Способ получения производных тиазолидина

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1Е (111

Ar-СН -Х

2 ) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

AO ДЕЛАМ ИЗОБРЕ ГЕНИЙ И:ОТКРЫТИЙ (21) 3799805/23-04 (62) 3713458/23-04 (22) 17.10 ° 84 (23) 16.03.84 (3i) 888/83 (32) 16.03.83 (33) HU (46) 23.06 .86 . Бюл. Ф 23 (71) Рихтер Гедеон Вепьесети Дьяр

РТ (HU) (72) Элемер Эзер, Кальман Харшаньи, Дьердь Домани, Ласло Спорни, Юдит Naтуз, Бела Хегедюш, Каталин Паллаги, .Иштван Сабадкаи и Петер Тетеньи (HU) (53) 547.789.1,07 (088.8) (56) Патент США У 4143148, кл. 424-270, 1979. (54)(57) 1 ° СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ТИАЗОЛИДИНА общей формулы где Y — аминогруппа, Z — циано- или карбамоильная группа или радикал Y-Z — - группа

=CH-N0

Ar. — фенил, свободный или монозамещенный окси-, метокси-, метильной или нитрогруппой или .моно- или ди-замещенный атомом галогена, или ди-замещенный окси- и нитро-группами, пиридил-2; монозамещенный метилом или дихлорметилом, фурил-2- или нафтил-1, или в случае,. если Y — имино-.

rS0 4 С 07 D 277/10, 277/18, 417/06 // 6 61 8;8 1 /428 группа и Z —. цианогруппа, Ar — радикал формулы взаимодействием соединения общей формулы

S Y Z g+ygz @ где Y и Е имеют указанные значения, с соединением формулы где Ar имеет указанные значения, Х вЂ” атом галогена; в среде органического растворителя в присутствии связующего кислоту средства при температуре кипения.реакционной смеси.

2. Способ. по п.1, о т л и ч а ющ и и с.я тем, что в качестве органического растворителя используют йизшисй спирт или.ацетон и s качестве связующего кислоту средствакарбонат калия. ю 1

Изобретение относится к способам получения новых производных тиазолидина, которые обладают. фармакологической активностью, и могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — создание новых производных тиаэолидина, обладающих противоязвенной активностью без побочного действия.на организм.

Пример 1. 3-Бензил-2-цианимннотиазолидин (соединение А).

К . кипящей смеси из 1, 27 r (10 ммоль) 2-цианиминотиазолина, 25 мл ацетона:и t,52 r прокаленного карбоната калия,-ирикапывают. 1,3 мл (11 ммоль) бензилбромида. После кипячения (4 ч) выпавшую в осадок соль отфильтровывают и фильтрат выпари- . вают. Кристаллический остаток растирают с эфиром и отфильтровывают.

Получают 2,03 г 3-бензил-2-цианиминотиазолидина (93,57 от теории), мол.м.

217,29, т.пл. 102-104 С. После перекристаллиэации температура плавления остается неизменной.

Найдено, X: С 60,98; Н 5,02;

Я 19,57;. $ 14,96.

Сн Н11 $3

Вычислено,X: С 60»80; Н 5,10»

Я 19,34, S 14,76.

ИК-спектр (KBr) см: 2190, -С Я;

1570, . C=N — (широкая).

ЯИР (CDCl ), м.д.: 3,38, мульти.плет (2), -S-СН,- ° 3,85 мультиплет (2), Я-СН вЂ” (гетероциклич. ) 4, 65 синглет (2), N-СН вЂ” .(фенил)" 7»38 синглет (5) -Ar-Н.

АналогиЧно описанному способу получают следующие соединения.

3-Бензил-2-(карбамоилимино)-тиазо.лидин, мол.м. 235,31, т.пл., 143-.

145 С, после перекристаллизации из этанола т.пл. повышается до 148 С.

Найдено, 7: С 56»10 Н 5,46,"

N 18,10.

С„Н, Я,О$Вычислено, %: С 56,15, Н 5,97

Я 17,86.

HK-спектр (KBr)» см 3320, 3260, -»ЯН ; 1645, С 0; 1540 C N-, ЯМР (СЭС1 + DMCO — d }»м.д.: 3,05 триплет (2), - S-CH, †; 3,5 триплет (2), N-СН, - (гетароциклич.) 4,75 синглет (2), N-СН, — (фенил); 5,6

-ЯН .7,32 синглет (5), Ar-Н.

240356 2

3-Бенэил-2-нитрометилентиав олидин, т.пл. 136-138ОС, после перекристаллизации иэ 140 мл зтанола получают 4,08 r чистого продукта, мол.м. 236,30, т.пл. 139 С.

Найдено, %: С 55,81, Н,4,99, N 11,89.

С (Н42 N202 S

Вычислено, 7.: С 55,91, Н 5,12, it0 N 11,86.

ИК-спектр (KBr), см, 1633, С=С-; 1535, 1354, -NÎ,.

RMP (CDC1 ), м.д.: 3,1 триплет

-S-CH» 3,8 м.д. триплет, . Я-СН,—

1з (гетероциклич.-) 4,43 синглет, Я-СН -(С4,Н ); 6,97 синглет, -CH=, 7, 0-7,3 мультиплет, -Аг-Н.

2-Цианимино-3-(4-метоксибензил)—

-тиазолидин, мол.м. 247,31,т пл. 9920 102 С .

Найдено, %; С 58,35," Н 5,17.

С „Н„Я,0$

Вьиислено, X: С 58,28, Н 5,30.

ИК"спектр (КВг)» см : 2840, -О-СН, 2185 . -СаЯ; 1570, -C=N-;

1608, 814, -Ar.

ЯИР (CDC1, ), м.д., 3,3 мультиплет, -S-СН, —; 3,7 мультиплет, N-CH, -;

3,75 синглет, -О-CH,, 4,43 синглет, 30 Я-СН, -(С Н ); 6,9 квадруплет, Ar -Н.

2-Цианймйно-3-(2-фурилметил)-тиазолидин, мол.м. 207,25, т.пл.

124-125 С.

Найдено, 7.: Я 20,38; S 15,44.

С Н9Яз0$

Вычислено, 7: N 20,28 S 15,47.

ИК-спектру.(КВг)» .см : 2185, -С=-Я; 1750, C=N-; 1238,- С-О-С

795 -Аг-Н.

40 . ЯМР (СРС1з ), м.д.: 3,3 мультиплет, -S -СН,"; 3,.7. мультиплет, -N-СН,— (гетероциклич.) 4,57 синглет, .-N-СН, -Ar 6,3 дублет,. -Ar- (3,4) Н;

7,3:мультиплет -Ar (5) Н.

2-Цианимино-3-(4-метилбензил)-тиазолидин, мол.м. 231,31 т.пл. 102104 С.

Найдено, %: С 62,16 ) Н 5,52

S 13,96.

Вычислено, : С 62,26; Н 5,66;

$ 13,85.

ИК-спектр (KBr)» см ;, 2190, -С"N; 1590, C=N-; 1260, -S-СН вЂ” ;

gg. 792» -Ar.

ЯИР (CDC1,), м.д. 2,31 синглет, -СН, 3,3,мультиплет, -$-СН, †; 3,7 мультиплет, N-СН, — (гетероциклич.), ИК-спектр (КВг), см : 1543, 1340, -НО 1640, С=С ; 3130, 757 фуран, ЬС-Н, 1243,. С-О-С=.

ЯМР (трифторуксусная кислота), м.д.: 3 7 триплет, -S-CH †; 4,6 триплет, N-СН,-; 5,07 синглет, N-СН,— (C+Н О), 6,3 дублет, -СН-NO

6,5 мультиплет, фуран (3,4) H; 7,5 мультиплет, фуран 5Н. . 2-Цианимино-3-(4-оксибенэил)-тиазолидин, т.пл . 175-17? С.

ИК-спектр (KBr), см : 2190, -C N" 1570, C =И; 3210,. -ОН; 1610, 20

840, -Ar.

ЯМР (CDC1 ), м.д.. 3,4 мультиплет, -S-СН,;3,7 мультиплет,.М-CH2 -;

4,5 синглет., -Ar-CH †; 6,9 квадру плет -Ar-Н; 9,47 синглет, — ОН.

Пример 2. 2-Цианимино-3- .

-(4-хлорбензил)-тиазолидин.

3,82 г (30 ммоль) 2-цианиминотиазолидина-, 4,9 г (30 ммоль) 4-хлорбензилхлорида и 4,3 г прокаленного карбоната калия кипятят в 100 мл ацетона в течение 5 ч. По окончании реакции неорганическую соль отделяют путем отфильтрования и ацетоновый раствор выпаривают. Остач ок 35 кристаллизуют из 40 мл изопропанола .

Получают 6,26 г 2-цианимино-3-(4-хлорбензил)-тиазолидина (83X от теории), мол.м. 251,74 т.пл. 131-.

133 C 4o

Найдено, 7: С 52,72; Н 4,18, N 16,49.

С ц Н о С™з

Вычислено, Xi С 52,48 Н 4,00, И 16,69.

ИК-спектр (KBr), см : 2185, -СБИ; 1560, +C=N-, 1092, -Ar-C1.

ЯМР (СЭС1 + ВМСΠ— d6) м.д.:

3,3 мультиплет (2), .-S-СН, †; 3.,8 мультиплет (2), -N -СН вЂ” (гетероциклич.), 4,50 синглет (2), Я-СН, (С6Н4-Сl) 7,12 синглет (4), -Ar-Н.

Пример 3. 2-Цианимино-3-(3,4-дихлорбензил)-тиазолидин. 5

Аналогично примеру 2 3,82,г (30 ммоль) 2-цианиминотиаэолина и

6 г (31 ммоль) 3,4-дихлорбенэилхло-, 45

3 1240

4,54 синглет, N-CH, -С6Н4-.(фени лен) 7,10 синглет, -Ar. Í.

3-(2-Фурилметил)-2-нитрометилентиазолидин, т.пл..190-192 С. После перекристаллизации из нитрометана температура плавления остается неиз.менной.

356 4 рида вводят во взаимодействие, ос таток после выпаривания перекристаллизуют из 50 мл этанола. Получают 6,8 г 2-цианимино-3-(3,4-дихлорбензил)-тиазолидина, мол.м.

286, 18, т.пл. 130-132 С.

Найдено, X: С 46, 12; Н 3, 18, S 11, 22.

Cl2 NÝ

Вычисленс, 7: С 46,16, Н 3,17, S 11,21.

ИК-спектр (KBr), см : 2190, -С-N, 1570) C=N- 1060, -Аг" Cl.

ЯМР (СЭС1з ), м.д.: 3,4 мультиплет (2), -S-СН, —; 3,7 мультиплет (2), N-CH, — (гетероциклич.) 4,56 синглет (2), N-CH, — (3,4-дихлорфeнzп)l

6,9-7,5 мультиплет (3) -Ar-H.

Пример 4. 2-Цианимино-3-„

-(4-нитробензил)-тиазолидин.

2,54 r (20 ммоль) 2-цианиминотиазолидина, 3,43 r 4-нитробензилхлорида и 2,85 r безводного карбоната калия кипятят в течение 6 ч в

80 мл ацетона. Выпавшую в осадок соль отфильтровывают, раствор вйпаривают и остаток кристаллиэуют иэ

30 мл ацетонитрила. Получают 3,66 г (703 по теории) 2-цианимино-3-(4-, -нитробензил)-тиазолидина, мол.м. .262,29, т.пл. 17 1 С. ,Найдено,X: С 50,36 Н 3,94;

М 21,46.

C„H, NO,S

Вычислено, 7: С 50,37, Н 3,84;

N 21,36.

ИК-спектр (КВг), см : 2190, -C N, 1575; C=N-; 1505, 1343, -00

ЯМР (СЭС1з + DMCO-d6) м.д.: 3 ° 4 мультиплет (2), -S-CH, †; 3,8 мультиплет (2), Я-СН, †; 4,65 синглет (2), N-СН,-(С Н -и НО,); 7,35 дублет (9 Н ) (2) -Ar H (2,6), 8,05 дублет (9 H,) (2), -Ar-H (3,5).

Пример 5. 2-Цианимино-3-.

-(2-окси-5-нитробензил)-тиазолидии. .3,82 r (30 ммоль) 2-цианимино« тиазолидина, 5,63 r (30 ммоль) 2-окси-5-нитробензилхлорида и 4,3 г безводного карбоната калия в 100 мл ацетона кипятят в течение 6 ч. После охлаждения реакционной смеси оса-. док отделяют путем отфильтровывания (9,85 г) и растворяют в 600 мл горячей воды. Раствор отфильтровывают, прозрачный фильтрат подкисляют до рН 3 и охлаждают, осадок отделяют путем фильтрования и высу1240356

10 шивают. Получают 5,1 г 2-цианимино-

-3-(2-окси-5-нитробензил)-тиазолидина, перекристаллизованный из пиридина продукт плавится при 253-255 С, мол.м. 278,29.

Найдено,X: С .47,78, H 3,71, N 20,01.

С, Н,NО,S

Вычислено,X: С 47,47; H 3,62; » 20,13.

ИК-спектр (КВг), см :. 31.00, (широкая)-ОН, 2190, -C=N; 1575, «C=N.1522, 1338, -»Ог

ЯИР (CDC1» + 0ИСΠ— dg), м.д.: 15

3,4 мультиплет (2), -S-CH мультиплет (2), «¹CH»- (гетероциклич.), 4,54 синглет (2), -СН -(2-0Н, 5-0,-С Нз ); 6,88 триплет (I}, -Аг-Н ,(3); 8,00 мультиплет (2)., -Ar-H 20 (4,6), 5,9 дублет (1), -ОН.

Пример 6. 2-Цианимино-3.-(З-оксибензил)-тиазолидин.

Смесь 3,82 r (30 ммоль) 2-циан,. иминотиазолидина, 6,10 г (30 ммоль) 25 И-крезилбромидацетата и 4,30 r безводного карбоната калия в 100 мл аЦетона кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После отфильтровывания осадка фильтрат выпаривают ЗО досуха, маслянистый остаток (8,75 r) для отщепления сложноэфирной фенильной группы гидролнзуют с помощью

50 мл 2 н. раствора гидроксида.натрия при комнатной температуре. Реак- 35 ционную смесь подкисляют, выделившееся масло отделяют, кристаллизуют из ацетонитрила и перекристаллизуют из 50Х-ного ацетона. Получают 1,98 г, 2-цианимино-3-(3-оксибензил)-тиазо40 лидина; мол.м. 233,29, т.пл. 126128 С.

Найдено,X: С 56,70, Н 5,07;

S 13,75, Ж 17,83.

С нНя,»з08 4

Вычислено, Х: С 56,63, Н 4,75, S 1 3, 75, N 1 8, 02.

ИК-спектр (KB1), см : 3260, 1230, -ОН 2190,"-Са»р 1570, C=NЯИР (СйС1, + DMCO-а,), м.д.,3,3 мультиплет (2), "S-ÑÍ,—; 3,7 мультиплет (2), «N-СН - (гетероциклич;)

4.,48 синглет (2), «»-СН»- (оксифенил), 6,5-7,4 мультиплет (4), -Ar-Н;

8,6 дублет (1) - ОН.

Пример 7. 2-Цианимино-355

-(1-нафтилметил) -тиазолидин;

Смесь 3,82 r (30 ммоль) 2-циан(иминотиазолидина, 5,56 г (30 ммоль) 1-хлорметилнафталина и 4,3 г карбоната калия в 100 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение

6 ч. Осадок удаляют из еще горячей реакционной смеси путем отфильтровывания, продукт начинает осаждаться уже во время фильтрации. После концентрирования и выдерживания в холодильнике получают в целом 6,5 r 2-цианимино-3-(1-нафтилметил)-тиазолидина (81,15Х от теории), перекристаллизованный из ацетонитрила продукт плавится ври 167 С, мол.м. 267,34.

Найдено,X: С 67,32 Н 4,80, » 15,78, S 11,06.

С Н 11»з

Вычислено,X: С 67,39 Н 4,90

N 15,72; S 12,00.

ИК-спектр (КВг), см: 2190, -C=N, 1580, «C=N-.

ЯИР (CDC1, + DMCO-d ), м.д.: мультиплет (2), -S-CH»-;.3,6 мультиплет (2), -N-CH (гетероциклич. )

4,92 синглет (2), -N — CH (нафтил), 7,0-7,9 мультиплет (7), -Ar-H.

Пример 8. 3,3 -(1,4-Ксили- лен)-Sac -(2-цианнминотиазолидин).

Смесь из 4,5 r (26 ммоль) 1,4-ксилилендихлорида, 6,36 г (50 ммоль)

2-цианиминотиазолидина и 7,17 r безводного карбоната калия в 150 мл ацетона кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч, охлажденную в холодильнике реакционную смесь отфильтровывают. Из отдельного осадка (15,48 r) экстрагируют неорганическую.часть с помощью холодной воды,в виде остатка получают 8,1 г 3,3 I.

- (1, 4-ксилил ен) - 6QC- (2-цианиминотиазолидина} (91.,ОХ от теории), перекристаллизованный из, 70 мл диметилформамида продукт плавится при 275278 С, мол.м. 356,47.

Найдено, Х: С 53,70 Н 4,78

S 17,85, » 23,37.

Сц H)g»gS

Вычислено, X: С 53,91 Н 4,52, S 17,99 N 23,58.

ИК-спектр (KBr), см : 2180

-C=N- 1570, C=N-.

ЯМР (DMCO&g }, м.д.: 3,4 мультиплет (4), .-S-CH,-,3,7 мультиплет (4), -N CH — (гетероциклич.), 4,50 синглет (4), -N-CH — (фенилен), 7,18 синглет (4), -Ar.-Н.

Пример 9 ° 2-Цианимино-3-(6-метил-2-пиридилметил)-тиазолидин.

1 240356

6,6 r (52 ммоль) 2-цианиминотиазолидина, 12 г (57 ммоль) 2-дихлорметил-6-хлорметилпиридина и 7,9 r, безводного карбоната калия в 240 мл ацетона вводят во взаимодействие аналогично приведенным примерам.

После отфильтровывания выделившейся соли и отгонки растворителя остаток растирают с эфиром и кристаллизуют из ацетонитрила. Получают 5,2 г

2-цианимино-3-(6-дихлорметил-2-пиридилметил)-тиазолидина (33% от теории), мол.м. 301,19, т.пл..122 С.

Найдено,X: С 43,91, Н 3,46,"

S 10,80.

С,, Н„, С1,И,S

Вычислено, %; С 43,86;, Н 3,34, S 10,64 °

ИК-спектр (Kar), см : 2180, .-C=N; . 1560, (широкая) рС=,N-; 718

-СН-С1.

ЯМР (CDCl ), м.д.„ 3,34 триплет (2), -S-СН, —; 3, 97,триплет (2), N- ÑÍ вЂ”; 4,62 синглет (2), -N-СН—

55

Смесь из 3,3 r (26 ммоль) 2-циан- . иминотиазолидина,4,03 г (28,5 ммоль)

2-хлорметил-6-метилпиридина и 3,9 r безводного карбоната калия в 60 мл ацетона кипятят с обратным холодильником вплоть до полного расхода исходного тиазолинового соединения (примерно 6 ч), ° После отфильтровывания выделившейся соли растворитель 10 отгоняют и остаток кристаллизуют путем добавки 40 мл диэтилового эфира.

Получают 5,43 r 2-цианимино-3†(6-метил-2-пиридилметил)-тиазолидина (89,9% от теории), перекристаллизованный из этилацетата продукт плавится при 114 С, мол.м. 232,30, Найдено,X: С 56,77, Н 5,12, N Z4, 18.

С 11 Н12 МФS 20

Вычислено, %: С 56,67 Н 5,20, N 24,12.

ИК-спектр (KBr), см: 2190, -C N 1570, -C=N-.

ЯМР (CDCl ), м.д. 2,48 синглет 25 (3), -пиридил-СН,", 3,3 мультиплет (2),, -S-СН вЂ, 3,9 мультиплет (2), N-CH,—; 4,60 синглет (2),»N-СН -Ру, 6,9 дублет (2), -Ру-2,5 Н; 7,4 (1), -Py 4-Н. . У0

Пример 10. 2-Цианимино-3-.

-(6-дихлорметил-2-пиридилметил)-тиазолидин. (фенил), 6,50 синглет (1), -Ру"СН -;

7,0-7,8 мультиплет (3), -Py-Н..

Согласно предлагаемому изобретению среди получаемых соединений общей формулы (I) особенно 3-бензил-2-цианиминотиаэолидин (соединение

A) обладает предпочтительными свой-. ствами. Остальные полученные соединения общей формулы (Z) также в более или менее низкой степени оказались в значительной мере активными.

Для фармакологического исследования предлагаемых соединений исполь лот описанные методы.

Язва Shay.

Самок крыс H Wistar весом по 120150 г выдерживают без пищи в течение 24 часов в решетчатых клетках и снабжают их только питьевой водой.

За-..ем привратник желудка животных подвергают мягкому эфирному наркозу и одновременно обрабатывают интраперитонеально исследуемым подавляющим язву соединением. Спустя 4 ч животных умерщвляют путем эфирного нарко за. Желудок животных вынимают, Hsмеряют объем и рН вЂ” значение содержимого желудка, в части случаев определяют образование соляной кислоты путем титрования .

Язва за счет аспирина..

Известно, что нестероидные про- тивовоспалительные средства в различной мере могут вызывать образование желудочных и кишечных язв. На основании этого действия для теста, подавляющих язвы средств, с успехом используется аспириновая модель.

Самок крыс Н Wistar весом по 128150 г в течение 24 часов без пищи снабжают только водой, затем путем орального введения с помощью приготовленной с твином 80 суспензии с

100 мг/кг ацетилсалициловой кислоты вызывают образование язв в железистой части желудка животных. Одновременно с ацетилсалициловой кислотой животным вводят исследуемое соедине-, ние также оральным путем. Спустя 4 ч животных умерщвляют и подсчитывают находящиеся на железистой части желудка коричнево-красные эрозии. При оценке результатов указывается среднее число находящихся в желудке язв, соответственно количество животных без язв.

1240356

10.Язва за счет индометацина.

Нестероидное противовоспалительное средство индометацин (1-(6-хлорбен" зол)-5-метокси-2-метилиндол-3-уксусная кислота) обладает не только вызывающим образование язвы желудка побочным действием, но и также приводит к черезвычайно сильному образованию яэв в тонком кишечнике. Это обраэова- 10 ние в тонком кишечнике в зависимости от дозы может быть также фатальным, так как наступающее за счет перфорации кишечника воспаление брюшины ,смертельно. 15 ж Вызываемая индометацином фатальная модель кишечной язвы.

Для этих опытов используют самок крыс Н"Из аг весом по 120-150 r,êîторых кормят нормально. Путем ораль- 20 ных доз 15 мг/кг индометацина (в приготовленной с твином 80 суспензии) вызывают фатальное образование язв кишечника. Исследуемые соединения вводят также орально животным после 25 обработки индометацином. Для развития кишечных язв в противоположность желудочным язвам требуется более продолжительное время (примерно 4872 ч)., 30

Для оценки язвообразования применяется так называемый метод вздутия, благодаря этому методу возможно количественное прослеживание процесса язвообразования. Прочность в момент разрыва стенок кип1ечника, которая указана в мм Hg постепенно падает с возрастанием интенсивности язвооб\ раэования.

: d . Индуцированная индометацином не,фатальная модель кишечной язвы.

Нормально питающихся крыс H--Wistàr весам по 120-150 г обрабатывают перорально с помощью 7,5 мг/кг индометацина для индуцирования .нефатальных 45 кишечных язв .. Спустя 4 ч также орально животным вводят желательные дозы исследуемого соединения и эту обработку повторяют спустя 24 и 48 ч.

Спустя 24 ч после последней обработки, т.е. 72 ч после вызывающей обра50 зование язв индукций с помощью индометацина, животных умерщвляют, для оценки язвообразования используют также так называемый метод вздутия.

Индуцированная с помощью абсолютного спирта модель некроза желудка.

Самок крыс H--Wistàr весом по 120150 r выдерживают 24 ч без пищи и снабжают только питьевой водой. Затем животных орально обрабатывают исследуемым соединением.и спустя

30 мин дают им по 0,5 мл на 100 r веса тела абсолютного спирта через зонд. Спустя 2 ч после дачи спирта животных умерщвляют, извлекают желудок, разрезают вдоль большой выпуклости, слегка промывают и растягивают. Видимые на железистой части продольные невротические полосы измеряют в миллиметрах и оценивают еогласно Derelanko u Long. Указывают среднюю длину поражений на желудок, меру желудочной цитозащиты выражают в процентах в расчете на контрольных животных, Осуществленные в процессе описанных методов фармакологические исследования показали, что рассматриваемый как особенно предпочтительный представитель соединений общей формулы (I) 3-бензил-2-цианиминотиазолин (соединение А) во всех тестах оказал" ся очень активным подавляющим язвы средством. Это соединение ингибирует выделение кислоты желудочного сока

Shay-крыс уже в низних дозах (ЭД

= 5,3 мг/кг интраперитонеально). Индуцированные аспирином (ацетилсалициловой кислотой) язвы желудка при одновременном оральном введении подавляются (ЭД = 2,1 мг/кг перорально). Во введенном недавно Robert тесте с некрозом за счет абсолютного спирта это соединение также активно.

Соединение А при одновременном введении подавляет индуцированное индометацином язвообразование тонкого кишечника, так как рассматриваемое как наилучшее подавляющее язвы известное средство .циметидин-N-циано-Я -метил-N -(2-) ((5-метил-1Н-имида<

:при одновременном лечении с помощью циметидина и индометацина появляются перфорации. Вызываемое индометацином язвообразование кишечника так<же не может подавляться с помощью используемых в терапии людей антихолинергических средств.

1240356

10

В табл. 1-6 используют сокращения: 11 — число животных, в.т. — вес тела.

В табл.1 указано подавляющее выделение кислоты желудочного сока, действие соединения А в случае Shay-крыс (связывание привратника желудка в течение 4 ч) в табл.2 — подавляющее вьщеление кислоты желудочного сока, действие соединения А при различных обработках Shay-крысы спустя 4 ч, в табл.3 — подавление индукционной ацетилсалициловой кислотой желудочных. язв благодаря одновременному лечению 15 соединением.А ° в табл.4 — зависящее от дозы подавляющее действие соединения А против индуцированного индометацином кишечного язвообразования при одновременном лечении1 в табл.5 — 20 влияние на индуцируемое с помощью

7,5 мг/кг перорально доз индометаци-. на,нефатальное кишечное язвообразование благодаря дополнительной обработке циметидином и соответственно соединением Aj в табл.б — цитозащитное действие соединения А против индуцируемого абсолютным спиртом некроза желудка.

Из представленных в табл.1 данных видно, что соединение в зависимости от дозы уменьшает вьщеление кислоты желудочного сока. Соединение А активно подавляет у крыс Shay также при оральном применении выделение кислоты желудочного сока, как это следует из данных табл.2.

Индуцированное ацетилсалициловой кислотой язвообразование в желудке подавляется в зависимости от дозы од- . новременной обработкой с помощью соединения А также, как и индуцированные. дозами по 20 мг/кг индометацина перорально язвы желудка. Подавляющее действие соединения А по отношению к индуцированному ацетилсалициловой кислотой язвообразованию представле но в табл.3.

Данные табл.4 показывают подавляю- щее действие -против индуцированных с 50 помощью 15 мг/кг перорально доз индометацина язв тонкого кишечника.

Здесь подавляющее действие зависит от дозы соединения А.

Важными являются результаты,полу- >> ченные в опытах с нефатальной моделью кишечной язвы. Обработка.с помощью соединения А начинается лишь тогда, когда язвообразование у животных индуцировано уже на 4 ч раньше за счет 7,5 мг/кг перорально индометацина. В этом .случае речь идет о дополнительной обработке, а именно спустя 4,24 и 48 ч после введения индометацина. Из данных табл.5 видно, что циметидин в таких условиях неактивен, в то время как соединение А может нормализовать в зависимости от дозы проЧность в момент разрыва кишки (кишечника). . Соединение А активно против индуцированного абсолютным спиртом некроза желудка. Как показывают данные табл.б, эта цитозащита зависит от дозы.

На основании результатов соединение А можно рассматривать как активное подавляющее язвы средство, спектр действия .которого по ширине превосходит получаемые лучшие про» дукты в этой области. Комплексньй механизм действия соединения А указывает на то, что это соединение активно в трех моделях яэв. с различ- ными механизмами: в модели с индуцированной ацетилсалициловой. кислотой язвы желудка, в модели с индуцированной индометацином язвы тонкого кишечника, в модели с индуцированньж абсолютным спиртом некрозом желудка.

Сравнение полученных при оральном, интраперитонеальном и подкожном введении результатов действия показыва-. ет, что соединение А при оральном применении хорошо абсорбируется, На основании результатов токсикологических наблюдений соединение А обладает высоким терапевтическим индексом.

Так как соединение А нерастворим . в воде нри токсикологических исследованиях использовали приготовленную с твином 80 суспенэию для орального и соответственно интраперито- . неального применения биологически активного вещества. Для внутривеиного введения биологически активное вещество растворяли в диметилформамиде. Сделаны следующие наблюдения:.

100 мг/кг внутривенно: животные чувствуют себя плохо, однако ни одно животное не погибает в течение

3 дней, 250 мг/кг интраперитонеально: в течение 2 недель ни одного по гибшего, 1500 мг/кг интраперито1240356

13

Та блица 1 оза интрапе- . Секреция кис- Подавлеитонеально, лоты, мк моль ние, Ж г/кг HCl/100 г в.т.

Соединение

429

Контроль . 20

436

5 1,25

10 2,5

10 5,0

20 10 0

5 250

358

301

100

100

П р и м е ч а н и е. ЭД „ = 5,3

Таблица 2

Доза,мг/кг

Обработка за 15 мин до операции

Желудочная секреция мл/100 г

В ° Ò»

Объем подавления,X рН

Интраперитонеально

Подкожна

Перорально

Контроль

42

2,8

1,5

2,3

4,1

1,0

»

4,3 неально: животные погибают в течение

30 мин, 1500 мг/кг перорально. из десяти животных три в течение 24 часов погибают, остальные остаются живыми также спустя неделю, их поведение и прием ими пищи нормальные.

Пример 11. Лекарственный препарат.

Для приготовления таблетированного лекарственного препарата (1000 таблеток) используют следующие вещества, содержащие г:

3-Бензил-2-цианиминотиазолидин (биологи15 чески активное вещество) 50

Крахмал 75

Молочный сахар . . 55

Тальк . 10

Поливинилпирролидон 6

Стеарат аммония 3

Коллоидальную кремниевую кислоту 1

Тонко размолотое биологически активное вещество смешивают с молочным сахаром и тальком, порошковую смесь смешивают с раствором поливинилпирролидона до получения пасты и гранулируют через сито. Высушенные Зерна смешивают со стеаратом магния и коллоидальной кремневой кислотой и зту смесь прессуют в

1000 таблеток весом по.0„2 г.

1 240356

Таблица 3

Обработка

Доза,мг/кг орально

Число язв на желудок

15,7+3,0

Ас. Sal +

+ соединение А 10

100+1,5

9,5"*

100+3,0

То же

57

71

4т7А

100+6 0!

2,2*

14 100+12, 0

66 .

2 3*

100+25, 0

Ф ° ЮВ

Таблица 4 оза,иг/кг рально

РезнстентОбработка ность стенок кишок

Необработано 30

100

120+20.

192И8

83*

То же .. 10 . 15+25

15+50

15+150

132р17

57+

23И5

* р с 0,01, по сравнению с индометациновой группой

Ас. Sal. K 20 100

** р а 0,05.

* р 0,1.

ЭД =. 2,1.

Индометацин . 16 15

Индоиетацин + соединение А .10 . 15+15

ИндоиеФацин + са» лицилат Па 10 15+25 т . r

То же, 10 15+50 т рочность в омент разыва стенок кишок, спустя

72 ч после обработки,в им Hg

23И5

46+12

225+ 6

47Ф 25

Подавле ние числа язв, 7

Не имеющие язв.живот ные,X

1240356

Таблица 5

Обработка спустя .4,24 и 48 ч после лечения индометацином

Группа

Доза, мг/кг орально

Прочность в момент разрыва тонкого кишечника спустя 72 ч после лечения (обработки) индоме-, тацином, мм Hg

Необработанные. животные, 231+ 5

18Ы11

А

Индометацин

Индометацин: +

+ циметидин184 7

7,5+ЗА 50

7,5+3! 100

197410

То же

Индометацин .+ .

+ соединение А

- °

7,5+3. 25

7,5+3! 50 .

176+20

249 4

То же

АB P с005" ВСD,F . — NS, B-0 P (001.

Таблица 6

Цитоза- Примечание; щита,7

Обработка .

Доза, мг/кг орально

Среди яя длина повреждения, мм/желудок

Контроль

Соединение А

112

82, 4+5

52,5 219.1,5

37*

58* ЭЦ = 28

34, 8!10

3,0

6,0

64*

29,9 9 .

32, 9+5

18,0 8

46 04 10

63,0 18

12;0

60!!!

25,0

Ф!

78*

Цнметидин

6,0

44*

12,0

55 0 12

25,0

33 ЭД не рассчитывалась

1240356

19

Продолжение табл.б

59*

34, ОБО

50 0,15

100,0

47, 0+16

43*

* р 0,01 по сравнению с контролем.

Составитель 3. Латыпова

Техред ф.Кадар Корректор Е. Ройко

Редактор Н. Рогулич

Заказ 3416/60 Тираж 379 . Подписное

ИНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 и евам. Производственно-полиграфическое гфедприятие, г. Ужгород, ул..Проектная,4,

Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина Способ получения производных тиазолидина 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным бензимидатиазолинокарбоцианинов, эффективно осуществляющим галогенсеребряные фотографические эмульсии к зоне спектра 460-550 нм, с максимумом сенсибилизации при 510-520 нм, что позволяет использовать их в фотоматериалах для регистрации излучений лазеров с длиной волны 480, 513 и 533 нм

Способ получения производных тиазолидина

Наверх