1-(4 @ -феноксибутин-2 @ -ил)-4-фенил-4-оксипиперидин в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлорида (1-4 @ -феноксибутил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающего анальгетической активностью, и гидрохлорид 1-(4 @ -феноксибутил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающий анальгетической активностью

Авторы патента:

ПРАЛИЕВ К.Д.

БЕЛИКОВА Н.А.

C07D211/54 - атомы серы

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/451 - содержащие карбоциклическое кольцо, непосредственно присоединенное к гетероциклическому кольцу, например глутетимид, меперидин, лоперамид, фенциклидин, пиминодин

1-(4 -феноксибу ин -2 -:Ил)-4- -фенил-4-оксйпиперидин формулы b-CHrG2C-CHf: Q((I) в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлорида 1-(4 -фено1ссибутил)-4-фЁНил-4-пропнон1и10кси- , пиперидина, обладающего анальгетирующей активностью.. 2. Гидрохлорид ,1-(4 -феноксиоу тил)-4-фен1ш-4-пропноннпоксипиперидина формулы 2 0-(GH2)r- NO( .(in HCL (Л с обладающий анальгетирующей активностью ... tss со 00 4ib СП ts9

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕКНЫЙ КОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ.(21) 3815776/23 04; 3835023/23 04 ,(22) 26.11.84 (46) 23.06.90. Бюл. У 23 (71) Институт химических наук . АН КаэССР (?2) К.Д. Пралиев, Н.А. Беликова, Г.П. Ревенко, Д.В ° Соколов, В.M. Куриленко, Ж.H. Хлиенко и Л.M. Моисеева (53) 547.823(088.8) (56) Машковский М.Д.. Лекарствеш не средства. М., Медицина, 1972, ч. 1, с. 91-92. (54) 1-(4 -ФЕНОКСИБУТИН-2 -ИЛ) -4-ФЕНИЛ-4-ОКСИПИПЕРИДИН В КАЧЕСТВЕ

ПРОМЕЖУТОЧНОГО СОЕДИНЕНИЯ В СИНТЕЗЕ

ГИДРОХЛОРИДА(1 - 4-ФЕНОКСИБУТИЛ) -4-ФЕНИЛ-4-ПРОПИОНИЛОКСИПИПЕРИДИНА, ..ОБЛАДАЮЩЕГО АНАЛЬГЕТИЧЕСКОБ АКТИВНОСТЬЮ, И ГИДРОХЛОРИД 1- (4 "ФЕНОКСИБУТИЛ) -4-ФЕНИЛ-4-ПРОПИОНИЛОКСИПИПЕРИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЙ АНАЛЬГЕТИЧЕС :.

КОЙ АКТИВНОСТЬЮ.

„„SU„„1233452 А1

t (51)5 C 07 Р 2И/54 А 6l К 31/445 (57) I --(4 -феноксибутин-2 -ил) -4-фенин-4-оксипиперидии формулы 1 о.-сн -"с=-с-сн,- - . <,>

/. .:« ") 6 4 в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлорида 1-(4 -феиоксибутил) -4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, обладающего анальгетирующей активностью.

2. Гидрохлорид,1-(4 .-феноксиоу тнл)-4-феннл- 4-пропнонилоксипиперидина формулы 2

H о- сн,1-и " .цц Я вЂ” 0СОС Н обладающий анальгетирующей активносОаа4 тью.

1 12

Изобретение относится к области органической химии; а именно к 1 в .

-(4 -феноксибутин-2 -ип) -4-фенил-4-оксипиперидину формулы (l!):

H C -O-.(:V C C-CH; .

С Я

0Я. (.Ш) в качестве промежуточного соединения в синтезе гидрохлорида 1-(4. -феноксибутип)"4-феиил"4-пропйонилоксипиперидииа, обладающего анальгевирующей активностью.

Изобретение относится также к гидрохлориду 1-(4 -феноксибутил) -4-.фенил-4-пропионилоксипиперидина . формулы 11

s>o

ОСОСгН

Н® который ооладает анальгезирующей активностью. Указанное, свойство 1109 воляет предполагать воэможность его использования в медицине, Цель изобретения - поиск новых производных 4-феннлпиперидина, обладающих повышенной анальгетической . активностью и получение промежуточных соединений в из синтезе.

Изобретение иллюстрируется слФдую ими примерами.

Пример I 1-(4 -феноксибутин-2 -ил) -4-фенил-4-оксипиперидин (ll) .

В трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и термометром, помещают

5,32 г (0,03 моль) 4-фенил-4-пнперидинола в 100.мл диоксана, 3,96 r (0,03 моль) 3-феноксипропина-1 в

100 мл диоксана, 1,35 r (0,045 моль| параформа в 100 мл диоксана и .0,45 r .свежепрнготовленной однохлористой меди. Реакционную смесь при перемешивании нагревают в течение 24 ч при 65 С. Катализатор отфильтровывают, промывают диоксаном, фильтрат упаривают в вакууме до объема 50 мл, добавляют 75 мл воды. Раствор экстрагируют серным эфиром, экстракт . сушат над поташом. Осушитель отфильтровывают, эфир отгоняют и твердый остаток перекристаллизовывают из--. абсолютного эфира. Получают 5,3 г (54,9ЯЕ от теоретического) 1-(4 вЂ”

-фе!1оксибутин-2 -ил) -4-фенил-4-окси33452 2 пиперидина (11) с т.пл. 91-92 С (серный эфир), Rf 0,7 на А! 0 втоэ рая.степени активности, злюент. серный эфир: петр. эф; 5:1..

Найдено, Я: С 78,12; Н 7,28;

N 4,17

С,Н NO

Вычислено, Ж: С 78,47; Н 7,21;

N 4,36.

1(! ИК-спектр указывает на наличие .простой эфирной связи - С-О-C !

240 см и спиртовой группы в области поглощения 327.0 см"

Гидрохлорид - белое кристаллическое вещество,. т.пл. 108-!09 С (иэ . спирта с серным эфиром) .

Найдено, 7 :.С 7$,47; Н 6,80;

N 4,10, С1 9,74.

Вйчислено, Ж: С 70,47, Н 6,75;

Н 3,91, С1 9,90

ИК-спектр указывает. на наличие простой эфирной связи -С-О-С

«1

1210 см и спиртовой группы в об25 ласти поглощения 3420 см

Пример 2. а). Гидрохлорид

1-(4 -феноксибутин-2 -ил) -4-фенилI

-4-пропионилоксипипериднна.

В круглодонную колбу, снабженную

3О обратным холодильником с хлоркальциевой трубкой и механической мешалкой, помещают 5,0 г (0,015 моль)

1-(4 -феноксибутин-2 -нл) -4-фенилt I

-4-оксипиперидина (11), 28 мл

35 (0,215 моль) пропионового ангидрида и 9,2 мл (0,124 моль) пропионовой кис лоты. Смесь перемешивают в течение о

19 ч при 100 С. За ходом реакции следят по ТСХ .

Избыток пропионового ангидрида и пропионовой кислоты отгоняют в вакууме, остаток растворяют в 30 мл воды и нейтрализуют 5К-ным водным раствором бикарбоната натрия. Слабощелоч45 ной раствор экстрагируют серным эфиром, эфирный экстракт сушат. сульфа" том магния, осушитель отделяют, эфир отгоняют, маслянистый остаток растворяют в 100 мл эфира и до слабокислой

50 реакции добавляют эфирный раствор хлористого водорода. Выпавший гидро" хлорид перекристаллиэовывают иэ зтилацетата с добавлением абсолютного спирта. Получают 5,5 г (85,403 от

55 теоретического) гидрохпорида !-(4 -феноксибутин-2 -ил) -4-фенил-4-пропионилоксипнпериднна, т.пл. 172l?3 С (этилацетат со спиртом).

1233452

Найдено, : С 69,391 Н 7,20;

N 3i1 I Cl 8,53

Вйчислено, Е: С 69,63; Н 6,81, N 3,38; Cl 8,56

ИК-спектр дает характерные полосы поглощения: С-0-С- 1185 см (простая эфирная связЬ) и М -С=О 1740 см сложноэфирной группы. б) Гидрохлорнд 1-(4 -феноксибутил вЂ” 10

-4-феннл-4-пропионилоксипиперидина (1 1) .

В утку для гидрировапия помещают

0,4 r катализатора Pd/ÂàS04 в 50 мл абсолютного зтанола, промыв утку 15 . 0,5 л водорода, катализатор активируют 1,0 л водорода в течение 1,5 ч.

После этого в утку в токе водорода вносят 2,2 г (0,005 моль) гидрохлорида пропионового эфира 1-(4 -фен2 .оксибутин-2 -ил) -4-фенил-4-оксипиперидина в 200 мл абсолютного этанола. Промыв утку 0,5 л водорода, смесь гидрируют до поглощения расчетного количества (280 мл) водоро- 25 да в течениие 2,5 .ч.

Катализатор отфильтровывают, промывают зтанолом. Этанольный раствор упаривают досуха, твердый остаток кристаллизуют иэ этилацетата. Полу-. чают !,87 г (84,23% от теоретического) гидрохлорида 1-(4- феноксибутил)-4-фенил-4-пропионилоксипиперидина (ll), т.пл. !53-!54 С (этилацетат) Rf -0,8 на А1 0> третьей .

35 степени активности (элюент вЂ” серный эфир,:петр.эфир=1:1).

Найдено, : С 68,85; Н 8,17;

N 3,79; С! 8,96

1Ф H зi N03HC1

Вычислено, : С 68,96; -Н 7,71;

N 3,35; Cl 8,48.

ИК-спектр показывает наличие полос поглощения простой эфирной связи в области 4 -С-О-С- 1190 см 45 и .карбонила сложноэфирной группы

<-1740 см

Анальгетнческую активность соединения ll определяли в опытах на мышах при термическом раздражении, в опытах на крысах цен механическом раздражении и на мышах при внутрибрюшинном введении при электроболевом раздражении. Вьщи определены

ЭД анальгетического действия по и IT достаточной анальгезии (повьппенне порога болевой чувствительности в 2 раза) и по "полной" анальгезии (отсутствие реакции на сильное болевое раздражение, близкое к повреждающему), В настоящее время в практике в качестве анальгезирующего средства используется промедол.

Анальгетическая активность гидрохлорида 1-(4 -феноксибутил) -4-фенил-4-пропионилоксипнперидина (ll) и промедола представлены в табл. l и 2.

Соединение (11) при термическом раздражении по "достаточной". и ."полной" анальгеэни в 10,7 и 4,4 раза активнее промедола, а при механическом раздражении - соответственно в

2,4 и 3,3 раза. По широте фармакологического действия соединение (!I) значительно .превосходит промедол, как при термическом в 6-15 раэ так и при механическом в 1,5-2 раза чо "достаточной" и "полнбй" анальгезии. При электроболевом раздражении предлагаемое соединение по анальгетической активности «е отличается от промедола.

Приведенные вьппе данные свидетельствуют о том, что гидрохлорид l-(4

-феноксибутил) -4-фенил-4-пропионилоксипиперидина, полученный на основа соединения (111), оказывает сильное обезболивающее действие и .эначитель" но превосходит известный анальгетикпромедол по п1ироте фармакологического действия °

1233452

Таблица 1

Аналъгетическая активность производных 4-фенилпиперидина в опытах иа мышах при злектроболевои раздражении

Доза, и г/кг .(внутрйбрюшинно}

Соединение .

Измерение порога болевой чувствительности

15 мин

30 мин

60 иин 120 мин

° й»»Ф Ю»

)5 ъ5

1 100