроматографии на колонке с силикагелем в CRCI>. Продукт N 9,10, 12,30; Br 10,71. кристаплизуют в эфире с получением П

2-(4-(5-бром- 3-метил-пнрид-2-ил)- ( р и м е р 15. Ледяную кс сн кислоту (0,52 мл) добавляют к раст1232145

45 нору 5-бром-3-метил-2-(аминобутил)—

-лиридина (1,0 г) в диэтиловом эфире (20 мл) с образованием белого осадка 5-бром-3-метил-2-(аминобутил)-пиридин-ацетата. Эфир удаляют при пониженном давлении, добавляют

2-нитроамино-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидон (1,07 г) и пиридин и реакционную смесь нагревают с об- 10 ратным холодильником 21 ч.

Неочищенную смесь упаривают в вакууме, последние следы пиридина удаляют с помощью азеотропной отгонки с H -пропанолом. Растирание остатка . 15 в этаноле (10 мл) с добавлением эфира и нескольких капель воды дает твердое вещество (1,39 г). Двукратная перекристаллизация твердого вещества из смеси этанола и простого 20 эфира дает 2-(4-(5-бром-3-метилпирид-2-ил)-бутиламино1-5-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидон (1,0 r).

Т. пл. 152-153 С.

Пример 16. А 5- ((6"метил- 25 пирид-3-ил)-метился.-2 — тиоурацил (2,33 r) и h-бутилбромид (1,37 r) добавляют в раствор гидрата окиси натрия (0,8 г) в водном растворе этанола (58 мп). Смесь нагревают до . 30

70 С с перемешиванием и перемеши- вают при этой температуре 1 ч. Затем смесь остужают до комнатной температуры и оставляют на ночь. Реакционную смесь подкисляют ледяной уксусной кислотой до рН 5. Раствор концентрируют при пониженном давлении, образующееся при этом твердое вещество отделяют путем фильтрования, промывают водой и высушивают. 40

Часть (1, 1 г) этого твердого вещества рекристаллизовывают из этанола, получают 2-й-бутилтио-5- ((6-метилнирид-3-ил)-метил -4-пирииидон (0,8 r). Т. пл. 171 — 172 С.

Б. 2-1 -Бутилтио-5-((6-метилпирид-3-ил)-метил)-4-пиримидон {0,5 г) и 5-бром-3-(4-аминобутил)-3-метилпиридин (0,462 r) расплавляют при

160 С в течение 8 ч. Расплав охлажо дают, растирают в порошок с дизтиловым эфиром, после чего полученное твердое вещество рекрнсталлизовывают из этанола, получая при этом 2-(4-(5-бром-3-метилпирид-2-ил)-бутиламино -5-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидон (0,4 г) . Т. пл.

151 - 154 С.

Пример 17. А. 5- ((6-Метилпирид-3-ил) -метился-2-тиоурацил (2,33 r) .и бензилбромид (1,7 1 r) добавляют к раствору гидрата окиси натрия (0,8 г) в этаноле (58 мл) и о смесь нагревают до 50 С при перемешивании. Спустя 10 мин смесь удаляют из нагреваемого пространства н выдерживают 16 ч. Реакционную смесь подкисляют ледяной уксусной кислотой до получения рН 5 и концентрируют при пониженном давлении до 40 мл. Осажденное при этом твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получая при этом неочищенный 2-бензилтио-5— ((6-метилпирид-3-ил)-метил) -4-пиридон (2, 1 r). Т. пл. 235-237 С. Часть полученного вещества используют в следующей операции без дальнейшей очистки. (в) 2-Бензилтил-5-((6-метилпирид-3-ил)-метился-4-пиримидон (0,5 г) и 2-(4-аминобутил)-5-бром-3-метилпиридин (0,343 г) плавят при 160 С в течение 7 ч. Расплав остужают, размалывают в порошок, смешивают с диэтиловым эфиром и полученное таким образом твердое вещество рекристаллиэовывают из смеси этанол — диэтиловый эфир, получая при этом 2-(4-(5-бром-3-метилпирид-2-ил)-бутиламино)-5-(6-метилпирид-3-ил-метил)-4-пиримидон (0,33 г) . Т. пл. 151

154 С.

Проведены биологические испытания соединений, полученных описываемым способом. Активность в отношении антагониста гистамина Н продемонстрирована in vitro по результатам опреде— ления рА подвздошной кишки морской свинки.

В таблице содержатся сравнительные биологические данные для предлагаемых соединений и для соответствующих монозамещенных соединений.

Все соединения разбиты на пять групп.

Первое соединение в каждой из первых четырех групп является соединением, полученным в соответствии с изобретением. Вторым соединением в каждой из групп является- соответствующее

5-моноэамещейное соединение. Последним соединением в первой группе является соответствующее 3-метильное соединение. В последнюю группу соединений входят соответственно 3-моно12

1232145

СК

Я,; 82 Н СК вЂ” .3

СН СН СН СН МН 0

Разница

Сужение бронхов

Rt К рА подвздошной кишки

PAz предсердия

Группа

I Br СН

Br Н

Н СН, 0,03

5,70

3,85

9 55

2,11 1,40

1,71 О, 19

8,40 6,29

8,68 6,97

0,024

II I CH9 8 54 5 81

3,23

2,31

8,12 5,81

2,1

I Н

III F СН 8, 61 6,68

Р Н 760 620

1 93 0;068

3,2

1,49

0,03

IV Cl СН у 8,58 5,57

Cl Н 805 621

3,01

1,84 . 0,75

V Н Br

Н Cl

7,09

8,92

0,22

1,83

8, 60 6,94

1,66 0,47

7,88 6,50

138 4

СН Н

ВНИИПИ Заказ 2666/61 Тираж 379

Подписное

Произв."полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

O замещенные гало- и 5-монозамещенные метильные соединения.

Чем выше величина рА, тем выше активность по Н1. Селективность соединений как антагонистов Н была продемонстрирована различием в результатах, полученных для р а подвздошной кишки и р4 предсердия. Чем больше различие в результатах, тем вьапе селективность. Антагонистическая активность в отношении Н in vitro демонстрируется по сужению бронхов

Чем ниже полученное значение, тем выше активность.

B каждой из групп 3,5-дизамещенное соединение обладает более высоким уровнем Н активности in vitro, более высоким уровнем селективности в отношении антагонистической активности к Н< и Н и, наконец, более высоким уровнем Н вЂ” антагонистической активности in vivo, 10

Предлагаемые соединения более активны, чем известные. Кроме того, они малотоксичны.> при введении их морским свинкам 1,0 выше . 2500 мг/кг.

Способ получения производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей Способ получения производных пиримидона или их фармацевтически приемлемых солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к синтезу новых производных 4(3Н)-пиримидонов, обладающих психостимулирующим действием, которые могут найти применение в медицине

Изобретение относится к синтезу нового соединения -2-(n-метоксистирил)-3-(о-метоксифенил)-6-метил-4(3Н)-пиримидона, обладающего способностью увеличивать физическую работоспособность, который может найти применение в медицине

Изобретение относится к синтезу новых производных пиримидина-производных 2-стирил-3-(о-метоксифенил)-6-метил-4(3Н)- пиримидонов, обладающих антигипоксическим действием, которые могут найти применение в медицине
Наверх