Способ получения сложного 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира 6- @ -(-)-2-амино-2-фенилацетамидо @ пенициллановой кислоты в виде его аддитивной соли с галоидводородной кислотой

 

. СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Х ПАТЕНТУ (53) 547.789.61;07(088.8) На1- СН вЂ” Π— СООС Н5

CH де его аддитивной соли с галоидво- формулы Н

СН-C0NH

1 сн 4с-с 1 о соотг

1I

Сх 0 н с

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3611596/23-04 (22) 28.06.83 ,(31) 2214 1-A/82 (32) 29.06.82. (33) IT (46) 15.07.86..Бюл. № 26 (71) Астра Лекемедель АБ (ЯЕ), (72.) Луиджи Ратти (IT) Äåðåê Регинальд Пальмер и Роберт Грахам Тысон (GB) где HaE †. хлор, бром или иод, в апротронном полярном растворителе о при температуре от комнатной до 50 С с последующим переводом сложного

1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира

6-И-(-)-2-И-производного 2-фенилацетамидо1-пенициллановой кислоты в сложный 1-этоксикарбонилоксиэтиловый. эфир 6- LD-(-)-2-амино-2-фенилацетамидо1-пенициллановой кислоты и вьщелением целевого продукта в вигде R — С -С -алкоксигруппа;

1 1

Х - щелочной металл, в присутствии четвертичной аммониевой соли, и образующийся сложный

„„SU ÄÄ1245262 А 3 1 4 С 07 D 499/68//A 61 К 31/43 (56) Патент США ¹ 3 939270, кл . 424-27 1, опу блик . 1 976 . (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНОГО

1 -ЭТОКСИКАРБОНИЛОКСИЭТИЛОВОГО ЭФИРА

6- (D- (— ) -2-АМИНО-2-ФЕНИЛАЦЕТАМИДΠ—

-ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙ КИСЛОТЫ В ВИДЕ ЕГО

АцДИТИВНОЙ СОЛИ С ГАЛОИДВОДОРОДНОЙ

КИСЛОТОЙ путем взаимодействия соли щелочного металла 6-ED-(-)-2-N-производного 2-фенилацетамидо1-пеницил- лановой кислоты с с -галоиддиэтилкарбонатом формулы I дородной кислотой, о т л и ч а ю— шийся тем, что, с целью повыше-. ния выхода целевого продукта, в среде алротонного растворителя ампициллин подвергают взаимодействию,с . избытком низшего алкилового эфира ацетоуксусной кислоты в присутствии карбоната щелочного металла при комнатной температуре, с (-галоиддиэтилкарбонатом формулы 1 подвергают взаимодействию образующееся соединение

1-этоксикарбонилоксидиэтиловый эфир

6-(Р-(-)-2-N-производного .2-фенилацетамидо1-пенициллановой кислоты формулы 111

1245262

/i CH COSH Б CHH

H C- -Н СОО- CH-О-СООС Н

2 5

Н- с -.0

С СН

1

Изобретение относится к способу " получения антибиотика пенициллинового ряда, а именно 1 -этоксикарбонилоксиэтилового эфира 6-(D-(-)-2-амико-2-фенилацетамидо)-пенициллановой кислоты в виде его аддитивной соли с галоидводородной кислотой и может найти применение в качестве антимикробного средства.

Целью изобретения является повыше- >0 ние выхода целевого продукта.

Указанная цель достигается использованием ампициллина в качестве исходного производного пенициллина, переводом его в N-(1-алкоксикарбонил- 15 пропен-2-ил)производное, которое затем подвергают этерификации с последующим снятием !-алкоксикарбонилпропен-2-ил-защитной группы.

Изобретение иллюстрируется следую- 2О щими примерами.

Пример 1. 25,08 г (0,181 моль) тонкоизмельченного безводного карбоната калия суспендируют в 200 мл

N,N-диметилацетамида и затем добав- 25 ляют 32,4 мл (0,3 моль) сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты и 60,4 r (О;15 моль) тригидрата ампициллина.

Смесь перемешивают при 20-25 "C в течение 5 ч, после чего добавляют

46,1 г (0,234 моль) бромдиэтилкарбоната, 6 г (0,02 моль) бромистого тетрабутиламмония и 100 мл Л,N-диметилацетамида. Размешивая, смесь нагревают при 40-42 С в течение

10 ч и затем вливают в смесь 1200 мл

Получают 54,2 г (72K) сложного

1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира, 6-Й"(-)-d-амино-а1-Aeнилацeтамидо)35 пенициллановой кислоты в виде гидроо хлорида с точкой плавления 160-162 С (разл.), где R имеет укаэанное значение, переводят в сложный 1-этоксикарбонилоксиэтиловый эфир 6-(D-(-)-2-аминоI

-2 — фенилаце тамидо j -пеницилланов ой кислоты гидролизом в присутствии галоидводородной кислоты. воды и 400 мл н-бутилацетата. Водную фазу собирают и экстрагируют 100 мл н-бутилацетата.

Объединенные. органические фазы дважды промывают 100 мл воды, после чего при перемешивании добавляют

150 мл 1 н.хлористо-водородной.кислоты и 370 мл воды. Реакционную смесь перемешивают еще в течение

4 ч при 22-23 С.

Водную фазу собирают и органическую фазу экстрагируют 100 мл воды. Объединенные водные фазы доводят до рН 4 путем добавлений 107.-ного водного раствора карбоната натрия, затем добавляют уголь и фильтруют.

К водному фильтрату добавляют 300 мл н-бутилацетата и 80 г хлористого натрия.

Органическую фазу отделяют и водl ную фазу экстрагируют 200 мл н-бутилацетата.

Объединенную фазу в н-бутилацетате концентрируют до объема 300 мл при 40 С и низком давлении. Продукт кристаллизуют при 5 С в течение

15 ч. Его фильтруют, промывают 100 мл н-бутилацетата и 100 мл этилацетата и сушат в вакууме при 40.С в течение 24 ч. з 1245262

Пример 2. 36,4 (О 075 моль) калиевой соли N-(1-метоксикарбонилпропен-2-ил)-6-tD-(-)-Ы-амина-Ы-фенилацетамидо| -пенициллановой кислоты, получаемый аналогично примеру 1, добавляют к раствору 17,8 г (0,116 моль) p(-õëoð-диэтилкарбоната и 3 r (0,01 моль) бромистого тетрабутиламмония в 150 мл N N-диметил( формамида. При перемешивании темпе- 10 ратуру повышают до 45 С и поддерживают при 45-50 С в течение 5 ч. 3атем реакционную смесь вливают в смесь 300 мл 147.-ного водного раствора хлористого натрия и 600 мл 15 н-бутилацетата. Реакционную смесь .перемешивают в течение 10 мин, органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют !00 мл н-бутилацетата. Объединенные органические 20 фазы дважды промывают 75 мл 14Х-ного водного раствора хлористого натрия и концентрируют при низком давлении до получения масла, которое смешивают с 200 мл тетрагидрофурана и 100 мл25 воды. Получаемый при этом раствор, имеющий .величину рН 4,8, при перемешивании доводят до рН 1,5 путем добавления 12 мл 6 н.хлористоводородной кислоты в течение 1 ч. Реак- Зо ционный раствор оставляют стоять еще в течение 1 ч при температуре окружающей среды, тетрагидрофуран удаляют при 40 С и низком давлении, а к остающейся водной фазе (150 мл) последовательно добавляют 150 мл н-бутилацетата и 15 г хлорида натрия. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 100 мл н-бутилацетата.

Объединенные органические фазы концентрируют до объема 120 мл при 40 С в. вакууме. . Продукт кристаллизуется при 5 С в течение 15 ч. Его фильтруют, про- 45 мывают 50 мл н-бутилацетата и 50 мл этилацетата и сушат в вакууме при

40-С.

Получают 25,2 г (66,97.) гидрохлорида сложного 1-этоксикарбонилокси.этилового эфира 6-LD-(-)-о -амино-сг .— ,-фенилацетамидо)-пенициллановой кислоты с точкой плавления 160-162 С.

Пример 3. 16,2 мл (0,15 моль) сложного метилового эфира ацетоуксусной кислоты и.30,2 r (0,075 моль) тригидрата ампициллина добавляют к суспензии 12,54 г (О,0907 моль) порошкового безводного карбоната калия в 100 мл N, N-диметилформамида.

Смесь перемешивают при 22-23 С в течение 3 ч, после чего добавляют

17,8 r (0,117 моль) -хлор-диэтилкарбоната, 3 г (0,01 моль) бромистого тетрабутиламмония и 50 мл N, N-диметилформамида. Перемешивая, смесь нагревают при 45-50 С в течение 5 ч и затем оставляют стоять при 5 С в течение 15 ч.

Реакционную массу вливают в смесь

600 мл водьг и 200 мл н-бутилацетата и перемешивают до получения раствора Водную фазу собирают и экстрагируют 50 мл н-.бутилацетата. Объединенные органические фазы дважды промывают 50 мл воды, после чего при перемешивании добавляют 75 мл 1 н. хлористо-водородной кислоты и !85 мл воды. Затем продолжают перемешивать при 22-23.С в течение 4 ч.

Водную фазу собирают и органическую фазу экстрагируют 50 мл воды.

Объединенные водные фазы доводят до рН 4:путем добавления 107-ного водного раствора карбоната натрия, добавляют уголь и фильтруют. К водному фильтрату добавляют 150 мл н-бутилацетата и 40 г хлористого натрия. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 100 мл н-бутилацетата. Объединенные фазы в н-бутилацетате концентрируют до объема 150 мл при 40 С и низком давлении. Продукт кристаллизуется при 5 С в течение 15 ч. Его фильтруют, промывают 50 мл н-бутилацетата и

50 мл этилацетата и сушат при 25 С в . течение 24 ч в вакууме 10 мм рт. ст. в присутствии влаги.

Получают 20,8 r (55K) гидрохлорида сложного 1-этоксикарбонилоксиэтилового эфира 6-(D-(-)-Ы-амино./-фенилацетамидоГ-пенициллановой кислоты с точкой плавления 159-161 С.

ВНККПИ Заказ 3931/60 . Тираж 379

Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4