Способ получения производных ксантина
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЩИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТ У
«М ; «»: Д:
-сн- QQF), иаи Н,ССИ=СН
Y — Rg
Хай
Rg Ъ(0
Я
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3621202/23-04 (22) 26. 07. 83 (31) 8213155 (32) 28.07.82 (33) FR (46) 23.06.86. Бюл. У 23 (71) .АДИР (FR) (72) Жильбер Ренье, Клод Гиллонно, Жак Дюольт и Мишель Буланже (FR) (53) 547.857.4.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг, Методы эксперимента в органической химии. М.:
Химия, 1968, с. 413. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КСАНТИНА общей формулы
Н1 1 N, 0" XARg . (т)
1 где R — водород, метил;
R — С -С -алкил с прямой или
2 4 разветвленной цепью, фенил, бенэил; .К вЂ” водород, метил, оксиэтил, диоксипропил, R — группа общей формулы
4 (д) 4 С 07 D 473/06 А 61 К 31/52 где у — водород или галоид;
Z (СН2) и где п = 1-3, или оксиэтил, А — пиперазинил, путем взаимодействия галогенпроиэводного общей формулы где R<, К,. R> и Z имеют указанные эначенйя, Haf — хлор, бром, с аминопроизводным общей формулы
Н - А - R
4 где А и R4 .имеют указанные значения, в С -С -алканоле при 78-90 С в прио
I сутствии акцептора водородной кислоты с последующим выделением целевого продукта.
1 12403
Изобретение относится к способу получения производных ксантина — новых биологически активных соединений, которые могут найти применение в медицине. 5
Цель изобретения — способ получе- ния новых производных ксантина, обладающих более высокой бронхорасширяющей активностью и низкой токсичностью.
Пример i. I-метил-3-изобутил-10
-8-j2-(4-дифенилметилпиперазинил) этил).ксантин.
И
О » 1 2 М, и С
СИ,СН(СНд, Суспензию 12,2 r 1-метил-3-изобутил-8-бромэтилксантина и 23 г 1-бензгидрилпиперазина в 200 мл этанола нагревают при кипячении с обратным холодильником. При этом наблюдается постоянное растворение реагентов, нагревание продолжают..в течение 20-24 ч. Затем.из реакционной смеси отгоняют растворитель досуха и извлекают остаток 10Х-ным раствором бикарбоната натрия. Остаток экстрагируют несколькими порциями хлористого метилена, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха.
Маслообразный остаток очищают методом хроматографии на пластиках (1 кг двуокиси кремния, 0,04-0 068 ìì), используя в качестве элюента сначала этилацетат, а затем смесь этилацетата с метанолом (95:5). После фракционирования и отгонки элюента получают 14 г (76%) продукта, имеющего температуру плавления 200-202 С.
1-метил-3-изобутил-8-бромэтилксантин, используемый в качестве исходного вещества, имеет температуру плавления 210 С и получается в результате бромирования посредством
48%-ного НВр соответствующего 8-Qevоксиэтильного производного, имеющего температуру плавления 163 С, которое, 5О в свою очередь, получают в результате циклизации под воздействием гидрата окиси натрия 1-изобутил-3-метил-2,4-диоксо-i,2-3,4-тетрагидро-5-(метоксипропионамидо)-б-аминопиримидина, име- 55 ющего температуру плавления 200 С, который получают в результате кон,денсации 3-метоксипропионовой кис61 2 лоты с 5 б-диамино.-1-изобутил-З-метил-2,4-диоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидином, который получают в результате восстановления, в присутствии никеля Ренея в качестве катализатора, при давлении водорода, равном 6 атм, соответствующего 5-нитрозо-производного, имеющего температуру плав ления 228 С, которое получают в ре-. о зультате нитрозирования посредством
NaN0 СН CO ОН 1-изобутил-3-метил2 3
-2,4-диоксо-б- амино-1,2,3,4-тетрагидропиримидина. (Пример 1. 1-метил-3-изобутил-8- (2-(4-дифенилметилпиперазинил)-этил) ксантин.
Суспензию 6,1 г 1-метил-3-изобутил-8-бромэтил-ксантина и 11,5 r
1-бенгидрилпиперазина в 200 мл нпентилового спирта нагревают при 90 С в течение 20 ч. Испаряют досуха и обрабатывают остаток 10%-ным раствором бикарбоната натрия.
Извлекают несколько раз с помощью
СН СХ2, сушат над Na SO< и концентрируют досуха.
Маслянистый остаток очищают импульсной хроматографией на 500 г окиси кремния диаметром 0,04-0,63 мм, элюируя этилацетатом, а затем смесью этилацетат — метанол (95:5). После фракционирования и испарения элюатов получают 5,4.г (48%) очищенного про-. дукта, плавящегося при 200-202 С.
Пример ы 2-30. Согласно методу, описанному в примере 1, получают следующие. соединения:
2) 1,3-диметил-8-(4-дифенилметилпиперазинилметил)ксантин.
Т.пл. 241 С (метанол), выход 46%..
" 3) 1,3-диметил-8-(2-(4-дифенилметилпиперазинил)пропил)ксантин.
T.ïë. (в капилляре) 103-106 С (хлористый метилен), выход 22Х.
4) 1,3-диметил-8- (3-(4-дифенилметилпиперазинил)пропил) ксантин.Т.пл.
186 С,.выход 42%..
5) 1-метил-3-иэобутил-8-(3-(4-дифенилметилпиперазинил)пропил)ксантин.
7.пл. 162 С, выход 34Х.
6) 1,3,7-триметил-8- (3-(4-дифенилметилпиперазинил)пропил)ксантин.
Т.пл. 148. С, выход 52%.
7) 1,7-диметил-3-изобутил-8- (3-(4-дифенилметилпиперазинил) пропил) ксантин. Т.пл. 135 С, выход 30%.
8) 1,7-диметил-8-изобутил-8- (2-(4-дифенилметилпиперазинил)этил1ксантин. Т.пл. 157 С, выход 70Х..3 12403
9) 1, 7-диметил-3-фенил-8- ((4-дифенилметилпиперазинил) пропил)ксантин.
Т.пл. 150 G (изойройинол), выход 59%.
10) 1-метил-З=изобутил-8- (2-(4-дн--пара-фторфейилпиперазинил)зтил)о ксантин. Т.пл. 184 С (этилацетат), выход 457.
11) 1,7-диметил-3-изобутил-- 8-(2- "
-(4-ди-пара-фторфенилметилпйперазио нил) этил) ксантин. Т.пл. 141 С, вы- 10 ход 597.
12) 1,7-диметил-З-изобутил-8- (3-(4-ди-пара-фторфенилметилпиперао винил) пропил) ксантин. Т. пл. 1 34 С, выход. 55% ° . " 15
13) 1-метил-3-изобутил-8-(2-Б-(2-Н -дифенилметил-N -этиламиноэтил)-! о
-И-этиламиноэтил)ксантин. Т.пл.72 .С, выход 15%.
14) 1,7-диметил-З-изобутил-8-(2- g0
- j2-N-(N äèôåHèëìåòèë-N -этиламино)-! этил "Н-этиламиноэтил ксантин. Т,пл.
59 С, выход 487.
15) 1,7-диметил-З-изобутил-813— f2-N-(N "дифенилметилэтиламино)-этил)-N - этиламинопропип ксантин.
Т.пл. 47 С, выход 497.
16) 1,7-диметил"3-н"пропил-8-(3†(4-дифенилметилпиперазинил)пропил) . ксантин. Т. пл. 162 С, выход 65%.
17) 1-метил-3-изобутил-8"((4-дифенилметилоксипиперидино)этил) ксантин. Т.пл. 117ОС, выход 37Х.
18). 1,7-диметил-Ç-,изобутил-8-j2-(4-дифенилметилоксипиперидино)этил1- g5 ксантин. Т.пл. 98 С (н-пропанол), выход 60Х.
19) 1,7-диметил-З-изобутил-8-(3-(4-дифенилметилоксипиперидино)пропил7 о 0 ксантин.. Т.пл. 89 С (этанол}, 777.
20) 1-метил-.З-изобутил-8-(4-дифенилметилпиперазинилметил)ксантин. .Т.пл. 182 С выход 377... 21) 1-метил-3-изобутил-8-(2-(4- 45
-ди-пара-фторфенилметилпиперазинил) этил ксантин. Т.пл. 200 С, выход 72%.
22) 1-метил-3-изобутил-8-(3-(4-циннамилпиперазин)этил ксантин.
Т. пл. 140 С (хлористый.метилен), вы- 50 ход 76Х.
23) 1-этил-З-изобутил-8-. 3-(4-дифенилметилпиперазинил)пропил ксантин.
Т.пл. 148 С (н- пропанол), выход 197. -Й
24) 1-этил-3-изоьутил-7-метил-8— (3-(4-дифенилметилпиперазинил).пропил)ксантин. T.ïë . 1,25ОС, выход 61%.
61 4
25) 3-из о бутил-8- ) 2- (4-дифенилметилпипераэинил) этил) ксантин. Т. пл.
240 С (этилацетат),-выход .30%.
26) З-бензил-8-(2-(4-дифенилметил-, пиперазинил)этил)ксантин. Т.пл. (в капилляре) 232-235 С (этилацетат), выход 507.
27) 1-метил-3-изобутил-7-(2 3-дигидроксипропил)-8-(2-(4-дифенилметилпиперазинил)этил)ксантин. Т.пл.
130 С,:выход 33%.
28) 1-метил-3-изобутил-7-(2-гидроксиэтил)-8- (2-(4-дифенилметилпипе.о разин) этил) ксантин. Т. пл. 86 С, вы- ход,7 1% °
29} 1-, .1-метил-3-изобутил-1-гидрокси-8-(2-(4-дифенилметилпиперазинил)этил)ксантин. Т.пл. 212 С (этиловый эфир), выход 17% °
30) 3-изобутил (1-гидрокси-2-(4-днфенилметилпиперазинил) этил)ксантин. Т,пл. 234 С (с разложением) (этилацетат), выход 21%.
Целевые продукты согласно примерам 2-30 получают исходи из соедине ний общей формулы характеристики которых приведены в табл. 1.
Ю
Проведены биологические испытания предлагаемых производных ксантина.
Активность соединений в отношении расширения бронхов изучалась на морских свинках согласно способу Г.Концетт и P. Росслер. При этом было установлено, что предлагаемые соединения при введении внутривенно в различных дозах 1-5 мг/кг (в зависимости от соединения) полностью ингибируют спазмы бронхов, вызываемые внутривенным введением либо гистамина, либо серотонина, а также частично— воздействием ацетилхолина.и медленно реагирующих агентов.
При испытании соединений согласно тесту по А.К. Эрмитедж выяснено, что предлагаемые. соединения при пероральном введении в дозах 0 5-10 .мг/кг (в зависимости от конкретного соединения) на 50Х ингибируют воздействие, вызываемое у морских свинок в резуль".
1240361
Таблица 1 (сн )2 (сн ) сн
CH н
227
CH сн н
220, 130 (CH,), сн сн, сн, 224 сн5
-сн -сн-(сн )
Э гн
-сн
Z (снг)2 (снг)э сн сн (сн ) 210
-сн,-сн-(сн,) 182 тате опыления.аэрозолем гистамина (4X). Для некоторых из предлагаемых соединений согласно изобретению эффект все еще остается весьма значительным спустя 48 ч после перорального введения.
Кроме того, некоторые соединения обладают специфическим агонистическим эффектом.по отношению к некоторым центральным и периферическим пуринергическим рецепторам типа А1 и/или А2, что может проявйться в виде специфического терапевтического воздействия. 15
Пероральное введение в количестве
5 мг/кг соединения согласно примеру 1 ингибирует в течение свыше
48 ч спазмы бронхов, вызываемые аэрозолем гистамина (4Ж). Кроме того, 2О наблюдается ослабление кожной анафилактической реакции у крыс после внутрикостного введения единичной дозы и 20 мг/кг указанного соединения. 25
Указанное соединение согласно примеру 1 является более сильным агонистом по отношению к рецепторам типа
А2 (ингибирующая концентрация — 60=.
=15 мкМ), чем по отношению к рецепторам типа Ai (ингибирующая концентрация — 50 более 100 мкМ}.
Описанные фармакологические свой-. ства, а также низкая точность соединений общей формулы (g) позволяют использовать их для терапевтических целей, а именно для лечения всех заболеваний, при которых необходимо ингибировать реакцию антиген-антитело, например для лечения аутоиммунных, аллергических и воспалительных заболеваний, в особенности тех, при которых эффект расширения бронхов.является желательным, например при астматической одьппке, хронической за.крытой бронхиальной пневмопатии, особенно в спастическай форме. Большая продолжительность воздействия позволяет проводить лечение кризов, а также общее глубокое лечение астматических заболеваний, как в простой, так и в осложненной форме.
Наличие спазмолитического воздействия у описываемых соединений является показанием для использования их при лечении колик при нефрите или гепатите.
В табл. 2 даны сравнительные результаты фармакологических тестов, полученные на соединениях общей формулы 1 и на контрольном соединении: аминофилине, хорошо известном бронхорасширяющем агенте.
Как видно из табл. 2 предлагаемые производные ксантияа общей формулы.
I обладают более высокой .бронхорасширяющей способностью, чем аминофилин, сохраняя при этом низкую токсичность.
1240361 сн.сн
100 сн снэ
Н
166
CH. Сн, с н (снг)э (сн,), CH н
156 (сн ) (сн ) н
252
292-294
-ОН-СН г
ОН сн н
160 н н
-ОН-СН
ОН
250
Таблица 2
0,5 а 1
>3200
3200 с Ис6400
>800
>40
>160
>800
5 >160
>800
>200
М 000. 5.
5 а 10
100 айс200
>1000
1000
1000
>2000
>1600. 160
-сн -сн-(сн )
2 2
-cH -сн-(сн )
2 э L
-сн -сн -сн г. г э сн,-сн-. (Сн ) -сн -сн-(сн )
2. эг
-сн -сн-(сн )
2 э г
-сн -сн-(сн ) г з г
-сн -сн-(сн ) г 2 (снг)г (сн2)э (сн,); (сн ) Проддлжение табл. 1
1 240361
Продолжение табл. 2
)160
).320
1600
40 < 1 » 80
20 «М» 40
400-800
400-800
10
800
80 «11»160
400-800
160
800
)320
>800
90 < TU»160
400-800
2,5-5
1 а 2,5
>800
160 » TU + 320
325 » TU « 800
>80
5 а 10
60 ».TU < 120
600
22.)640
)1600
>800
)3200
>320
) 640, >3200
1280 TU < 3200
27 и 32 )3200
28 и 31 1600
1600
320
320.
1600
Контрольное соединение . аминофиллин 800
20 40
Dhgg
ОЕ„
Токсическая доза
Активная. доза
М(Бронхорасширяющая активность определена согласно тесту А.К. Эрмитажа.
Она выражается эффективной средней дозой DE, т. е. дозой (мг/кг), которая . тормозит на 507 эффект, производимый у подойытного аэрозолем гистамина 47.-ной .концентрации 40 мин спустя после предписывания тестируемого соединения для приема оральным путем.
1 ° .Терапевтический индекс
