Способ получения производных гетероциклсодержащего фениламидина или их кислотно-аддитивных солей
Способ получения производных гетероциклсодержащего фениламидина общей формулы Ъ1 СН-15С R3 RlW /C -N-Hei lW где R - водород или метил; R - водород, метил или этил; Rj - С,-Сд-алкил, аллил, незамещенный или замещенный метильными группами, пропаргил, никлопропилметил , циклогексил, норбонил, фенил, пиридил, метоксиэтил, метилтиоэтшт, оксипропил, цианоэтил; RJ и RJ вместе с атомом азота образуют пирролидиновое или морфолиновое кольцо; R - водород, хлор, метил, метокси; Met - тиазолдиил, оксазолдиил, 1,3,4 -тиадиазолдиил ,1,2,4-тиадиазолдиил, 1,2,4-оксадиазолдиил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы RlHN С 1Я-Не1 ,R/t M CH-15H-CN СО где R , , R и Het имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы HN: -Н2 Нз с ел эо R3 ; ами мегде Н и R имеют указанные значения , с Последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. см
СО(ОЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИ Х
РЕСПУБЛИК (191 (11) А3 (50 4 С 07 D 285 12 фФ -; 1
13,, ц 11ШОТЕЫЛ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К IlATEMTV н rR2
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3675010/23-04 (62) 3566497/23-04 (22) 05.12.83 (23) 23.03.83 (31) 20356-А/82 (32) 24.03.82 (33) IT (46) 15.08,86. Бюп. Р 30 (71) Инстнтуто Дэ Анджели С.п.А. (IT) (72) Джузеппе Биетти, Энцо Переда, Артуро Донетти, Пьеро Дель Сольдато, Антонио Джакетти и Розамария Михелетти (IT) (53) 547.794.3(088.8) (56) J. Med. Chem.. Я, 901, 1977.
Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:
Химия, 1968, 502. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ГЕТЕРОЦИКЛСОДЕР)1(АЩЕГО ФЕНИЛАМИДИНА
ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АПДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных гетероциклсодержащего фениламидина общей формулы Ф
Rg с= — ие =сн — у 3 где R — водород или метил;
Н вЂ” водород, метил или этил;
R — С -С -апкил аллил, незаЗ 1 В
t мещенный или замещенный метильными группами, пропаргил, циклопропилметил, циклогексил, норбонил, фенил, пиридил, метоксиэтил, метилтиоэтил, оксипропил, цианоэтил;
R u R вместе с атомом азота обг з разуют пирролидиновое или морфолиновое кольцо;
 — водород, хлор, метил, метокси;
l1et — тиаэолдиил, оксазолдиил, 1,3,4 -тиадиаэолдиил, 1,2,4-тиадиазолдиил, 1,2,4-оксадиазолдиил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы
В1ИХ 6 с-ъ-не
Н, 1 — и=СН-иН-СН И где R,, R u Het имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R u R имеют указанные значе3 ния, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.
1251804
H(HN 811. 2
H?N —,=Си N 2
3 где В, г
Р щенный водород или метил; водород, метил или этил;
С, -С -алкил, аллил, незамеили замещенный метильными. группами, пропаргил, циклопропилметил, циклогексил, норбонил, фенил, пиридил, метоксиэтил, метилтиоэтил, оксипропил, цианоэтил;
Fi и Р, вместе с атомом азота образуют пирролидиновое или морфолиновое кольцо;
Iz„ — водород, хлор, метил, метокси;
Не1 — тиазолдиил, оксазолдиил, I,3,4-тиадиазолдиил, I,2,4-тиадиазолдиил, l 2,4-оксадиаэолдиил, или их кислотно-адднтнвных солеи.
Соединения общей формулы или их соли представляют собой блокирующее
H рецептор средство, тормозящее выделение кислоты желудочного сока, и ценное противоязвенное средство.
Целью изобретения является получение новых производных гетероциклсодермащего феииламидина, проявляющих более высокую антогонистическую активность на Н рецепторы гистамина.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 11-Метил-I» — (3-(2-гуанидино-4-тиаэолил) фенил )-формамидина (соединение I).
4 г N-циано-N — (3-(2-гуанидино-4-тиаэолил)фенил) -формамидина одной порцией добавляют к 40 мл 357 †но метиламина в воде. Через несколько минут продукт выделяется из раствора.
Это твердое вещество фильтруют, промывают водой и сушат. Получают 2,66 г соединения с т.пл. 182 С (разложение, в виде малеата из этанола).
II..éäåHî, 7: С 46,98; Н 4,32;
N 16,41. го 22 6 в
Вычислейо, . С 47,43; Н 4,38;
N 16i59.
Изобретение относится к способу
I получения новых фармакологических
RKTHBBMx производных гетероциклсодержащего амидина, в частности к способу получения производных гетероциклсодержащего фениламидина общей формулы
Аначогично получают следующие со1 единения: N-этил-N — (3-(2-гуанидино-4-тнаэолил)фенил1-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 175177 С (разложение)(соединение 2).
Найдено, 7: С 47,95; Н 4,70;
N l5,98.
r.,„II,Р,O,8.
Вычислено, : С 48,46; Н 4,65;
10 N 16,14.
N-Пропил-N — 1.3- (2- гуанидино-4-тиазолил)фенил1-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 180 С (разложение) (соединение 3) °
Найдено, %: С 49,43; Н 4,88;
N 15,59.
С,,11,О, Я
Вычислено, 7: С 49,43; Н 4,90;
N !5,72.
N-Изопропил-N -(3-(2-гуанидино/
-4-тиазолил)фенил)-формамидин в виде цитрата (из этанола) с т.пл.
135 С (разложение) (соединение 4).
Найдено, : С 46,96; H 5,18;
N 14,32.
Вычислено, 7: С 46,78; Н 5,12;
N 14,23.
N-Бутил-N -(3-(2-гуанидино-4-тиаэолил)фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 196 С (разложение) (соединение 5).
Найдено, 7.: С 49,86; Н 5,03;
N 15,21. ьгв 6 3
Вычйслено, 7: С 50,36; Н 5,14;
N 15,32.
N-II ov -Бутил- 1 -(3-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил)-формамидин в
40 виде малеата (из этанола) с т.пл.
190 С (разложение) (соединение 6).
Найдено, 7.: С 49,81; Н 5, 18;
N 15,02.
q,hN08
Вйчйслено, 7: С 50, 36; Н 5, 14;
N 15,32.
N-Изобутил-N -(3-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил) -формамидин в виде малеата (иэ этанола) с т. пл. 208 С (разложение) (соединение 7).
Найдено, Х: С 50,16; Н 5,16;
N I5,33.
СНБО,Я
55 г3 г8
Вычислено, 7.: С 50,36; Н 5, 14;
N l5,32.
N-Неопентил-N -(3-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил)-формамидин в виз 1251804 4 де мапеата (из этанола) с т.пл. 187- Найдено, 7: С 49,82; Н 4,71;
190 С (разложение) (соединение 8) . N 15,28.
Вычислено, Ж: С„Н,Р,O, $
Найдено, 7: С 50,73; Н 5,33; Вычислено, 7.: С 50,54; Н 4,79
N 14,81 N l5,38.
CHNO$
И 30 6 R
N-Циклогексил-N -(3-(2-гуаниди/
Вычислено, 7.: С 51 24 Н 5 37
N 14,94.
1 У t 1 но-4-тиазолил)фенил1-формамндин в виде малеата (иэ этанола) с т.пл.
N-Гексил-N — 13-(2-гуанидино-4-тиа- 190 С (разложение) (соединение 15) . золил)фенип1-формамидин в виде ма- !О Найдено, Ж: С 52,00; Н 5,34; леата (иэ этанола) с т.пл. 196 С N 14,81. ,(разложение) (соединение 9). CIINO$
Найдено 7.: С 51 7!
2 30 6 9 д ь " 5l â71! Н 51651 Вычислено, X: С 52,26; Н 5 26
N l4,70. N 14,63.
N-Норбонил-N -(3-(2-гуанидиноВычислено, Х: С 52,07; Н 5,59; -4-тиазолил
N 14,57, — -т и а зол ил ) фе нил) -фо рмамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 196 С
N-0ктил-N — (3-(2-гуанидино-4-тиа- разложение) (соединение 16) . золил)фенил1-формамидин в виде мале- Найдено, X: С 53,15; Н 5,22; ата (иэ э жол ) с ° пл. (разложение) (соединение 10). С„Н И,O,$
Найдено, Х: С 53,!5 Н 6,00; Вычислено, X: С 53,23, Н 5, 15, . И 13,86. N 14,33.
Q1,0,$
Вычислейо, Х: С 53,63; Н 6,00; 2 N-(2-Метоксиэтил )-N — (3-(2-гуаN 3,89. нидино-4-тиазолил ) фенилформамидин
N I3
N-Аллил-И -(3-(2-гуанидино-4-тиа- в виде малеата (из этанола) с т.пл. золил)фенил)-формамидин в виде мале- 182-184 С (разложеиие) (соединеата (иэ этанола) с т.пл. 168-170 С нне 17). (разложение) (соединение 11). ЗО Найдено, Е: С 47,67; Н 4,71;
Найдено, 3: С 49,19; Н 4,47; И 15,15.
N 15,50. CIINO$
26 9
Я 2Р ОВ$ Вычислено, 7: С 48,00; Н 4,76;
Вычислено, 7.: С 49,62; Н 4,54; N 15,26.
N 15,78. 3 N-(2-Метилтиоэтил)-N — (3-(2-гуаN-Диметилаллил-И вЂ” (3-(2-гуаниди- нидино-4-тиазолил)фенил 1-формамидин но-4-тиаэолил)фенил)-формамидин в в виде малеата (из этанола) с т.пп. виде малеата (иэ этанола) с т.пп. 180-183 С (разложение) (соедине163 С (разложение) (соедииение 12). ние 18).
Найдено, Х: С 51,12; Н 4,98; 40 Найдено, 7.: С 46,13; Н 4,57;
И 14,64. И 14,71. (Н И О $ C,,Il, ò, O, $, Вычислено,3: С 51,42; Н 5,03; Вычислено, Х: С 46,63; Н 4,62;
И 14,99. N 14,83.
И-Пропаргил-И - (3-(2-гуанидино- 4э N-(2-Цианоэтип) -N -(3-(2-гуаниди-4-тиаэолнл)фенил)-формамидин в ви- но-4-тиаэолил)-фенил)-формамидин в де малеата (иэ этанола) с т.пл,1711 С; виде малеата (из этанола) с т.пл. (разложение) (соединение 13). 160- 164 С (разложение) (соединеНайдено, Х: С 49,06; Н 4,12; ние 19) .
N !5,89. $0 Найдено, Е: С 48,03; Н 4,16; иН Р.Os $
И 18,15.
Вычислено, 7: С 49,81 Н4,,IS СНИ0$
И 15 84.
22231 в у °
Вычислено, Х: С 48,44; Н 4,25;
N-Циклопропилметил-И -(3-(2-rya- N 17,97. нидино-4-тиазолил)фенил)-формамидин N N-(3-Оксипропил)-И вЂ f3-(2-гуанив виде малеата (из этанола) с т.пп. дино-4-тиазолил)фен )-ф
l 83-185 С ( — — иазолил)фенил)-формамидин ние 14).
С (разложение) (соедине- в виде малеата (иэ этанола)
) (— а стпл. ние . 184 С (разложение) (соединение 20).
1251804
30
N 27,32.
СН,N Б
Вычйслено, 7.: С 55, 61; Н 6, 00;
N 27,79.
И-Этил-N — t 2-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил)-формамидин в виде тартра- 35 та (иэ этанола) с т. пл. 110 С (разложение) (соединение 24).
Найдено, 7: С 44,03; Н 5,14;
N 16,67.
СзЮ1.О 8 40
Вычисле но, 7.: С 44, 44; Н 4, 91;
N 16,36.
N-Пропил-И вЂ” (2-(2-гуанидино — 4-тиазолил)фенил)-формамидин в виде тартрата (из этанола) с т.пл. 135 С (раз- 45 ложение) (соединение 25).
Найдено, : С 45,53; Н 5,20;
N 15,70.
С„ „11„О,„S, Вычислейо, : С 45,53; Н 5,16;
N 15,93.
N-Аллип-IJ -(2-(2-гуаницино-4-тиазолил)фенил -формамидин в виде тартрат. (иэ этанола) с т.пл. 120 С (разложение) (соединение 26). 55
Найдено, : С 45,51; Н 4,68;
N 16,12.
Найдено, 7: С 47,08; Н 4,57;
N 16,95.
С,Ц,N-О,з
Вычислено, С 46,98; Н 4,66;
N 17,06.
И-Метил-N — (4-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил1-формамидин в виде гидрохлорида (из этанола) с т.пл. 264 С (разложение) (соединение 21).
Найдено, : С 41,25; Н 4,55;
N 24,31.
С Н С1 N
Вычйслено, : С 41,50; Н 4,64;
N 24,20.
N-Зтил-N -(4-(2 "гуанидино-4-тиазолил)фенил)-формамидин в виде фумарата (из этанола) с т.пл. 136 С (разложение) (соединение 22).
Найдено,,: С 48,37; Н 4,85;
N 16,16.
С, I I,И„О„Б
Вичислено, %: С 48,46; Н 4,65;
N l6,14.
N-Из о пропил-N — (4- (2- гуанидино-4-тиаэолил)фенил)-формамидин в свободном виде с т.пл. 249-250 С (разложение) (соединение 23).
Найдено, 7.: С 56,07; Н 6,04;
Вычислено, %: С 45,71; H 4,79;
N 15,99.
N-Этил-N — (3-(2-метилгуанидино-4-тиазолил)фенил) -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 183 С (разложение) (соединение 27).
Найдено, 7.: С 49,12; Н 4,94;
N 15,59.
С,gI,Р,О, Я
Вычислено, : С 49,43; Н 4,90;
N 15,72.
N-Пропил-Я вЂ” (3-(2-метилгуанидино-4-тиазолил)фенил1-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 172 С (разложение) (соединение 28).
Найдено, %: С 50,51; Н 5,111
15,45.
C„II„N,О, S
Вычйслено, 7: С 50,36; Н 5,14;
N 15,32.
N-Изопропил-N †!3-(2-метилгуанидино-4-тиазолил)фепил) — формамидин в виде малеата (иэ этанола) с т.пл.95 С (раэложение) (соединение 29).
Найдено, 7: С 50,25; Н 5,16;
И 15,10. с„н,р,o,s
Вычислено, : С 50, 36; Н 5, 14;
K 15,32.
N,N-Диметил-N †(3-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил1-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 216 С (разложение) (соединение 30).
Найдено, %: С 48,61; Н 4,70;
N 16,26.
C„II,Р,О,S
Вычислено, 7: С 48,46; Н 4,65;
N 16,15.
N,N-Диэтил-N — (3-(2-гуанидино-4тиазолил)фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 190-193 С (разложение) (соединение 31).
Найдено, 7.: С 49,99; H 5,06;
N 15,32.
С НР0,8
Вычислено, Ж: С 50,36; Н 5,14;
Л 15,32.
П-!3-(2-Гуанидино-4-тиазолил)-фенил-1-пирролидинилметанимин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 197199 С (разложение) (соединение 32).
Найдено, 7: С 50,87; 11 4,86;
15,08.
С Н N О э
23 9б 6 8
Вычислено, 7: С 50,54; Н 4,79;
N 15,38.
JJ-13-(2-Гуанидино-4-тиазолил)фенил)-4-морфолинилметанимин в виде
125!804 малеата (из этанола) с т.пл. 208- СН!!0$
210 С (ФЛ 18 б 0
С (разложение) (соединение 33). Вычислено, : С 50,36; H 5,15;
Найдено, : С 48,88; Н 4,70; N !5,32.
N 15,05.
Н N О $
Ъ 1б б 9
N-Пропил — N — (6-хлор-3 — (2-гуанидино-4-тиазолил) фенил)-формамидин в
Вычислено, .: С 49,10; Н 4,66;
N 14,94. с
1 95 С (разложение) (соединение 40) .
-Пропил-N-метил-N -(3-(2-гуаниди- Найдено, .: С 46,74; Н 4,51; но-4-тиазолил )фенил)-формамидин в ви- !0 N 14,54. де малеата (из этанола) с т.пл. 105- С „ ClN О S
I06 (С (разложение) (соединение 34). Вычислено, .: С 46,44; Н 4,43;
Найдено, Ж: С 50,21; Н 4,99; N 14,77.
N 15,45, Н О $
N-Пропил-N — (6-метокс и-3-(2-гу анидино-4-тиазолил)фенил)-формамидин
Вычислено, : С 50,36; .Н 5,14; в виде малеата (из этан ) ола с т.пл.
1, 201-204 С (разложение) (соединеИ-(2-Пиридил ) -N — (3-(2 — гуаниди- ние 41). но-4-тйазолил)фенил)-формамидин с о
H o: С 49, айдено, : С 49,19; Н 5,07; т.пл, 140 С (разложение) (соедине- 0 N ние 35), Найдено, : С 57,14 Н 4 41 °
СЛ1Р O S
Вычислено, : С 48,93; Н 4,99;
N 2 8,86. N 14,89.
С НЛ S !6 2) 7
N-Этил-N- (4-(2-гуанидино-1 3 4-тиВычислено, .: -С 56,96; Н 4,48; (— - 2 2
3 1 25 адиаэол-5-ил)фенил)-ф рмамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 182Б-Фенил-N — (3-(2-гуанидино-4-тиа- 183 C ( (разложение) (соединение 42) .
Найдено, .: С 46,18; H 4,49;
168 С (разложение) (соединение 36). N 18,70
Найдено, : С 60,10; Н 4,74;
N 24,56. У."
Вычислено, %: С 46,06; Н 4,45;
11 <б б N 18,80.
Вычислено, : С 60,69; Н 4,79;
N 24,98, N Èçîïðîïèë-И - t4-(2-гуанидиноN-Э вЂ” -(. -(2 — I 3,4-тиадиазол-5-ил) фенил)-формами-Этил-N-(3- 2-гуанидино-5-ме- дин в виде малеата (из этанола) тил-4-тиаэ олил ) фенил) -формамидин с т. пл. 178 С (разложение) (соединев виде мапеата (иэ этанола) с т.пл. ние 43) .
I55 С
Найдено, Ж: С 49,19; Н 4,82; N 18 42
N 15,43.
С.HNOS
2б 1 8
21 26 6 9
Вычислено, %: С 47,09 Н 4 71
Вычислено, Х: С 49,43; Н 4,90;
N 15,72.
N !8,31.
N-Изопропил-N — (3-(2-гуанидиноN-Пропил-N -(3-(2-гуанидино-5-метил-4-тиазолил)фенил)-формамидин в
-1, 3, 4-тиадиазол-5-ил) фенил -фо мами1 ф р дин в виде малеата (из ацетона) с виде малеата (из этанола) с т.пл.160 С 166 ( (разложение) (соединение 38). т. пл. С разложение) (сое ине) (единеНайдено, Е: С 46,75; Н 4,68;
N I5,52. И 18,35. М «б 08 $ С„H N,Î Я
Вычислено, : С 50,36 Н 5 Вычислено, : С 47 09; H 4 7!
N-Пропил-N — (6-метил-3-(2-гуаниг
2О4-207ОC (разложение) (соединео ние 39).
173-175 С (разложение) (соединеНайдено, : С 50,00; Н 5,25; ние 45) .
N 15,45.
Найдено, : С 45,92; «! 4,501 N 18,69.
125)804
)0
30
CHN0S lO73 б
Вычислено, %: С 46,06; Н 4,45;
N 18,80.
N-Иэопропнл-N — 13-(5-гуанидино5
-),2,4-тиадиазол-3-ил)фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 157 С (разложение) (соединение 46).
Найдено, %: С 46,73; Н 4,71;
N 18,21. снИоs
Вычислено, 7: С 47,09; Н 4,71;
N 18,31.
N-Этил-N — (4-(5-гуанидино-),2,4-тиадиазол-3-ил)фенил1-формамидии в виде малеата (из ацетона) с т.пл.
184 С (разложение) (соединение 47).
Найдено, %; С 45,70; Н 4,39;
N 18,68.
c,p,p,о,s
Вычислено, %: С 46,06; Н 4,45;
N 18,80.
N-Пропил-N — (4-(5-гуанидино— 1,2,4-тиадиаэол-3-ил)фенил )-формамидин в виде малеата (из ацетона) с т.пл. )87 С (разложение) (соединение 48).
Найдено, %: С 46,86; Н 4,64;
N 18,42. 1 дJ 7 8
Вычислено, %: С 47,09; Н 4 71;
N 18,3).
N-Изопропил-N — (4-(5-гуанидино-1, 2, 4-тиадиазол-3-ил ) фенил7-формамидин в виде малеата (из ацетона) с т, пл. 1 7 7 С (разложение ) (с оединение 49).
Найдено, 7: С 46,95; Н 4,66;
N 18,27.
c,н„и,о, s
Вычйслено, 7.: С 47,09; Н 4,71;
N 18,31.
N-Ме тил-N — (3- (2- гуанидино-4-о ксаэолил)фенил) -формамидин в виде
45 гидрохлорида (из этанола) с т.пл.252253 С (разложение) (соединение 50).
Найдено, %: С 43,26; Н 4,83;
И 25,37.
С,Н С1N,О
Вычислено, %: С 43,51; Н 4,87;
N 25,37.
N-Зтил-И вЂ” 13-(2-гуанидино-4-оксаэолил)феиил,)-формамидин в виде гидрохлорнда (из этанола) с т.пл.254255 С (разложение) (соединение 51).
Найдено, %: С 44,82; H 5,15;
24,12.
С Н,С1,И О
Вычислено, 7: С 45,22; Н 5,22;
N 24,34.
И-Гексил-N -13-(2-гуанидино-4-оксазолил)фенил1-формамидин в виде гидрохлорида (из этанола) с т.пл.237
238 С (разложение) (соединение 52).
Найдено, %: С 50,17; Н 6,57;
N 2),09.
С„Н, С N,О
Вычислено, 7.: С 50,87; Н 6,53;
N 20,94.
N-Метил-N — (4-(2-гуанидиио-4-оксазолил)фенил)-формамидин в виде гид. рохлорида (из этаноФа) с т.пл. 239240 С (разложение) (соединение 53).
Найдено, %: С 43,25; Н 4,87;
N 24,91.
Вйчйслено, %: С 43,51 Н 4,87;
25,37.
N-Пропил-И -(4-(2-гуанидино-4-оксазолил)фенил)-формамидин в виде гидрохлорида (из этанола) с т.пл. 232233 С (разложение) (соединение 54).
Найдено, %: С 47,02; Н 5,58;
23,46.
С)»С)ИО
Вычислено, %: С 46,80; Н 5,61;
N 23,39.
N-Бутил-И вЂ” (4-(2-гуанидино-4-оксазолил)фенил)-формамидин в виде гидрохлорида (иэ этанола) с т.пл. 233235 С (разложение) (соединение 55).
Найдено, 7: С 48,4); Н 5,99;
N 22,14.
Вйчислено, %: С 48,26; Н 5,94;
N 22,52.
N-Аллил-N -)4-(2-гуанидино-4-оксаэолил)фенил -формамидин в виде фумарата (из этанола) с т.пл. 150-152 С (разложение) (соединение 56).
Найдено, 7.: С 53,87; Н 5,06;
И 2),)6.
Вычислено, % i С 53,99; Н 5,04;
N 20,99.
N-Изопропил-N --Г4-(5-гуанидино-1,2,4-оксадиаэол-Э-ил)фенил)формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 189 С (разложение) (соединение 57).
Найдено, 7: С 48,10; Н 4,86;
N )8,6).
С Н,И О
Вычислейо, %: С 48,55; Н 4,85;
N 18,87.
1251804!
Таблица }
Соединение
3,3
5,3
2,8
2,.0
5,5
3,0
l2,0
Пример 2. Антагонистическая активность на Н рецепторы гистамина г подтверждается на опытах в пробирке торможением зависящих от Н биологиг ческих эффектов, в частности, вызываемого гистамином положительного хронотропного эффекта и вызываемого гистамином выделения кислоты желудоч3,3
31,0
l3
10,0
4,8
l7!
N-Метил — N — (4-(5-гуанидино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил7-формамидин в виде фумарата (иэ этанола) с т.пл.
186-187 С (разложение) (соединение 58).
Найдено, %: С 47,85; Н 4,57;
N 25,91.
СI!NО
Вычислено, %: С 48,00; Н 4,57;
N 26,12.
N-Изопропил-N — (3-(5-гуанидино— 1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 167 С (разложение) (соединение 59).
Найдено, %: С 48,96; Н 4,85;.
N 19,05.
СНГ10
Вычислено, %: С 48,55; Н 4,85, N 13,87.
N-Метил-N — 13-(5-гуанидино-l,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-формамидин в виде нитрата (из метанола) с т.пл.
215-216 С (разложение) (соединение 60).
Найдено, %: С 33,97; Н 3,88;
N 32,58.
С„Н„!1, О, Вычислено, %: С 34,28; Н 3,92;
N 32,72.
И-Аллил-N — (3-(5-гуанидино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл.
160 С (разложение) (соединение 61).
Найденo %; С 48,21; Н 4,48;
N 18,80.
Вычислено, %: С 48,74; Н 4,47;
N 18,95.
N-Втор -Бутил-N — (3-(5-гуанидино-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 170 С (разложение) (соединение 62).
Найдено, %: С 49,24; Н 5,18;
N 18,52.
,,N,О, Вычислено, %: С 49,53; Н 5,10;
N 18,38. ного сока. Торможение положительного хронотропного эффекта исследовался в изолированных предсердиях морских
5 свинок суспендированных в 50 мл ванФ ны, содержащей окисленный (0 z 95%;
СО 5% ) раствор Кребс а-Генселейта, имеющий рН 7,4 и температуру 32 С.
Миокардиальному препарату с изометрическим натяжением 1 г давалось время стабилизироваться в течение 60 мин и миокардиальные сокращения регистрировались через иэотермический рычаг, соединенный с тензодатчиком, биение регистрировалось при помощи кардиотахометра. После двухкратной контрольной реакции на гистамин (10 гмл ) к ванне добавлялись исследуемые соединения в желаемой концентрации и после 30 мин выдержки предсердия снова обрабатывались гистамином. Хронотропная реакция, которая получалась в присутствии антагониста, сравнивалась с контрольной реакцией на
25 гистамин и по полученным данным определялся процент уменьшения реакции, которая вызывалась гистамином. Кроме того, определялась средняя эффективная концентрация (ЭК„ ) антагониста Н известными методами.
Торможение вызываемой гистамином тахикардии (в пробирке) представлено в табл. 1.
1251804!
3 эффективная доза (ЭД ) иэвестнйми эо методами. Исследуемые соединения проявляли высокую антисекреторную ак5 тивность прн внутривенной аппликации в дозе 100 мкг/кг или менее.
Результаты опыта, в котором все исследуемые соединения применялись в виде свободного основания, сведены
lð в табл. 2.
Продолжение табл.l
Соединение
2,7
18,0
7,5
Таблица 2
Антисекреторная активность при выделении кислоты желудочного сока, вызываемом гистамином
15 (в живом организме) 6,4
8,3
5,9
ЭД мг/кг (внутривенно) Соединение
4,5
30,0
10,0
25
Циметндин (известное) 34,0
17
О, 050
0,028
0,051
0,090
45
Цнметидин (известное) 0,560
Способность исследуемых соединений к торможению выделения кислоты же 30 лудоччого сока, вызываемого гистамином, исследовалась после внутривенной или внутридуоденальной дачи крысам, у которых перфузия осуществлялась через желудок. При этом в аэрофагную и пиролизно-антральную зону анестезированных животных (1 г/xr уретана, внутрибрюшинно) вводилась полиэтиленовая трубка при постоянной температуре ° После промывки желудка для удаления остатков пищи начиналась непрерывная перфуэия желудка с применением 0,5 мл мин солевого раствора с температурой
37 С. По истечении 30 мин после начала перфузии через каждые 30 мин собирались пробы, которые титровались на содержание кислоты, выраженного в мкэкв 1 н. гидроокиси натрия.
После достикения постоянного содержания кислоты начиналась внутривен-1 -I ная перфузия гистамина (1 мг. кг ч ), которая продолжалась до окончания опыта. После достижения постоянной высокой степени выделения кислоты исследуемые соединения впрыскнвались внутривенно в повышающихся дозах, с целью выявления соотношения дозы - реакции. Затем определялась
0,020
0,013
0,019 О, 035
0,073
0,041
О, 082
0,020
0,074
Данные табл. 1 и 2 свидетельствуют о том, что предлагаемые (новые) соединения проявляют лучшую активность, чем известные. Соединения
У приведенные в табл, 1 и 2 имеют ту же токсичность, что и известное соединение циметиднй (500 мг/кг, введенное через рот мыши).
