Способ получения производных гидантоина

 

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕаЪБЛИН

А3 аю пи

У ! KF.". 1:." " "

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

Н о

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО.ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ. И ОТНРЫТИЙ (21) 3732823/23-04 (22) 25.04.84 (31) 488947 (32) 27.04.83 (33) vs (46) 23.06.86. Вюл. N- 23 (71) Пфайзер Инк. (VS) (72) Рейнхард Сарджен (VS) (53) 547.783(088.8) (56) Патент США У 4130714,. кл. С 07 D 491/10, опублик. 1978.

Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — M.:

Химия, 1968, с. 132. (54)(57) 1. crrocos пОпуп".ни пРОи3ВОДНЫХ ТОИНА общей формулы

Х где Х вЂ” дейтерий, тритий или галоген, отличающийся тем, что

4S-6-фтор-спиро-(хроман-4,4 -имида59 4 С 0 5 491 107 // А 61 К 31/415 золидин)-2,5 -дион обрабатывают газообразным фтором или хлором при температуре от (-20) до 20 С в среде органического растворителя с выделением соединений указанной формулы, где Х вЂ” фтор или хлор, или с последующим восстановлением .полученного соединения дейтерием или тритием над скелетным никелевым катализатором Ренея нли над катализатором на основе благородного металла.

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве орга; нического растворителя на стадии галоидирования используют ледяную уксусную кислоту или диметилформамид.

3. Способ по п.1., о т л и ч а ю— шийся тем, что на стадии каталитического восстановления в качеств ве катализатора используют палладий на угле и процесс проводят в среде зтанола.

4. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем что при восстановлении над скелетным никелевым катализатором Ренея процесс проводят в среде водной гидроокиси калия.

1

Изобретение относится к способу получения производных гидантоина, а именно правовращающих изомеров асимметричных спирогидантоинов общей формулы

О нх Р где Х вЂ” дейтерий тритий или галоген

У

15 которые являются ингибиторами альдозы. редуктазы, обладают способностью тормозить накопление сорбита в хрусталиках глаза и периферийных нервах диабетических субъектов, и могут най20 ти применение при лечении хронических диабетических осложнений.

Меченые 8-дейтеро- и 8-тритиопроизводные могут использоваться.при изучении фармакокинетического мета25 болизма при изменении лекарств у животных и человека.

Цель изобретения — создание на основе известных методов способа полу.чения новых соединений, обладающих

30 ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. В реакционный сосуд помещают 2,00 г (0,00847 моль)

4S-6.-фтор-спиро-(хроман-4,4 -имидазо/ / лидин) -2, 5 -диона, растворяют в

100 мл ледяной уксусной. кислоты при комнатной температ /ре (20 С). Реакционный сосуд снабжен стеклянной аппаратурой для очистки, содержащей этаноловый раствор анилина (10:1 по объему), и 10%-ный водный раствор гидроокиси натрия. 10%-ный раствор газообразного фтора в азоте пропускают затем через смесь в течение 60 мин.

После дополнительного 16-часового продувания азотом полученную реакци- 45 онную смесь упаривают под вакуумом до масла, затем растирают и далее упаривают дважды под вакуумом со

100 мл гексана. Полученную таким образом пену растирают с эфиром до получения коричневого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из свежеприготовленного 10%-ного водного раствора бисульфата натрия. Полученный продукт хроматографируют затем на 8 Jorlax С-8 колонке жидкой хроматографии высокого давления, используя как элюент 85:16 по объему водный

362 .2 ацетонитриловый раствор. фракции объединяют и упаривают под вакуумом, получая остаточную жидкость, которую позже азеотропируют этанолом, затем с этилацетатом и, наконец, .с циклогексаном с получением в конце концов целевого продукта в виде белого порошкообразного вещества. Перекристаллизация из воды дает 13 мг чистого 4S6,8-дифторо-спиро-(хроман-4,4 -имида/g золидин)-2,51-дион, т.пл. 198-200 С.

// о

Чистый продукт охарактеризован посредством данных масс спектроскопии и ядерного магнитного резонанса в дополнение к элементному анализу. Массспектр: м/е 254 (Р).

Пример 2, Через раствор, содержащий 1,181 г (0,00465 моль) 4S- 6-фтор-спиро-(хроман-4,4 -имидазоли/ / дин)-2,5.-диона, растворенного в

10 мл диметилформамида (сухое сито), содержащего следы хлористого железа, пропускают при -40 С газообразный о хлор в течение 20 мин. Полученный раствор перемешивают при -20 С в о течение 2-2,5 ч и затем доводят до комнатной температуры (20 С) в течение 2 ч. Затем осторожно добавляют

50 мл воды, реакционную смесь энергично перемешивают всю ночь при комнатной температуре (примерно 16 ч).

По завершении этой стадии реакционную смесь добавляют к 100 мл этилацетата и водную фазу экстрагируют этилацетатом (25 мл). Объединенные органические экстракты промывают дважды рассолом и затем высушивают над безводным сульфатом магния. Отфильтрованный растворитель упаривают при пониженном давлении и получают золотисто-желтое масло в виде остаточной жидкости. Масло хроматографируют на

230-400 меш силикагелевой колонке (4,5х15 О см) и элюируют этилацетатом в,30 мл фракции. Фракцию ¹ 7 концентрируют до бесцветного:масла,которое можно закристаллизовать в белое твердое вещество (выход 0,251 г), о т.пл. 108-114 С. Фракцию ¹ 8 концентрируют до бесцветного масла, которое затем растирают с петролейным эфиром, получая 0,196 г (1.5,4%) чистого, 4S6-фтор-8-хлор-спиро-(хроман-4 4 -ими/

/ /.

У дазолидин)-2,5 - диона в виде белого твердого вещества, т.п. 99-102 С (разложения). Фракцию № 9 концентрируют до прозрачного масла, которое затем растирают с пентаном, получая более кристаллическое твердое вещест3 1240 во, которое также содержнт чистый (4S-6-фтор"8-хлор-спиро-(хроман-4,4— нмидазолидин)-2,5 †.дион., т.пл. 1001 о

103 С (разложение); до.выхода чистого продукта из этого количества фрак- ций до 0,257 г (20,.27). Чистый продукт фракции У 8 охарактеризовывают посредством данных масс-спектрометрии и ядерного магнитного резонанса, а также данными элементного анализа. Масс- 10 спектр: м/е, 272/270 (Р )..

Вычислено, Х: С 47,75; Н 3,16;

N 10,.13 °

С „H g С1, ™,0, 1/3

Найдено, 7.: С 48,19; Н 3,51; . 15 . N 9,68.

Пример 3. В. 35 мл круглодонный сосуд помещают раствор, содержащий 60 мг (0,00022 моль) 4$-6-фторi

8-хлор-спиро-(хроман-4,4 -имидазолидин)-2,5 -диона (фракцию Р 9, полученную в примере 2), растворяют в

4 мл этанола. К этому раствору добав ляют затем 0,5 мл триэтиламина и

100 мг катализатора — 10Х палладия на углероде. Полученную смесь обрабатывают затем газообразным действием (Р,) в атмосферном автоклаве для гидрирования с перемешиванием в течение

4 ч. По истечении этого времени пе30 ремешивание прекращают и реакционную смесь отстаивают в продолжение всей ночи при комнатной температуре (20 С) (приблизительно в течение

16 ч). Затем содержимое удаляют из автоклава для гидрирования, фильтруют через целит для удаления катализатора и концентрируют под вакуумом, получая остаточный твердый продукт желтого цвета. Затем перегоняют под 40 высоким вакуумом в течение 1 ч, получая более твердое вещество. Этот продукт является сырым 4S-фторо-8-дейте-. роспиро-(хроман-4,4 -имидазолидин)—

2,5 - дионом, который хроматогра- 4S фируют в форме этилацетатной суспензии на силикагелевой колонке 230400 меш (5 мл в 10 мл пипетке), элюируют со 100Х чистым этилацетатом, собирая 1,5 мл фракции. Найдено, что 0 фракции 5-9 содержат чистый, продукт, их объединяют и концентрируют под вакуумом с поСледующей перегонкой под высоким вакуумом с целью удаления избыточного этилацетата, получая 5 белое выскообразное вещество. Переосаждение из этанол(диэтилового эфи- ра дает чистый 4S-6-фтор-8-дейтеро362 4 спиро-(хроман-4,4. -имидазолидин)2,5 -дион, т.пл. 228-231 С. Чистый продукт охарактеризован с помощью масс-спектроскопии, данные которой в сравнении с образцом чистого 4SI б-фтор-спиро-(хроман-4,4 -имидаэо/, 1 лидин)-2,5 -дионом показывают, что

417. конечного продукта содержит дей- терий (т.е., связывание 41Х Н происходит на стадии дейтеризации). .П р и и е р 4. Раствор, содержащий 60,мг (0,00022 моль) 4$-6-фтор-8-хлор-спиро-(хроман-4,4 -имидазоли-.дин)-2,5 -диона (фракция Ф 8, полу(! ченная .в примере 2) растворяют в

4,0 мл этанола, содержащего 0 5 мл триэтиламина, обрабатывают с 100 мг катализатора 10Х палладия на углероде и перемешивают в атмосфере трития, используя атмосферный автоклав для г гидрирования (атмосферное давление), при комнатной температуре (20 С) в течение 18 ч. Затем десорбируют из автоклава для гидрирования, избыточный тритий удаляют с помощью азеот, ропного метанола и катализатор восстанавливают из реакционной смеси с помощью фильтрации. Полученный фильтрат концентрируют затем под вакуумом и остаток. вновь растворяют в смеси5 мл метанола и 5 мл бензола. На одной этой стадии хроматографический тонкослойный анализ tTCXj с использованием

1007. чистого этилацетата в качестве элюанта показывает отсутствие: исход-ного материала. Вышеуказанный раствор, содержащий сырой 4S-б-фтор-9тритий=спиро-(хроман-4,4 -имидазолидин)-2,55 -дион, упаривают затем под вакуумом и далее повторно растворяют в 0 5 мл чистого этилацетата и хроматографируют на силикагелевой колонке

230-400 меш/5 мл, в 10 мл пипетке, используя 1007. чистый этилацетат в качестве элюента. Фракции Р 6 и 7, содержащие простой пиковый материал (как определено радиосканированием

ТСХ пластины) объединяют и упаривают под вакуумом до получения чистого .4$-6-фтор-8-.тритий-спиро-(хроман4,4 -имидазолидин)-2,5 -диона..РаI с диохимическим анализом показано, что продукт содержит 34,6Х трития по сравнению с подлинным образцом исходного материала (т.е. 34,6X s H связывание происходит в ходе вышеупомянутой стадии реакции).

Пример 5. Превращение 4S6,8"дифтор-спиро-(хроман-4,4 -имида«

1240362

7. подавления при 10 М

Соединение

74

Продукт примера 1

Продукт примера 2

Составитель Н. Нарьппкова

Техред В.Кадар, .Корректор Е. Рошко

Редактор Н, Данкулич

Заказ 3416/60

Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Ра ская наб 4

Э в э уш ° р д I5

Производственно"полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 золидин)-2",5 -диона в 4$-6-фтор-8/ тритий-спиро(хроман-4,4 -имидаэоли" дин)- 2,5 -дион происходит при восстановлении над никелем Raney в среде водной гидроокиси калия, используя газообразный тритий. Очистка целевого продукта достигается использованием тех же самых систем высокого давления жидкой хроматографии (HPLS), 1O ранее используемых в примере 1,чтобы выделить чистый исходный материал.В этом особом способе, соответствующий целевой продукт получают, а именно

4$-6-фтор-8-.тритий-спиро-(хроман-4,4 -15

l, имидазолидин)-2,5 -дион, похожий во всех отношениях на продукт примера 4.

Пример 6. Следующие асимметричные спиро- гидантоин соединения 2О примеров 1 и 2, соответственно,испытывают при концентрации 10 аМ, чтобы определить их способность понижать или подавлять активность энзима альдозы, по методу S. Hayma et al и усовершенствованному методу. К. Sestanj

et al. В каждом случае, применяемый субстрат представляет собой особо очищенный энзим альдозы редуктазы, полученный из хрусталика теленка.

Результаты, полученные для каждого соединения, выражены ниже в велиЧинах процента подавления активности энзима (Ж) относительно определенного выбранного концентрированного. уровня (10 М) й