Способ получения производных 1,4-дигидропиридина или их кислотно-аддитивных солей

Авторы патента:

C07D211/36 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

A61P9/12 - антигипертензивные средства

A61P9/10 - для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

A61K31/4422 - 1,4-дигидропиридины, например нифедипин, никардипин

1.Способ получения производных 1,4--дигидропиридина общей формулы(Т) н RI H COOcJXjpCOOCiHs НзСД Л-СН2.0УМНК2 н где Y - группа - (СИ2)2 - или - (СНзСНСН,)-; R, - незамещенный фенил или замещенный 1-2 заместителями из числа галогена , С,-С -алкоксила или оксигруппы; Rj - водород, С -алкил, бензил , 2-(С,-С -алкокси)этил или группа -СН2СОК,,где R -оксигруппа, С,-С.- алкоксил или группа - N R.-R, где R 4 и Rg - независимо друг от друга водород или С -С -алкил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что в производном 1,4-дигидропиридина общей формулы (II) Н RI H COOC-fXjpCOOCT s НзСЛ -сН2.0УХ где Y и R, имеют }псазанные значения; X - защищенная первичная или вторичная аминогруппа, где вторичная группа имеет - N HR, где R имеет указанные значения за исключением водорода, удаляют защитную группу с последующим вьщелением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли ипи алкилированием соединения формулы (I), где Rj - водород, соединением Hal (С,- С4-ал-; кил) где Hal - хлор ипи бром, дпя получения соединения формулы (I), где R - СНдСОО (С -С -алкил), или гидролизом соединения формулы .(1), где RJ- (С -С -алкил), для получения соединения формулы (I), где R , или аминированием соединения формулы (I), где RJ- . (С -С -алкил), для получения соединеиия формулы (I), где R« - группа - N R4 Rf где R и Ry имеют указанные значения, с последующие выделением целевого продукта в виде основания или соли. 2. Способ по п.1, о т л а ю щ и и с я тем, что X - NR (бензил), где R имеет указанные значения, или X - группа формулы СО сн

СОЮЗ СОЕЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (я) 4 С 07 D 211/36//А 61 К 31 44

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕ ГЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

"":,,„, /3

К flATEHTV ® +O7ацд производном 1,4-дигидропиридина общей формулы (h) Н Я1

Н СООС СООС И Ю сЖ

B R1

Н СООС СООС Н5

Я С CHgOYNHB

Н где 7 вЂ” группа вЂ” (СН ) вЂ” нливЂ” (CH CHCH )-;

R вЂ” неэамещенный фенил или замещенный 1-2 заместителями из числа галогена, С,-С4-алкоксила или оксигруппы;

R - водород, С - С4-алкил, бенэил, 2-(С,-С - алкокси)этил нли группа -CH,ãäå В -оксигруппа, С,-С+алкоксил или rpynna вЂ” N R4 R<, где

R4 H R вЂ” независимо друг от друга водород или С -С -алкил, илн их кислотйо-аддитивных солей, о т л и ч.а ю шийся тем, что в (21) 3571949/23-04 (22) 04.03.83 (31) 8207180 (32) 11.03.82. (33) СВ (46) 15.06,86.Бюл. К 22 (71) Пфайзер Корпорейшн (РА) (72) Симон Фразер Кемпбелл, Питер

Эдвард Кросс и Дкон Кендрик Стаббз (СВ) (53) 547. 822. 1. 07 (088. 8) (56) Мищенко Г.Л., Вацуро К.В. Синтетические методы органической химии.

М., 1Я81, с.!43. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,4-ДИГИДРОПИРИДИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТ11ВНЫХ СОЛЕЙ (57) I.Ñïoñîá получения производных

1,4-дигидропиридина общей формулы(1) „,Я0„, 1 8 О А5 где Y и R< имеют укаэанные значения;

Х вЂ” защищенная первичная или вторичная аминогруппа, где вторичная группа имеет формулу вЂ” 0 НВ.,, где R< имеет укаэанные значения за исключе" кием водорода, удаляют защитную группу с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли ипи апкилированием соединения формулы (I), где В вЂ” водород, соединением На! СН СОО (С, вЂ” С4-ал-.. кил) где На! вЂ” хлор или бром, для получения соединения. формулы (?), где

К вЂ” СН СОО (С -С -алкил), или гидролиэом соединения формулы (I) где

R - СН СОО (C,-С11-алкил), для получения соединения формулы (Z) ° где

R -СН СООН, или аминированием соедйнения Формулы (I), где R>- СН СОО . (С, -С4-алкил), для получения соединения формулы (I), где Еа - группа

N R4 R 5t где R 4 H R5 имеют у asaHHb1e значения, с последующюв4 выделением целевого продукта в виде основания или соли..

2. Способ по п.! ° о т л и ч а юшийся тем, что Х - NR (бенэил), где R - имеет укаэанные значения, или Х вЂ” группа формулы

1238730

3. Способ по- п.2, о т л и ч а юшийся тем, что Х вЂ” ИК (бензил) и удаление бензильной группы осуществляют путем гидрирования.

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,4-дигидропиридина, обладающих фармакологической активностью и которые могут найти применение в профилактике и лечении инфаркта миокарда и гипертонии.

Цель изобретения вЂ” способ получения производных 1,4-дигидропири.дина или их кислотно-аддитивных солей, которые обладают .активностью при профилактике и лечении инфаркта миокарда и гипертонии.

Нижеследующие примеры иллюстрируют синтез соединений и их фармакологическую активность.

Пример l. .Получение щавелевокислой соли 4-(2-хлорфенил)-2- j(2метиламино)этоксиметил) -3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-б-метил-1,4дигидропиридина.

Раствор .щавелевокислой соли 2-(2(N-бензил-N-метиламино)-этоксиметил)4-(2-хлорфенил) -3-этоксикарбонил-5метоксикарбонил-б-метил-1,4-дигидропиридина (4,3 r) в метаноле (220 мл) добавляют к суспензии 10 вес.% палладия на активированном угле (0,4 r), предварительно гидрированного в метаноле (50 мл). Перемешивание под давлением 3,5 кг/см водорода (50 фунтов кв. дюйм) при комнатной температуре в течение ночи приводит к полному удалению бензильной группы. После удаления катализатора фильтрованием упаривают метанол и кристаллизуют остаток из небольшого количества метанола, получают укаэанное соединение (2, 4 г), т.пл. 21! С, 4. Способ по п.l, о т л и ч а ювЂ” шийся тем, что Х - группа NP- С00СН СС1> и группу (СООСН СС1 ) удаляют воздействием цинка и муравьиной илн уксусной кислоты.

5. Способ по п.l о т л и ч а юшийся тем, что Х-фталимидо ивЂ” фталаильную группу удаляют воздействием метиламина, гидразингидрата или гидрата окиси калия, а затем соляной или серной кислоты.

Вычислено,%: С 53,85; H 5,70;

Н 5,46.

С, На.!С1Н О С Н О, Найдено,% С 53, 99; Н 5, 76;

N 5,60.

Свободное основание имеет т.пл.

88-90 С (из эфира).

II р и м е р ы 2-)0 (см.табл.l).

Следующие соединения получают спо10 собом, описанным в примере 1. Соединения получают исходя из оксалата соответствующего N-замещенного дигидропиридина путем гидрирования в присутствии палладия. Гидрироваиие

1 N,N-дибензильного исходного материала в примере 8 приводит к получению монобензильного продукта, который, в свою очередь, применяют в качестве исходного продукта в примере 9.

Пример 11. Метил-N-(2-(4(2, 3-дихлорфенил) -3- э то к сик ар бонил5-метоксикарбонил-б-метил-1,4-дигидропирид-2-ил)метоксиэтил !аминоацетат.

25 Раствор.метилоромацетата (1,53 r) в ацетонитриле (20 мл) добавляют каплями в течение 30 мин к смеси 2-!(2аминоэтокси метил)-4-(2,3-дихлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-б-метил-l,4-дигидропиридина (5,01 г) и карбоната калия (2,76 r) в ацетонитриле (60 мп) при перемешивании с обратным холодильником. 3a- тем смесь кипятят с обратным холодильником еще 3 ч, фильтруют и упаривают, Остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический слой промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают. Остаток хро8730 4

Раствор метил-И-(2-((4-(2-хлорфенил)-3- токснкарбонил-5-метоксикарбонил-б-мостил-1,4-.дигндропирид-2-ил) метокси1этил амииоацетата (2,40 т) в диоксане (80 мл) обрабатывают 1 н. водным раствором гидрата окиси натрия (10 мп), и смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч, затем упарнвают. Остаток очищают ионнообменной хроматографией (Bio-Rad

AG 50W - Х8 200-400 меш, катионная форма, 40 r).элюируя с адсорбента сначала диоксаном, затем 2 ;ным раствором пиридина в воде. Надлежащие фракции объединяют и упаривают, попучают укаэанное соединение в форме полугидрата (0,56 r), т.пл.140- 150 С (с разложением).

Найдено,X: С 55,52; Н 5,95;

N 5,92.

С22Нд NzOy ° 1/2 Н О

Вычислено,X: С 55,52; Н 5,93;

N 5,89.

fI р и м е р 17. Получение 2-((2- аминоэтокси)метил)-4-(2-хлорфенил)3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонилб-метил-1,4-дигидропиридин малеат, Способ А (с применением раствора метиламина в этаноле).

4-(2-Хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбони-6-метил-2-(2-фталамидоэтокси)метил-1,4-дигидропиридин (80 г) перемешивают в 33Х-ном растворе метиламина в этаноле (1067 мл) при комнатной температуре

3 ч. Затем упаривают растворитель, остаток суспендируют в денатурате (технический этиловый спирт)(300 мп),. после чего фильтруют. К фильтрату добавляют малеиновую кислоту (17,4.r) и после перемешивания получают осадок. его собирают фильтрованием и промывают денатуратом. Твердое вещество кристаллизуют из указанного денатурата (430 мл) и высушивают при

55 С, получают указанное соединение о (38,4 г) в виде белого твердого вещества. По данным спектроскопии это вещество тождественно продуктам, полученным в примерах 9 и 12.

Способ Б (применение гидразин гидрата).

4-(2-Хлорфенил)-3-этоксикарбонил5-метоксикарбонил-6-мети&2-(2-фта« лимидоэтокси)метил-1,4-дигидропиридин (383 г) перемешивают s этаноле, содержащем гидразин гидрат (106,7 r) ° при кипячении с обратным холодиль123

Пример 16. N-(2- ((4-(2-хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метокси" 55 карбонил-б-метил-1,4-.дигидропирид2-ил)метокси)этил)емииоуксусиеи кислота. матографируют на двуокиси кремния (инофирма "Иерк"р торговое наименование "Кизельгель 60Н", 40 г). Для элюирования с адсорбента применяют дихлорметан с 0-3 метанола. Нужные фракции объединяют и упаривают, получают укаэанное соединение (2,10 r), т.пл. 96-98 С.

Найдено,X: С 53,25; Н 5,49;

N 5,48.

С Н 28 С1 11 О 7

Вычислено, : С 53,60; Н 5,48;

N 5,44.

Пример ы 12 и 13 (см.табл.2).

Следующие соединения получают по при- 15 меру 11 с использованием соответствующих исходных материалов.

Пример 14. 2-(2-(f4-(2-Хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метокси20 карбоннл-б-метил-1,4-дигидропирид-2ил) метокси) э тиламино) ацет амид.

Этил-N- (2-П 4- (2-хлорфенил) -3" этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6метил-1,4-дигидрооирид-2-ил) метеком этил) аминоацетат (2, 50 г) смешивают с этанолом (40 мл) и 0,880 н. водным раствором аммиака (30 мл) и перемешивают при комнатной температуре

4 дня, затем упаривают. Остаток рас30 пределяют между этилацетатом и водой, органический слой промывают водой, сушат сульфатом магния и упаривают.

Остаток хроматографируют на двуокиси кремния ("Мерк", "Кизельгель 60Н", 30 r) и элюируют с адсорбента дихлорметаном в смеси с 0-5 метанола, Надлежащие фракции объециняют и упаривают. Остаток растирают с этилацетатом, полученное твердое вещество собирают, промывают этилацетатом и высушивают, получают названное соединение (1,23 г), т.пл. 126-129 С. о

Найдено,X: С 56,78; Н 6,06; ..

N 8,68.

С 22 Н в C1N рО 6

Вычислено,X: С 56,71; Н 6,06;

N 9,02.

Пример 15 (см.табл.3).Следующее соединение получают по спосо™ бу, описанному в примере 14, с использованием соответствующего дигидропиридина и метиламина., 1238730

Смесь 2- f2-(N-бензил-N-метиламино)этоксиметил)-4-(2-хлорфенил)"3этоксикарбонил-5-иетоксикарбонил-6метил-1,4-дигидропиридина (4,8 г) и

2,2,2-трихлорэтилхлорфомиата (2,7 г) кипятят в толуоле с обратным холодильником 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь перемешивают с 1 н. хлористоводородной кислотой (50 мл) и экстрагируют эфиром.

50 ником. Через 2 ч реакционную смесь охлаждают и фильтруют. Фильтрат упаривают, остаток растворяют в метиленхлориде (2000 мл), и раствор проиь вают водой (2000 мл). Органический раствор упаривают, и оставшееся мас ло растворяют в денатурате (1120 ил), К этому раствору добавляют малеиновую кислоту (82,5 r), образующийся 10 осадок собирают, промывают техническим этиловым спиртом и высушивают б при 55 С, пюлучают названное соединение (304 г) в виде твердого белого вещества, строение которого подтверждено спектроскопически, Способ В (прииенение гидрата окиси калия с последующей обработкой хлористоводородной кислотой).

4-(2-Хлорфенил)-3-этоксикарбонил5-метокснкарбонил-6-метил-2-(2-фталимидоэтокси)метил-1,4-дигидропиридин (15 r) растворяют в смеси тетрагидрофурана (150 ил) и воды (150 мл), содержащей гидрат окиси калия (3,13 r) 2

После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч добавляют 2 н. хлористоводородную кислоту (i00 мл) и полученную взвесь кипятят с обратным холодильником 2,5 ч. Раст- gp вор экстрагируют дважды"метиленхлоридом {2х!.00 мп), объединенные экстракты высушивают сульфатом магния и упаривают. Оставшееся масло растворяют в техническом этаноле. Добавляют ма- 35 леиновую кислоту (3,24 г), полученный осадок собирают, промывают техническим этиловыи спиртом и высушивают о при 55 С, получают названное в заголовке соединение (10,2 r) в виде се- 4О

poro твердого вещества, строение ко" торого подтверждено спектроскопически.

П р и и е р 18. Получение 4-(2хлорфенил)-2- f2-(N-метиламино)этокси- 4> метил) -3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил"б-метил-1,4-дигидропиридинмалеата.

Экстракты упаривают. Полученное неочищенное масло (6,9 г) содержит соответствующее производное

2-(2-(N-2,2,2-трихлорэтоксикарбонилN-ìåòèëàèèío)этоксиметила) .

Упомянутое масло (3,0 r) раство" ряют в диметилформамиде (10,5 мл) и муравьиной кислоте (0,5 r) затем добавляют цинк (0,7 r).

Смесь нагревают до комнатной тем" пературы и выдерживают при этой температуре 3 дня. Затем реакционную смесь декантируют, выливают в воду (100 мл) и подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой до рН=1. Водный раствор промывают н-гексанои (50 мл), затем добавляют

0,88 н. раствор аммиака, что дает осадок. Его собирают и высушивают, затем растворяют в этилацетате. Добавляют малеиновую кислоту (0,34 r), затем простой эфир. После растирания собирают твердое вещество и вы" сушивают, что дает твердое вещество, соответствие которого продукту по примеру 1 установлено по данным ЯМР и инфракрасной спектроскопии.

Пример 19. Получение 4-(2хлорфеннл)-2-12-(N-метиламино)этокси" метил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-б-метил-1,4-дигидропиридин малеата.

Смесь 4- (2-хлорфенил)-2- (2- (N Мдиметиламино) этоксиметил1-3-этаксикарбонил-.5-метоксикарбонил-б-метил1,4-дигидропиридина (147,6 г) и

2,2,2-трихлорэтилхлорформиата(98,7 г) перемешивают в толуоле при кипячении с обратным холодильником 20 ч, Затем реакционную смесь охлаждают до ком" натной температуры и добавляют 1 н. хлористоводородную кислоту (1147 мл), Смесь экстрагируют дважды простым эфиром (2х1147 мл), экстракты объединяют и упаривают, что дает неочищенное масло (201,6 г), содержащее соответствующее производное 2-(2-(N2,2,2-трихлорэтокси карбонил-Б-метил" амино)этоксиметила) .

Масло (196 г) растворяют в диметилформамиде (686 ил) и муравьиной кислоте (35,5 г), и смесь охлаждают о до 5 С, Цинк (50,5 r) добавляют порциями в течение 20 мин и перемешивают смесь при комнатной температуре

90 ч. Реакционную смесь декантируют, добавляют к воде (1500 мл), затем

1238730 рН доводят до рН-1 концентрированной соляной кислотой, Водный раствор промывают н-гексаном (500 мл) и остающуюся водную фазу доводят до рН =

=1О 0,88 н. раствором аммиака. Полученную смесь декантируют, собирают твердое вещество и высушивают, что дает неочищенный продукт (138 г).

Это твердое вещество растворяют в го- 10 рячем этилацетате, содержащем малеиновую кислоту (37,1 г), и после охлаждения получают соединение (82,3 г) в виде белого твердого вещества. Тождественность этого вещества с продук- 1 том по примеру 18 установлена по спектроскопическим данным.

Аналогично получены следующие соединения:

2-f(2-аминоэтокси)метил)-4-(2- 20 хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-меток" сикарбонил-6=метил-1 4-дигидропири о дин малеат, т.пл. 169 С;

2-f(2-аминоэтокси)метил)-4-(2хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-меток- д сикарбонил-б-метил-1,4-дигидропиридин малеат, т.пл. 169-170ОС;

2-((2-аминоэтокси)метил)-4-(2,3дихлорфенил)-3-этоксикарбонил"5-метоксикарбонил-6-метокси-1 4-дигидро"

° 30 пиридин полуфумарат полумалеат, т.пл, 171-173 С;

2- ((2-аминоэтокси) метил) -4-фенил3-этоксикарбонил"5"метоксикарбонилб-метил-1,4-дигидропиридин фумарат полугидрат, т.пл. 158-168 С ;

2- j(2-аминоэтокси)метил)-4-(2фторфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-б-метил-1,4-дигидропиридин фумарат, т.пл. 152 С, 2-(2-аминопроп-1-оксиметил)-4-(20 хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5.-метоксикарбонил-б-метил-1,4-дигидропиридин полуфумарат полугидрат, т.пл,!80183 С.

Следующие примеры иллюстрируют по.лучение некоторых исходных материалов.

Пример 1. Получение этил-42-(М-бензил-N-метиламино этокси1аце50 тоацетата.

Гидрид натрия {80 X-ный в масле, 8 r) перемешивают в сухом тетрагид- . рофуране (ТГФ)(100 мл) в атмосфере азота, затем. медленно добавляют 2(N-бензил-N-метиламино)этанол (17 г).

Теплую смесь перемешивают 1 ч, затем оставляют на водяной бане при комнатной температуре (20 С) причем раствор этил"4-хлорацетоацетата (!6,5 r) в сухом ТГФ (100 мл) добавляют по каплям в течение 3,5 ч.

Смесь перемешивают всю ночь при комнатной температуре в атмосфере азота, затем охлаждают путем добавления небольшого количества этанола и выливают на лед (100 г) и концентрированную соляную кислоту (30 мп), ТГФ удаляют выпариванием, и остаток промывают петролейным эфиром (т.кип,60о

80 С) для удаления минерального масла. Остаток подщелачивают .твердым карбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом (200 мл и 100 мл). Объединенные экстракты .высушивают карбонатом натрия, фильтруют и упаривают получают названное в заголовке соединение в виде масла (30 г),достаточно чистое для дальнейшего применения.

Спектр ЯИР в CDC1, о значения .

7в27 (5H S); 4э12 (2Н1 q)ý ;4,06

{2Н, 8) 3,45-3,70 (6Н, m) 2,61 (2Н, й); 2,25 (ЗН, 8); 1,23 (ЗН, t).

Следующие ацетоацетаты получают подобно указанному выше способу исходя из соответствующего N-замещенного 2-аминоэтанола и этил-4-хлорацетата.

К .Я СЦ ОСН СОСН С02 2Н5

СК,РЬ где Rq- =-CH@Pb или -СН СН ОСН

Пример 2. Получение щавелево" кислой соли 2- (2-(N-бензил-N-метиламино)этоксиметил)-4-(2-хлорфенил)3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил6 метил-t 4-дигидропиридина.

А. Этил-4-(2-(К-бензил-N-метиламино)этокси)ацетоацетат (25 r)

2-хлорбензальдегид (11 г), метил 3аминокротонат (9,1 r} и уксусную кислоту (5 мл) в этаноле (100 мп) смешивают и кипятят с обратным холодильником 3,5 ч. Затем охлажден-. ную реакв Ыонную смесь упаривают досуха и остаток распределяют между 2 н. соляной кислотой (200 мл) и метиленхлоридом (300 мп). Раствор в метиленхлориде промывают насыщенным раствором карбоната (200 мл), высушивают сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. Остаток в ярос" том эфире растирают с избытком ща"!

238730

1О!

С1

ОС)Н

Н ОСБ СН ЪВ 55

СН РЬ

Н СООС

HgC где Ri -CH Ph или СН СН ОСНз велевой кислоты, растворенной в простом эфире, Полученный осадок перекристаллизовывают из метанола, получают указанное в заголовке соедине- 5 ние (6,5 r) в виде твердого белого вещества, т. пл. 181 С.

Найдено,7: С 59,42; Н 5,85;

N 4,39.

С 11Э С1 И 05 С Н О4

Вычисл - "" ° % С 59,75; Н 5,85;, N 4,65.

Б, Этил-4- (2-(11-бензил-!1-метиламино) этокси)ацетоацетат (141 r) и ацетат аммония (37,3 г) в этаноле (280 мл) осторожно нагревают с обратным холодильником 20 мин. Добавляют метил-2-(2-хлорбензилидин)ацетоацетат (115 г) и продолжают кипячение с обратным холодильником 4 ч.

Охлажденную реакционную смесь упаривают досуха, повторно растворяют в толуоле (200 мл) и экстрагируют

2 н. соляной кислотой (2х!50 мл).

Масло и водную фазу экстрагируют ме- 25 тиленхлоридом (400 мл и 200 мл).Обьединенные экстракты промывают избытком насыщенного раствора карбоната натрия и высушивают карбонатом натрия, Иетиленхлорид удаляют упарива- щ0 нием и остаток в толуоле совместно с 20% петролейного эфира фильтруют под давлением через колонку с дву; окисью кремния ("Мерк", "Кизельгель 60Н", 100 г), отмывают с .адсорбента толуолом в смеси с 20% петролейного эфира (500 мл) и затем толуолом (1 л). Объединенные растворы упаривают досуха, получают неочищенное соединение в виде основания40 масло (177 г), достаточно чистое по данным тонкослойной хроматографии для применения в последующей стадии гидрирования.

Последующие исходные материалы

45 также получают по способу В, указанному выше, исходя из соответствующих

N-замещенных ацетоацетатов и ацетата аммония.

Пример 3. Получение этил 4(2-(фталимидо)этокси)ацетоацетата.

Гидрид натрия (57 вес.X-ный в масле, 66,1 r) перемешивают в сухом тетрагидрофуране (500 мл) в атмосфере азота при -1О, С и добавляют N-(2-око оиэтил) йталаиид 150 г . К этой нанеси добавляют при -10 С раствор .этил" о

4-хлорацетоацетата (129,3 г) в сухом тетрагидрофуране в течение 1 ч. Затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивание продолжают 18 ч. Эту смесь выливают в 1 н. соляную кислоту (800 мл) и добавляют этилацетат (750.мл). Водный слой промывают этилацетатом (300 мл) и органические растворы объединяют.

После промывания водой (300 мп) этилацетат упаривают, получают указанное в заголовке соединение в виде масла (243 г), достаточно чистого для дальнейшего использования.

ЯИР-спектр в СВС1, о5: 7,80 (4Н,m);

4,15 (2Н, S); 4,10 (2Н, q); 3,92 (2Нй t); Зй 78 (2H t); Зъ49 (2Hа S);

1,22 (ÇH, t) .

Пример 4. А. Получение 4-(2хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-2-(2-фталимидоэтокси)метил-1,4-дигидропиридина, из

2- ((2-аминоэтокси)метил)-4-(2-хлорфенил)-3"этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-б-метил-1,4-дигидропиридина

2- ((2-Аминоэтокси)метил)-4-(2хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-меток" сикарбонил-б-метил-1,4-дигидропиридин (2,0 г) и фталевый ангидрид (0,73 r) перемешивают в уксусной кислоте (20 мл) при кипячении с обратным холодильником 2„5 ч. После охлаждения нерастворившийся материал собирают и перемешивают. в метаноле (10 мл). Фильтрование дает указанное в заголовке соединение (1,0 r) в виде белого твердого вещества, т.пл.

146-147 С.

Найдено,X С 62,18; Н 5,02;

N 5,20.

СуН 7<1 1гОт

Вычислено,%: С 62539; Н 5503э!

N 5,20, Б. Получение указанного соединения из этил-4-f2-(фталимидо)этоксн1ацетоацетата.

Этил 4-t2-(фталимидо)этокси)ацетоацетат (200 г) растворяют в изопропаноле (100 мл), и к раствору добав1238730 концентрацию ионов кальция. Отмечают .изменение напряжения, вызываемое полученным в итоге сокращением ткани.

Затем содержимое ванны сливают, заменяют ее свежим раствором соли и через 45 мнн испытание повторяют в присутствии испытуемого соединения. Регистрируют концентрацию соединения, б требуемую для снижения ответной реак ции на 50Х. . Приведены молярные концентрации соединений, требуемые для снижения ответной реакции на 50X ()G>+" зна)5 чения} (1И - l.г моль/л). Чем меньше концентрация соединения, тем более активным оно является, т.е, наиболее активными соединениями служат про" дукты по примерам 1, 9, 17, )Ý и 19.

20 Соединение 1С у 9

Продукт примера 3,2 х 10 И

2 3,2 х 10 М

3 2.х 10

4 6 3 х 10 M

5 4х !О„Л б 2.х 10

7 13х!О М

8 . 5х !6 М

9 32х10 M

36 l0 2н5х 10 И

)4 4.х 10 Ц, .

15 2,2 х !О M

17 3,2 х !О М

18 3,2 х 10 М

35 19 3,2х 10 И

Таблиц

Пример, У

Основание

T. пл., С.соль

2 -Ph

Основание 79-80

65,14. 7,33

7,09

7,21) 7,26 (64,93

55,35

-CH > Оксалат 205-7 у

5,60

5,84 (55,64 5,84

5,64) 63,87

6,56

7,60

Основание 103-5

-СН НЗ

С1

5,57

54, 14 5,71 (53,85 5,70

204-5

Оксалат

5,46) ляют 2-хлорбензальдегид (88,1 r) и метил-3-аминокротонат (72,2 г). Смесь кипятят с обратным холодильником

21 ч, затем метанол упаривают, после чего остается масло, которое растворяют в уксусной кислоте (1000 мл).

После выдержки в течение ночи соби- рают осадок, промывают уксусной кислотой, затем суспенднруют в метаноле (300 мл}. Фильтрование дает указан, ное в заголовке соединение, 5)NP и инфракрасные спектры которого идентичны продукту, полученному по способу (А).

Ингибнрование переноса кальция.

Способность соединений, получаемых по предлагаемому способу, ингибировать перенос кальция in vitro определялась по торможению ответной реакции на сокращение изолированной ткани сердечной мышцы при введении ионов кальция.

Испытание проводят со спиральными полосками, вырезанными из аорты крысы, посредством закрепления одного конца полоски наглухо, а другого кон. ца полоски - на передатчике силового воздействия. Ткань погружают в ванну с физиологическим солевым раствором, содержащрм ионы калия при концентрации 0,0045 И при отсутствии кальция. Хлорид капьция добавляют в ванну пипеткой с таким расчетом, чтобы получить 0,002 И окончательную

ЮЩ ююааа

Анализ ° X ма аа ° аа с 1 н н м4 ааааааааюаай ЮВАО Ма (63, 14 7, 23 6, 70) 14

1238730

Продолжение табл.1

Т.пл

ОС

Анализ,Ж

Основание

Rz или соль

ПриR, мер, В

ОН

-СН Оксалат 203-4