Способ получения производных ацетамида в виде смеси изомеров или отдельных изомеров

Авторы патента:

ГЕРХАРД ЗАТЦИНГЕР

МАНФРЕД ГЕРРМАНН

ЭДГАР ФРИТШИ

ИОГАННЕС ГАРТЕНШТЕЙН

ГЕРД БАРТОШИК

C07D277/34 - атомы кислорода

A61P21/02 - миорелаксанты, например для лечения столбняка или судорог

A61K31/426 - 1,3-тиазолы

Изобретение касается способа получения производных ацетамида, в частности соединений формулы I RaR. R -CfiH,--X-NRj-С(О)СН С -3- C(RJ(R,Tc(6)NRo где R, - Н, СН,, CjHj; R - F, R. 1 5 - H, CHj, CHjO, CH.S, F, Cl, NO,, которые обладают противосудорожной активностью . Для выявления физиологической активности получены новые соединения формулы I из соответствующих галоидангидридов замещенной 4-оксо- -тиазолидин-2-илиденуксусной кислоты и замещенного анилина. Процесс ведут в среде апротонного биполярного растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной массы. Соединения формулы I вьщеляют в виде рацемата или отдельных изомеров. Процент заветы животных от судорог, вызываемых электротоком , пентетразолом и семикарбазидом при введении соединений формулы I составляет 10-100, 40-100 и 50- 100 соответственно. Токсичность LD Л 500 мг/кг живого веса. 3 табл. со ел 00 о со см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

OIlHCAHHE ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flATEHTV

ГОСУДАРСТ8ЕКНЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3735694/23-04 (22) 07.05,84 (31) P 33 17000,2 (32) 10.05.83 (33) DE (46) 15.08.86. Бюл. У 30 (71) Гедеке АГ (Wa) (72) Герхард Затцингер, Манфред Геррманн, Эдгар Фритши, Иоганнес Гартенштейн и Герд Бартошик (DE) (53) 547.789.3.07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:

Химия, 1968, с. 462-463.

Общая органическая химия. Т, 3.

Азотсодержащие соединения. М.: Химия, 1982, с. 201-203. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АЦЕТАМИДА В ВИДЕ СМЕСИ ИЗОМЕРОВ

ИЛИ ОТДЕЛЬНЫХ ИЗОИЕРОВ (57) Изобретение касается способа получения производных ацетамида, в частности соединений формулы I

„Я0„„1251803 А 5 (51) 4 С 07 D 277/34 //А 6! К 31/425

-C(0)-СН= -SC R R )C(0)NR,, где R вЂ” Н, СН рые обладают противосудорожной активностью. Для выявления физиологической активности получены новые соединения формулы I иэ соответствующих галоидангидридов замещенной 4-оксо-тиаэолидин-2-илиденуксусной кислоты и эамещенного анилина. Процесс ведут в среде апротонного биполярного растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной массы. Соединения формулы I выделяют в виде рацемата или отдельных иэомеров. Процент защиты животных от судорог, вызываемых электротоком, пентетраэолом и семикарбаэидом при введении соединений формулы

I составляет 10-100 40-100 и 50100 соответственно. Токсичность

LD 3 1500 мг/кг живого веса. 3 табл, 1 12

Изобретение относится к способу получения новых химических биологически активных соединений, конкретно к способу получения производных ацетамида в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, обладающих противосудорожным действием, Целью изобретения является получение новых производных ацетамида, обладающих новым видом для данного ряда соединений биологической активности вЂ” противосудорожным.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. (Z)-(3-метил-4-оксо-тиазолидин-2-илиден)-N-(2,6-диметилфенил)-ацетамид.

0,1 моль (Z)-(3-метил-4-оксо-тиазолидин-2-илиден)-уксусной кислоты растворяют в смеси 500 мл дихлорметана и 5 кп диметилформамида и в течение 45 мин при комнатной температуре каплями прибавляют 10 мп тионйлхлорида, растворенного в 30 мл дихлорметана. Перемешивают реакционную смесь еще в течение 15 мин при этой температуре и коричневый раствор затем в вакууме упаривают ° Остаток растворяют в 500 мл дихлорметана. В получаемый после фильтрации раствор в течение 30 мин при комнатной температуре каплями прибавляют раствор

0,2 моль 2,6-диметиланилина в 30 мл дихлорметана и продолжают перемешивать в течение 4 ч при 40"С.

Выделившийся осадок отсасывают и перекристаллизовывают иэ 50 .-ной водной уксусной кислоты, водой промывают до нейтральной реакции и высушивают в вакууме.

Получают (Z) â€ (3-метил-4-оксо-тиазолидин-2-илиден)-N-(2 6-диметилфенил

-ацетамид с Т,пл. 250,4 С (разложение), выход 55 .

Используемую в качестве исходного продукта (Z)-(3-метил-4-оксо-тиазолидин-2-илиден)-уксусную кислоту получают следующим образом.

51803 2 рекристаллизацию из изопропанола.

Полученная свободная кислота пригод10

20 r т-бутилоного эфира (Z) -(3-метич-4-оксо-тиазолидин-2-илиден)-ук сусной кислоты растворяют в 45 мл ледяной уксусной кислоты и при 0 С добавляют 8 мл 33 .-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте ° По истечении 15 мин добавляют ледяную воду и выделившуюся кислоту отсасывают. Ия-яа быстрого разложения целевого продукта проводят пена пчя непосредственного дальнейшего применения. Аналогично получают (2)-(4-осо-тиазолидин-2-илиден)-N-(2,6-, -диметилфенил)-ацетамид (соединение 1), Т,пл. 250 С (разложение), (50 -ная водная уксусная кислота), выход 58%, Пример 2. К 0,020 моль полученного аналогично примеру 1 (Z)-(4-оксо-тиазолидин-2-илиден)-N-(2,6-диметилфенил)-ацетамида в 22 мп 1 н.раствора гидроокиси натрия при комнатной температуре каплями прибавляют

2,3 r (0,024 моль) диметилсульфата и перемешивают в течение 1 ч, Затем экстрагируют продукт метилирования дихлорметаном и после обычной переработки и кристаллизации из метанола получают (Z)-3-метил-4-оксо-тиазолидин-2-илиден))-N-(2,6-диметилфенил)-ацетамид (соединение 1) с Т.пл.

250,4 С (разложение), выход 88 ..

Согласно примерам 1 и 2 получают следующие соединения, причем реакцию проводят при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси.

2. (Е)-(3-Метил-4-оксо-тиазолидин-2-илиден)-И-(2-хлор-фенил)ацетамид, Точка плавления 193-194 С (разложение), (метанол), выход 48 ..

3. (+)(Z)-(3-метил-3-оксо-тиазолидин-2-илиден)-N-(1-фенилэтил)ацетамид, Т.пл. 122-125 С (пропанол-2/ петролейный эфир), выход 50 ..

4. (-)-(Z)-(3-метил-4-оксо-тиазолидин-2-илиден)-N-(1-фенилэтил)ацетамид, Т.пл. 55-60 С (дихлорметан), выход . 4 5 ..

5. (+) -(Z) -(3-метил-4-оксо-тиазолидин-2-илиден ) -N- (1-фенилэ тил ) ацетамид, Т.пл. 65-70 С, (дихлорметан), выход 80 .

6 . (Z)-(3-метил-4-оксо-тиазолидин-2-илиден)-N-(2-хлор-6-метилфенил) ацетамид; Т.пл. 244-245 С (этанол), выход 60, 7, (Z) (3-метил-4-оксо-тиазолидин-2-илиден)-N-(2,6-дихлорфенил)ацет, амид, T.ïë. 224-226 С (толуол), выход 43 .

8. (7)-(3-метил-4-оксо-тиазолиднн-2-илиден)-N-метил-N-(2,6-диметипфенил)ацетамид, Т.пл. 153-154 C (диизопропиловый эфир), выход 393.

9. (Z)-(3-этил-4-оксо-тиазолидин-2-илиден)-N-(2,6-диметилфенил)ацетI 251 з амид, т,пл, 282,3 С (разложение), (пропанол-2), выход 467..

10. (Z)-И-(2-метокси-6-метилфенил)(3-метил-4-оксо-тиазолидин-2-илиден)ацетамид, Т.пл. 158-160 С (изопропанол), выход 407..

11. (Z)-N-(2-метилтио-фенил)-(3-метил-4-оксотиаэолидин-2-илиден) ацетамид, Т.пл, 177-178 С (толуол), выход 487. 10

12. (Z)-N-(2-метил-6-нитро-фенил)-(3-метил-4-оксо-тиазолидин-2-илиден ацетамид, Т.пл. 218-219 С (толуол/ ацетон), выход 447., l3. (Z)-(3-метил-4-оксо-тиазолидин-2-илиден)-ацетамид, Т.пл, 212215 С (этанол), выход 54%.

14. (Z) (3,5-диметил-4-оксо-тиаэолидин-2-илиден)-N-(2,6-ксилил )-ацетамид, Т.пл, 220-222 С (этанол), выход 587..

15, (Е)-N-(2-хлор-6-метил-фенил)-(4-оксо-тиазолидин-2-илиден)ацетамид, Т.пл. 192-193 С (этанол), выход 467.

16. (Z)-N-(2,6-дихлорфенил)-(4-оксо-тиазолидин-2-илиден)-ацетамид, Т.пл. 191-192 С (зтанол), выход 427, Фармакологические опыты.

Во всех опытах исследуемые соеди- ЗО нения вводили в среде 0,87-ной слизи в метилцеллюлозе. Продолжительность перемедикации составляла 30 мин, если ничего другого не указано. Аппликацию осуществляли внутрижелудочно 35 дозами 20 мг/кг веса тела.

Подопытных животных (самцов мьппей) с весом тела 18-24 г, держали в кондиционированных условиях. За 24 ч до начала опыта (если ничего другого 40 не указано) прекращали давать корма, однако давать питьевую воду животным продолжали до начала опыта. Каждую дозу вводили 10 животным.

В качестве сравнительного вещест- 45 ва применяли известное противосудорожное средство фенитоин-5,5-дифенил-2,4-имидазолидиндион, 1 Судорога, вызываемая гидразидом изоникотиноной кислоты. 50

В качестве вызывающего судороги средства применяли гидраэид изоникотиновой кислОты (нзониазид) в дозе

250 мг/кг подкожно, Время наблюдения составляло 90 мпн. 55

Судорога, вызываемая стрихнином.

В качестве вызывающего судороги средства применяли Г1ryvhnin nitriñ

803 4 ст.уз . в дозе 1,1 мг/кг подкожно.

Время наблюдения составляло 20 мин после аппликации.

Электрический шок.

Для создания электрического шока применяли аппарат HDE (тип 207) для получения электрических импульсов.

Для передачи электрического импульса на ушах мыши зажимали электроды в виде клипсов. Продолжительность шока составляла 0,3 с, сила тока - 35 мА Ъ (саморегулирующееся напряжение ) .

Время наблюдения составляло 5 мин, Вызываемая пентетразолом судорога.

В качестве вызывающего судороги средства животным подкожно давали

140 мг/кг пентетраэола ° Время наблюдения составляло 20 мин.

Судорога, вызываемая пикротоксином.

Пикротоксин давали в дозе 15 мг/кг подкожно. Время наблюдения составляло 20 мин.

Вызываемая бикукуллином судорога.

В качестве вызывающего судороги средства применяли бикукуллин пурим в дозе 3,0 MI /кг подкожно. Время наблюдения составляло 20 мин.

Судорога, вызываемая семикарбаэидом.

В качестве средства, вызывающего судороги, применяли гидрохлорид семикарбаэида в дозе 1000 мг/кг подкожно. Время наблюдения составляло

90 мин после аппликации, Результаты опытов сведены в табл, 1-3, Данные, приведенные в табл, 1-3 свидетельствуют о том, что предлагаемые соединения проявляют лучшую активность, чем известное противосудорожное средство фенитоин, Острая токсичность (ЛД, ).

Определение острой токсичности известного и новых соединений осуществляли на самках мышах с несом тела

l8-23 г. Всех животных sa 20 ч до начала опыта лишали корма. Питьевую воду давали в желаемом количестве.

В каждую группу входило 4 животных.

Последовательность доз определяли логарифмнческн. Исследуемые соединения давали внутрижелудочно в виде суспензии в 0,887.-ной метилцеллюлозе (20 мг/кг веса тела). Время наблюдения за животными составляло

7 gH IIpH 3TOM QCTBHOBn IH MTO ПД известного соединения составляет

1251803 7

О СН СЯ

Таблица 1

Сравнительные исследования противосудорожного действия на моделях 1-7 ЗД, (мг/кг, внутрижелудочно, мьппь с ) Судороги, вызываемые

Исследуемое соединение росилектро- пентетра оком I эолом

2,68

13,60 19,85 14,06 11,30 14,88 5,32

6,47 1,90 1,59 2,34 5,09

4,03 1,80 3,41 1,52 5,68

1,24

0,.9

5 00

0,8

5,20

9,50

5,67 6,85

8,45

3,2

7,38

50 (ЗД 100)50 (ЗД100)50(ЗД 90) 200

Фенитоин

Неактивно 38

l2,5

490 мг/кг, тогда как предлагаемые соединения имеют ЛД «.1500 мг/кг.

5о

Формула изобретения

Способ получения производных ацетамида общей формулы

Я-1 Rg

9(2 R5 где В, вЂ” атом водорода, метил или этил;

R вЂ” атом водорода или метил;

R R H B одинаковы или разЭ личны и каждый иэ нихвЂ” атом водорода, метил, иетоксил, метилтио, атом фтора или хлора, нитрогрупtIcl 1

R и R, вЂ” атом водорода или метил;

Х вЂ” простая химическая связь или зтилиден, в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, отличающийся тем, что соединение общей формулы

R u R имеют укаэанные значения;

Y вЂ” реакционноспособная группа

У такая, как галоид, 15 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

HN Х 2 R5 где R R>, R<, R и Х имеют уеа» заннь|е зйачения, в среде апротонного, биполярного растворителя при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с последующим, в случае необходимости, Б-метилированием и выделением целевого продукта в виде смеси изомеров или отдельных изомеров.

)251803

Таблица 2

Сравнительные исследования противосудорожного действия

Средство вводимое Степень защиты животных от судорог, через рот, мг/кг вызываемых

Исследуемое соединение электрошоком пентетразолом семикарбазидом

100

)00

I00

60, 90

100