Способ получения сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина или его солянокислой соли

 

Способ получения сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина общей формулы CHCHNH-C-CHY IIIt ;НзН4 ReRi - моноили динизшая алкиламиногруппа; где R- R R R, - низшая алкоксигрупПа; водород; низшая алкильная группа; водород; низшая алкоксигруппа; Y - кислород или его солянокислая соль, отличающийся тем, что соединение формулы 4 Г Re CHCORгде R , R , R,, R имеют указанные 1734 значения, конденсируют с соединениями формулы ся 8 НгК- С - СНГ- Кб R где R г - Re V имеют указанные значения , в среде низшего алифатического насыщенного одноатомного спирта, полученный при этом продукт восстанавливают водородом в присутствии катализатора - двуокиси платины в целевой продукт и в случае необходи1«эсти его переводят в соль. ел со со СИ

СООЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

„„SU „„1248533 (51)4 С 07 С 143/78// А 61 К 31/18

ВСЕ А". "

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ц,", 13

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ЬН 11 И..МК .

К ПАТЕНТУ

R низшая алкоксигруппа, R — водород, R — низшая алкильная груп4 па;

R R, Р— водород;

Кц — низшая алкоксигруппа, + кислород, или его солянокислая соль, о т л и— ч а ю шийся тем, что соединение формулы

R,O28 снсок»

R3 я,о,з R

R5

t

R Q

3R» 6 R7

R — моно- или ди- низшая

4 алкиламиногруппа, где (21) 3382004/23-04 (62) 3245545/23-04 (22) 29.01,82 (23) 06.02.81 (31) 14382/80 (32) 08.02 ° 80 (33) JP (46) 30.07.86. Бюл. ¹ 28 (71) Яманути Фармасьютикал КО, ЛТД (л) (72) Казус Имаи, Кунихиро Ниигата, Такаси Фудзикура, Синати Хасимото и Тоити Такенака (JP) (53) 547.541.52.07 (088.8) (5e) Бюлер К и Пирсон Д. Органические синтезы. Мир, ч. II, 1974, с. 178-179.

Патент Великобритании ¹ 2006772, кл. С 07 С 143/80, опублик. 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФАМОИЛЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ФЕНЗТИЛАИИНА ИЛИ

ЕГО СОЛЯНОКИСЛОЙ СОЛИ (57) Способ получения сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина обI щей формулы где R, R, R, R имеют указанные

1 2 3 значения, конденсируют с соединениями формулы

R5 Rs нр-с-снт

R6 R7 где К вЂ” Rg, Y имеют укаэанные значения, в среде низшего алифатического насыщенного одноатомного спирта, полученный при этом продукт восстанавливают водородом в присутствии катализатора — двуокиси платины в целевой продукт и в случае необходимости его переводят в соль.

1248533

Изобретение относится к области получения биологически активных веществ, а конкретно к способу получения новых сульфамоилзамещенных производных фенэтиламина и их солей при- 5 соединения кислоты, которые проявляют сильное 0 -адреноблокирующее действие и могут быть использованы в качестве антигипертензивных агентов, а также в качестве средств для лечения застойной сердечной недостаточности.

Целью изобретения является разработка способа получения новых биологически активных соединений, проявляю- 15 щих высокую гипотензивную активность, основанную на ь --адреноблокирующем действии.

° t

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами. 20

Пример 1 (сравнительный) .

Получение исходного соединения

Пример За, 30

CH CHNHm Cp O

СН, Смесь 1,4 г 4-метокси-Ç-М-метил-. сульфамилфенилацетона, 1 г 2-метоксифеноксиэтиламина и 30 мл метанола нагревают с обратным холодильником

1 ч. После охлаждения смеси добавляют туда 60 мг окиси платины в качестве катализатора и восстановление водородом проводят при нормальных температуре и давлении. После поглощения теоретического количества водорода катализатор отфильтровывают для получения фильтрата, содержащего

?-метокси-5-(2-(2-метоксифенокси)

50 этиламино)-2-метилэтил-N-метилбензолсульфонамида.

Пример ЗЕ.

50 и Н Сиз

2 НСБЗ

СН, СН,— СОСН, 1. 1. К 250 хлорсульфоновой кисло, О ты при 0-5 С по каплям добавляют

50 г 4-метоксифенилацетона. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 4 ч эту реакционную смесь выливают в 2500 мл смеси воды со льдом и подвергают трехкратной экстракционной обработке 500 мл этилацетата. Далее экстракт IIpoMbIBaIOT водой и после его сушки с безводным сульфатом магния из экстракта при пониженном давлении отгоняют растворитель. Полученные при этом неочищенные кристаллы перекристаллизовывают из смеси бензола с диэтиловым эфиром, в результате получают 32 г 3-хлорсульфонил-4-мео токсифенилацетона с т.пл. 80-81 С, 1.2. В 26 мп тетрагидрофурана растворяют 2,6 r 3-хлорсульфонил-4метоксифенилацетона, а затем в этот о раствор при температуре ниже 10 С по каплям добавляют 1,2 x* 40%-ного метиламина. После перемешивания смеси в течение 1 ч при комнатной температуре при пониженном давлении из нее отгоняют растворитель, а.остаток подвергают экстракционной обработке этилацетатом, Экстракт промывают водой и после сушки над безводным сульфатом магния при пониженном давлении из него удаляют (отгоняют) растворитель. Полученные при этом сырье кристаллы перекристаллизовывают из смеси изопропанола с диэтиловым эфиром, в результате получают 1,8 г 4-метокси-3-N-метилсуль.— фамилфенилацетона с т.пл. 100-101 С.

Пример 2 (сравнительный).

Получение исходного соединения

Проведением реакции. 2,6 г 3-хлорсульфонил-4-метоксифенилацетона с

О,,б г диметиламина аналогично примеру 1.2 получают 2,5 г маслоподобного

4-метокси-З-N,N-диметилсульфамилфенилацетона.

ЯМР-спектр (CDC1 ): 8 22, 18 (3H, С, СОСНЗ), 2,82 (6Н, С, N (СН ) ), 3, 69 (2Н, С Я -СН СО), 3, 90 (ЗН, С, СНФСНИНСН2СЯ3 п

СН оси

1248533

ЯОР! (" з1г

СН СНИНСН СН,О НС1

ОСН

3 сн о

4

Известные соединения Фентоламин

0,00026

0,034-0,0091

0 061

ВНИИПИ Заказ 4144/60

Тираж 379 Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

После подкисления фильтрата

5 .-ным спиртовым раствором хлористоводородной кислоты растворитель отгоняют при пониженном давлении, что дает 1,6 г кристаллов, которые выделяют и перекристаллиэовывают.

Получают 1,2 r хлористоводородной соли 2-метокси-5- 1 -(2-(2-метоксифенокси)этиламино) -2-метилэтил! -N метилбенэолсульфонамида в виде бесцветных кристаллов ° Т.пл. 162-163 С. выход 507.

2-метокси-5-{2- {2-(2-метоксифенокси) этиламино)-2-метилэтил)-N N äèìåтилбензолсульфонамид, хлористоводородная соль. Т.пл. 185-187 С, выход

527..

Вычислено,X: С 54,95; Н 6,81;

N 6,10, С Н N 0 S-НС1

Найдено,7.: С 54,?3; Н 6,88;.

N 5,85

ЯИР- спектр (d — DMSO) Е: 1,16 (3Н, d, СНСН ), 2,71 (6Н, S, N (СН ) ) 3,76 и 3,87 (ЗН вЂ” ЗН), S, -0 -ОСН )

o(— Адреноблокирующее действие.

У крыс, анестезированных уретаном и обработанных пентолинием, измеряют кровяное давление. Далее измеряют эффекты испытываемых образцов (путем внутривенного введения), вызывающие противодействие гипертензивной реакции, обусловленной воздействием фенилфрина (при внутривенной инъекции в дозировке 10 мкг/кг живого веса). Полученнные результаты сведены в таблице.

Вычислено,7: С 53,99; Н 6,57;

N 6,30

С Н К О Б НС1

Наидено,Ж: С 53,85; Н 6,70;

N 6,27.

ЯМР†спек (d — DMSO): Х : 1,15 (ЗН d -СНСН„) 3 76 и 3 88 (3Н, S 0СН,).. Пример 4. Аналогично примеру 3 получают соединение

Клиническое введение в организм предложенного соединения практикуют внутривенной инъекцией или перорально в виде свободных оснований или солей присоединения кислоты. Приемлемые результаты достигаются при введении в виде одной дозировки от

10 кг до 1 кг соединения по несколь30 ко раз в день в случае внутривенной инъекции и от 0,1 до 100 мг соединения по 2-3 раза в день в случае введения через рот.

На основе предложенного соедине35 ния препараты в виде обычных доз могут быть приготовлены, например, в форме таблеток, капсул, пилюль, растворов и тому подобного, причем медикаменты с этой целью могут быть

40 приготовлены согласно обычным методам с использованием известных медицинских наполнителей (носителей).

Как видно из таблицы, предложен45 ные соединения обладают повьппенной по структуре k-адреноблокирующей активностью по сравнению с известными, которые проявляют как <- так и -адреноблокирующую активность, что не позволяет вводить эти соединения пациентам, страдающим сердечной недостаточностью. Предложенные соединения не обладают таким недостатком, поскольку блокируют только

55 1(-адреногенный рецептор.