ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ и ОТНРЫТЖ (21) 2968606/23-04 (22) 15.08.80 (31) @о-1455 (32) 15.08. 79 (33) HU (46) 23.08.86. Бюл. Р 31 (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (НЦ) (72) Гизелла Абрахам, Тибор Хорват, Лайош Толдь, Янош Борвендег, Эндре

Чаньи, Ева Кишш, Илона Сенте и

Кальман Тори (НП) (53) 547.27.07 (088.8) (56) Fur. 3. Cancer, 1971, В 7, р. 57.

J.Reprod Tertil, 1967, Н 13, р. 101-119.

Endarinology, 1953, И 53, р.301. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHblX 1, 1,2-ТРИФЕНИЛПРОПЕНА общей фор, лы

СГ-С=С OH

3 I (,)

Х Y где Х, 7 - одинаковый или различный незамещенный или замещенный в 1 положении фторФеннл;

К вЂ” азидоэтильная группа или

1 группа общей формулы 2

-СН2СН2-ж 3 где В, R имеют одинаковые или различные значения, такие как водород, С, -С -алкил, окси С -С -алкил или

2 4

R n R BMecTe с азотом

SU „„1253426 А 3

gg 4 С 07 С 93/14, 117/00, С 07 П 295/08 // А О1 N 33/26 43/40

4 46 43 84 образуют гептаметил-, имино-, морфолино-, N-метилпнперазино- или оксиэтилпиперазино-, или пирролидиногруппу при условии, если Х и Y вЂ” фенил, то в случае 2-изомера R не должен быть диметиламиноэтильным, днэтиламиноэтильным, морфолиноэтильным остатком, нли нх стереоизомеров, или смеси стереоизомеров, или их кислотно-OOтивных солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы

CF -С=С ОСН2СН2Х з

Х Y

{,т! ) где Х, Y имеют указанные значения, L â€” галоген или С -С -алкил1 4 сульфонилоксигруппа, подвергают взаимодействию при кипячении с амином общей формулы э э где Н, К имеют указанные значения, В или с аэидом щелочного металла предпочтительно в среде низшего алифатического спирта, полученный при этом азид может быть переведен в аминосоединение с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-адцитивной соли, или в виде смеси стереоизомеров, которые при необходимости разделяют.

3 1

Изобретение относится к способу получения новых производных 1, 1,2-трифенилпропена, которые являются физиологически активными веществами, обладают эндокринным действием различного рода и могут быть использованы в медицине.

Цель изобретения вЂ” изыскание новь физиологически активных производных

1,1,2-трифенилпропена с высокой биологической активностью.

Пример 1. Получение эритрои трео- 1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-. вЂ” (4-(2-морфолиноэтокси) -фенил|-пропана.

1,20 r (2,67 ммоль) эритро-1-Г4-(2-бромэтокси)-фенил1-1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропана кипятят с 4,80 г морфолина. Охлажденную реакционную смесь разбавляют 50 мл эфира и промывают водой до нейтральной реакции, Эфирный раствор фильтруют, концентрируют досуха и остаток кристаллизуют из гексана. Получают 1,02 г (83,6X) эритро вЂ” 1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1 вЂ” 14-(2-морфолиноэтокси)-фенил)-пропана. Т. пл. 112-115 С.

Найдено, %: С ?1,07 Н 6,37, Р 12,71 N 2,97.

М З Ю

Вычислено, X: С 71, 19; Н 6, 20;

F 12,51, N 3,08.

3,60 г (8 ммоль) трео-I-(4-(2-бромэтокси) -феннл) -1, 2-дифенил-3,3,3-трифторпропана кипятят с 14 г морфолина. Реакционную смесь обрабатывают как указано вышее. Полученный трео-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-(4-(2-морфолиноэтокси)-фенил)-про пан кристаллизуется из гексана.

Выход 2,85 r (78,3X) . Т.пл. 88-91 С.

Найдено, X: С 71,24, Н 6,44, F 12, 45, N 3,03.

Вычислено,X: С 71,19, Н 6,20, Р 12,51, N 3,08.

253426 2

2,2,2-трифторацетофенона в 100 мл безводного этанола. Реакционную смесь оставляют стоять в течение ночи, затем выпаривают, остаток смешивают с 800 мл петролейного эфира, отфильтровывают и промывают °

Фильтрат выпаривают и остаток поди вергают перегонке в вакууме. Получают 268 г (92,5 ) 1,2-дифенилi0 -3,3,3-трифторпропена. Т.кип. 107109 С (0,2 мм рт. ст.), т.пл.58-61 С.

Найдено, %: С 72,49; Н 4,23, F 23,20.

С,в Н„Р

15 Вычислено,X:

С 72,57; Н 4,47; F 22,96, 268 г {1,08 моль) указанного проб дукта гидрируют в течение 6-8 ч при 20 С в присутствии 10 -ного пал20 ладия на угле в качестве катализатора в 4000 мл уксусной кислоты.

Раствор выпаривают и остаток перемешивают нри пониженном давлении.

Получают 252 r (93,3X) 1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропана. Т.кип. 94

96 С (0,1 мм рт. ст.; и =1,5100) .

Найдено, %: С 72, 12; Н 5,44

° ф ф

F 22,50.

Используемый в качестве исходного вещества эритро- и трео-1-(4-(2-бромэтокси) -фенил I-1,2-дифенил-3,3, З-трифторпропан, получают следующим образом.

К раствору 27 г (1, 17 r-атома) натрия в 500 мл безводного этанола при 0-2 С добавляют раствор 456 г (1, 17 моль) бензилтрифенилфосфоний хлорида в 1500 мл безводного этилового спирта, после чего смесь смешивают с раствором 204 г (1,17 моль) См Н1з Рз

ЗО Вычислено. X:

С 71,98„ Н 5,26; F 22,75. 250 г (1 моль) указанного продукта растворяют в 2500 мл четыреххлористого углерода, после чего в течение 30 мин при 50 С добавляют 5 г (0,02 моль) перекиси бензоила и затем раствор 176 г (1, 1 моль) брома в 500 мл четыреххлористого углерода. Реакционную смесь кипятят в течение 2 ч, затем охлаждают, промывают раствором тиосульфата натрия, раствором бикарбоната натрия и водой, высупжвают и концентрируют. Остаток кристалнизуют из 1260 мл эта- нола. Получают 140 г зритро-1-бромвЂ” 1,2-дифенил-3,3,3-трифторнропана.

Выход 42,6X.. Т. пл. 164-165 С, Найдено, X. С 54,77, Н 3,93, 50 Br 23,98; F 17, 36.

Вычислено, .: С 54,?3; Н 3,67;

Br 24э28, F 17,32.

S5 Маточныи раствор упаривают на треть первоначального объема. Выделившийся продукт отфильтровывают.

Получают 130 г (39,5X) трео-1-бром1253426, 4

Наидено, Х: С 74,23,Н 5, 18

Р 16,17..С Н BrF.

Структура указанных соединений подтверждается ЯМР-спектрами 270 г (0,82 моль) вышеуказанной смеси эрнтро- и трео-изомеров растворяют, в 2500 мл анизола. К раствору при перемешивании при 6 С добавляют 110 г (0,83 моль) безводного хлорис-. того алюминия и смесь оставляют на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь смешивают со смесью

4 кг льда и 600 мл 36 -ной соляной кислоты и экстрагируют 3 л хлороформа. Органическую фазу промывают бнкарбонатом натрия и водой, высушивают и раствор концентрируют. Остаток кристаллизуют из 750 мл изопропанола. Полученный сырой продукт (162 г, 55Х, т.пл. 121-126 С) еще раз кристаллизуют из 1500 мл изопропанола.

Получают 109 r (37X) трео-1,2-ди)фенил-3,3,3-трифтор-1-(4-метоксифенил)-пропана. Т. пл. 129-131 С.

Иаточный раствор после первой кристаллизации выпаривают досуха и остаток смешивают с 300 мл гексана и отфильтровывают. Полученный сырой продукт (96 г, 27, т. пл. 89-101 С) еще раз перекристаллизовывают из

960 мл изопропанола. Получают 41,4 г (14 ) эритро-1,2-дифенил-3 3,3-трифтор-1-(4-метоксифеннл)-пропана. Т.не

108-111 С.

-1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропана.

Т.пл. 91-94 С.

Найдено, Х: С 54,86, Н 3,82;

Br 24,01, F 17,27.

Вычислено, : С 54,73 Н 3»67, - Pr 24,28, P 17,32.

Найдено, : С 74,08; Н 5,47, F 15,75.

С Н) У О

Вычислено, Ж: С 74,14 Н 5,37;

Р 16,00.

Спектральные данные:

))сн =3050» 3025» 2995» 2950» 2925, 2900, 2830»

"с*с = 1605, 1580, 1508, 808, 786, 758, 702; сн(А ) =4,60 (дублет), 1Н;

Sс„(cs) = 4., 23 (мультиппет) 1" » асн,- 3»60 (...,.„), 1H;

S<,=á, 7-7,3 (мультиплет), 14Н.

Вычислено, : С 74,14; Н 5,37

F 16,00.

Спектральные данные:

1,„ -- 3090, 3060» 3025, 3010, 2960, 2940, 2915, 2640; c=c = 1658, 1612, 1590, 1513, 10 1500 i 1 ) = 808» Z 90» 76 2» 708» 702;

8см(л»), 4,60 (дублет), 1Н»»

Soea = 3,60 (синглет), ЗН, 8см{с»,) - 4,23 (мультиплет)» 1Н»

15 . 5 „ 6,4-7,6 (мультиплет),14Н.

100 г (0,28 моль) трео-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-(4-метоксифенил)-пропана нагревают при 200вЂ”

220 С в течение 3 ч с ЗОО г пири20 дингидрохлорида, затем охлаждают, разбавляют 700 мп хлороформа и п омывают водой до нейтральной реакции. .Раствор фильтруют, концентрируют, остаток кристаллизуют из смеси хлороформа с гексаном (1:2). Получают, 85,7 г (90X) трео-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-(4-оксифенил)-пропана.

Т. пл. 123-125 С.

Найдено, Х: С 73,56; Н 4,92; зо Р 16»УВ.

Вычислено, Х: С 73,67; Н 5,01;

F 16,65.

Аналогично указанному 40 r

З5 (О ° 1 1 моль) э Ритро-1, 2-дифенил-3, 3, 3-трифтор-1 вЂ” (4-метоксифенил)пропана вводят во взаимодействие с

120 r пнридингидрохлорида. Полученный эритро-1,2-дифенил-3,3,3-триф4б тор-1-(4-оксифенил) -пропан кристаллизуется из смеси хлороформа с гексаном (1:2). Получают 32,5 r (84,5Х) указанного продукта. Т.пл. 114117 С.

45 Найдено, Х: С 73 52; H 4,97, F 16»71.

Вычислено, Х: С 73,67; Н 5,01, F . 16,65.

Смесь 85,6 г (0,25 моль) трео-1,2-дифенил-3 З,З-трифтор-1-(4-ок- сифенип)-пропана, 400 мл 1,2-дибромэтана и 18,5 г (0,33 моль) порошкообразной гндроокиси калия кипятят при перемешивании. Реакционную смесь .разбавляют 1,5 г дихлорметана» промывают 10%.-ной соляной кислотой и водой. Растворитель н избыточный

П р и и е р 3. Получение эритро-1,2 вЂ” дифенил-3,3,3-трифтор-1-14-(2-бис-(2-оксиэтиламино)-этокси -фенил -пропангидрохлорида.

8,98 г (20 ммоль) эритро вЂ” 1 вЂ” (4-(2-бромэтокси)-фенил)-1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропана полученного по примеру 1,растворяют в 42 r (400 ммоль) диэтаноламина и нагревают при 100о

120 С в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают rro примеру 2 и

5 1

1,2-дибромэтан удаляют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из бензола . Получают 97,7 r (87 ) трео- 1- (4-(2-бромэтокси) -феннл)- 1, 1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропана, Т. пп. 144-151 С.

Найдено, Е: С 61,55," Н 4,57," Вг 1?,63," F 12,71.

С23 Н BrFÝО

Вычислено, Ж: С 61,48 Н 4,49

Вг 17 78; Р 12,68.

Аналогично указанному 30 г (87,6 ммоль) эритро-1,2-дифенил-3,3 3-трифтор-1-(4-оксифенил)-пропана вводят во взаимодействие с 1,2бромэтаном. Полученный эритро-1-(4-(2-бромэтокси)-фенил1-1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропан кристаллизуется из бензола . Выход 27,9 г (71 ), Т.пл .

130-133 С.

Найдено, : С 61,60; H 4,63, Br 17,60; Р 12,77.

2ь Н о BrrFFü

Вычислено, .: С 61,48, Н 4,499

Вг 17,78, Р 12,68.

Пример ?. Получение треовЂ” 1,2-дифенил-3 3,3-трифтор-1-14(2-(2-оксиэтиламино)-этокси1-фенил вЂ”

-пропана.

6,74 г (15 ммоль) трео-1-(4 вЂ (2-бромэтокси)-фенил)-1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропана, полученного по примеру 1, и 9, 15 г (150 ммоль)

2-аминоэтанола в 15 мл 2-метоксиэтанола кипятят 30 мин. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют 200 мл

° хлороформа, промывают водой и высушивают. Раствор выпаривают и остаток кристалпизуют из смеси бензола с гексаном (1:1). Получают 4,32 r (67 ) указанного в заголовке соединения . Т.пл. 120-122 С.

Найдено, : С 69,71; Н 6,15,"

Р 13,17", N 3,35.

С Н Р ИО

Вычислено,7.: С 69,90, Н б, 10;

Р 13927 ° М 3926 °

253426 Ь остаток кристаллизуют из смеси солянокислого изопропанола с эфиром (1:2). Получают 5,98 г (58,? ) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 190-195 С.

Найдено„ : С 63,41; Н 6,29

Cl 7,08; Р 10,98; N 2,80.

Р7 Ъ1 3 3

Вычислено, : С 63,59, Н 6,13, 10 С1 6,95, F 11,18, N 2,75.

Пример 4. Получение эритро-1 вЂ” (4-(2-азидоэтокси)-фенил-)1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропена, 11,2 г (25 ммоль) эритро-1-(4-(215 -бромэтокси) -фенил )-1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропана, полученного по примеру 1, растворяют в 112 мл

2-метоксиэтанола и раствор смешивают с раствором 3,25 r (50 ммоль) азида

2О натрия в 11 мл воды и кипятят в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и полностью освобождают от растворителя путем удаления 30 мл толуола. Твердый остаток

25 растирают с водой, отфильтровывают и промывают водой. Сырой продукт . дважды перекристаллизовывают из этанола. Получают 7,83 r (76 ) указанного в заголовке соединения. Т.пл.

ЗО 144-148 С.

Найдено, %: С 67,35; Н 5,12, F 13 94; И 1006, Вычислено, : C 67, 14 Н 4, 90

Р 13,85; Н 10,21.

Пример 5. Получение эритро-1 вЂ” (4-(2-аминоэтокси) -фенил) -1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропана.

5, 15 r (12,5 ммоль) эритро-1 вЂ (44п -(2-азидоэтокси)-фенил)-1,2 вЂ дифенил-3,3,3-трифторпропана, получен. ного по примеру 4, в смеси 100 мл метанола и 40 мл тетрагидрофурана гидрируют в течение 1 ч в присутст45 вии 5 -ного палладия на угле в качестве катализатора. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Остаток кристаллизуют из гексана. Получают 3,86 r (80,2 ) б указанного в заголовке соединения.

Т, пл. 125-127 С.

Найдено, : С 71,87; Н 5,71, F 14,80 Б 3,54.

С ЭН221З ИО

Вычислено, : С 71,67; Н 5,759

F 14,80, Й 3,63.

П р и и е р б . Получение (Е)вЂ” вЂ” 1 вЂ” L4-(Z-азидозтокси) -фенил 9 вЂ” 1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропена

1253426

9,83 г (22 ммаль) (E) -1-(4-(2 -брамэтакси)-фенил)-1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропена растворяют в

100 мл 2-метоксиэтанала, и раствор смешивают с раствором 2,86 r 5 (44 ммоль) азида натрия в 10 мл воды.

Реакционную смесь кипятят в течение 1 ч и обрабатывают по примеру

4. После двукратной перекристаллиэации из этанала получают 7,40 г (82X) 16 указанного в заголовке соединения.

Т.пл. 73-75 С, Найдено, Х: С 67,61 Н 4,45, F 13,77 .N 1О, 11.

Вычислено, Х: С 67,47 Н 4,43, Г 13,92; М 10,27.

Используемый 1з качестве исходного вещества (E) -1 вЂ” (4-(2-брамэтокси)вЂ”

-фенил3-1,2-дифенил-3,3,3.-трифторпропен получают следующим обрадом.

Раствор 44, 7 г (О, 1 моль) трео-1-(4-(2-арамэтокси) -фенил)-1,2-дифенил-3,3,3-трифтарпрапана (пример 1) в 225 мл безводного бензала кипятят 2$ при перемешивании 30 ч с 45,4 г (0,2 моль) 2,3-дихлар-5,6-дициано-1,4-бензахинона, Реакционную смесь охлаждают и выделившийся 2,3-дихлор-5,6-димиана-1,4-гидрохинон отфильт- 30 равывают. Остаток смешивают со 100 мл хлороформа и выделившийся 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон отфильтровывак2т. Остаток разбавляют 400 мл хлороформа, промывают 10Х-ным раство-З5 ром бикарбаната натрия и водой и высушивают. Раствор выпаривают и остаток кристаллизуют из 220 мл этанола.

Полученный сырой продукт (4:1, 34,4 г, 77Х, т. пл. 110-118 С) еще раз пе- щ рекристаллизовывают из 200 ил этанола. Получают 29,5 r (66Х) (Е)-изомера. Т.пл. 118-120 С.

Наидено, Х: С 61,80, И 4,15;

Br 17,59, F 1?,90.

С Н1 ВгРьо

23 8 Ь б

Вычислено, Х: С б 1, 67; Н 4,06, Br 17,87," F 1 2,74.

Маточный раствор указанного продукта выпаривают и остаток многократно перекристаллизовывают из этанола.

Получают 2, 14 r (4,8X) (Z) -1--(4-(2-брамэтокси) -фенил) вЂ” 1,2-днфенил-3,3,3-трифторпрапена. Т.пл. 135

138 С.

Спектральные данные: изомер (Е):

4н = 3060в 30201 2920э 2900э 2850, "с-с 1590 в 1 495;

Фл 815 т 822» 758, 705

Se д = 4,08 (триплет) 2Н ав,.qH 3,46 (триплет), 2Н, BA„= 6,4-7,4 (мультиплет), 14Н. из омер (Z); сн 3080, 3060, 3030, 2935, 2870;

1610, 1510, А = 832, 770, 760, 715;

Бссн = 4, 28 (триплет), 2Н; в снд = 3,59 (триплет),. 2Н;

S„„ = 6,8-7,4 (Мультиплет), 14Н.

Пример 7. Получение (Е) -1-(4-(2-аииноэтокси)-фенилJ вЂ” 1,2-дифенил-3,3,3-трифтарпрапена.

7,40 r (18 ммоль) {Е) -1-(4-(2-азидоэтокси)-фенил1 -1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-пропена, полученного по .,римеру 6, гидрируют примерна 1 ч в

100 мл метанола и в присутствии 5Хного палладия на угле в качестве катализатора. Раствор выпаривают и остаток кристалпизуют из гексана. Получают 3,63 г (52,3Х) укаэанного в заголовке соединения.Т.пл. 71-76 С.

Найдено, Х: С 72,36, Н 5,30;

F 14,80, N 3,52.

Вычислено, Х: С 72,05; Н 5,26, F 14,87, N 3,65.

П р и и е р 8. Получение (Е)-.вЂ”

-1,2-дифенил-3,3,3-трифтар вЂ” 1-(4-(2-марфолинаэтакси)-фенил)-прапена.

3,34 г (7,5 миоль) (E)-1 вЂ” (4-(2-бромэтокси)-фенил)-1,2-дифенил-3,3,3-трифторпрапена, полученного по примеру 6, кипятят 1 ч с 13 r морфолина. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 1. Сырой продукт кристаллизуют из гексана. Получают

2,80 г (82,4X) указанного в загаО лавке соединения. Т. пл. 84-89 С.

Найдено, Х: С 71,80; Н 5,98

F 12, 70; N 3,28.

С„Н „Р,1 0, Вычислено, Х: С 71,51; Н 5,78;

F 12s57s N 3,09.

П р и и е р 9. Получение (Е)вЂ”

-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1- 4- (2-(4-метилпиперазино)-этаксиT-фенил вЂ”

-пропена.

4,47 г (10 миаль) (E) 1-(4-(2-бромэтокси)-фенил)-1,2-дифенил-3,3,3-трифторпрапена, полученного по примеру 6, в 80 мл безводного

9 12 этанола кипятят 6 ч с 4,0 r И-метилпиперазина. Реакционную смесь концентрируют досуха и обрабатывают m примеру 1, После кристаллизации из гексана получают 3,45 г (74 ) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 94-97 С.

Найдено, %: С 72,27, Н 6,32

F 12,28; N 5,77.

Вычислено, : С 72,08 Н 6,27,"

Р 12 22;,N 6,00.

II р и м е р 10. Получение (Е) вЂ .

-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-14-Г2вЂ(4-2-QKcиэтилпиперазино)-этокси1вЂ”

-фенилf-ïðoïåíà.

1,79 r (4 ммоль) (Е) вЂ” 1 вЂ” 14-(2-бромэтокси) -фенилj -1,2-дифенил-3 3,3-трифторпропена, полученного по примеру 6, кипятят в течение 1 ч с

10,4 r 1-(2-оксиэтил)-пиперазина.

Реакционную смесь обрабатывают по примеру i. Продукт кристаллизуют из гексана. Получают 1,35 г (68 ) указанного в заголовке соединения. Т, пл . 79-81 С.

Найдено, : С 70,15, Н 5,65 F 11,36, N 5,48.

С„Н,„Е, 1,0, Вычислено, : С 70, 14; Н 6, 29;

F 11,48; N 5,64.

Пример 11. Получение (Е)-1, 2-дифенил-3, 3, 3-т рифтор-1 вЂ” 14- (2.-(2-оксиэтиламина} -этокси)-фенил)-пропена.

6,71 г (15 ммоль) (Е)-1 вЂ” (4-(2-GpoìýòoKñH)-фенил)-1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропена, полученного по примеру 6, растворяют в смеси 9,15 r 2-аминоэтанола и 15 мл 2-метоксиэтанола. Реакционную смесь кипятят в течение 30 мин и обрабатывают по примеру. 2. Полученный продукт кристаллизуют из смеси зтилацетата с гексаном (1:1), Получают 5,29 r (83 ) указанного в заголовке соединения . T . ïë. 96-98 С .

Найдено, %: С 70,42, Н 5,80, F 13 «39» М 3ю23 °

Вычислено,,: С 70,24; Н 5,669 ,Р 13,33; N 3,28.

Пример 12. Получение (Е)вЂ”

-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1 вЂ (4-(2-(бис- 2-оксиэтил -амино) -этокси)-фенил1-пропена.

7, 15 г (16 ммоль) (Е) вЂ” 1 вЂ” (4-(2-б ро мэ т о к с и) -фе н ил 1 -1, 2-дифе н ил53426 10 -3,3,3-трифторпропена, полученного по примеру 6, в 16,8 r диэтаноламина нагревают при 120-140 С в течение

30 MHH Реакционную смесь обрабатывают по примеру 2. После кристаллизации из смеси этилацетата с гексаном (1:1) получают 5,68 r (75 ) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 113 5-116 С.

10 Найдено, : С 68,75 Н 5,78, F 12,13.

С„НЕ п0, Вычислено, : С 68, 76," Н 5,99

F 12,09.

15 Пример 13. Получение 1-(4-(2-азидоэтокси)-фенил) -1-фенил-3,3,3-трифтор-2-(4-фторфенил)-пропена.

11963 г (25 ммоль) 1-l4-(2-бром20 этокси) -фенил)-1-фенил-3,3,3-трифтор-2-(4-фторфенил) -пропена по примеру

4 превращают в азидо-производное.

После кристаллизации из этанола получают 8,54 r (80 ) указанного в о заголовке соединения. Т. пл. 62-64 С.

Найдено, : С 64,7 1; Н 4,13

Г 17,74, N 9,63.

Вычислено, %: С 64,63; Н 4,01, 30 Е 17,28 N 9,83.

Применяемый в качестве исходного вещества 1-(4 вЂ (2-бромэтокси)-фенил)вЂ”

-1-фенил-3,3,3-трифтор-2-(4-фтор- фенил)-пропен получают аналогично

35 примерам

4 -Фтор-2,2,2-трифторацетофенон в растворе этилата натрия в этаноле вводят во взаимодействие с бензилтрифенилфосфонийхлоридом. 1-Фенил40 -3,3,3-трифтор-2-(4-фторфенил)-пропен получают с выходом 91 . Т.кип.

110-114 С (0,2 мм рт. ст. т. пл.

41-45 С) .

Найдено, : С 67,83, EI 3,90;

45 Г 28,33.

Вычислейо, %: С 67,67 Н 3, 79, Г 28,54.

Указанный продукт гидрируют в при.

50 сутствии палладия на угле в качестве катализатора. 1-Фенил-3, 3,3-трифтор-2-(4-фторфенил) -пропан получают с выходом 91,7 . Т.кип. 100-104 С(0,2 мм рт. ст., и, = 1,4980) .

Найдено, .: С 67,30 Н 4,68, F 28, 18.

С, Н„ Е,, Вычислено, .: С 6 7, 16, Н 4, 51, F 28,33.

Полученный продукт бромируют в четыреххлористом углероде. После кристаллизации из этанола получают

1-бром-1-фенил-З,З,З-трифтор-2-(4-фторфенил)-пропан с выходом 48,27.

Т. лл. t44-146 С.

Найдено, 7: С 51,70; Í 3,18;

Br 23,06," F 22,,03 °

Вычислено, 7.: С 51,90, Н 3, 19 1О

Br 23,02; Г 21,89.

Полученный продукт вводят во взаимодействие с анизолом в присутствии треххлористого алюминия. Получен! ный 1-фенил-3,3,3-трифтор-2-(4-фтор- 15 фенил) -1-(4-метоксифенил} -пропан (смесь изомеров) перекристаллизовывают из изопропанола. Выход 79,87.

Т. пл. 152-167 С.

Найдено, 7: С 70,80; Н 4,78; 20

Г 20,40.

1253

С Н Г 0

Вычислено, 7: С 70,58 Н 4,85

F 20 30.

Указанный продукт нагревают с пи- 25 ридингидрохлоридом. Полученный сырой

t-фенил-З,З,3-трифтор-2-(4-фгорфенил)-1-(4-оксифенил)-пропан без очистки нагревают с 1,2-дибромэтаном в присутствии гидроокиси калия. Полу- 30 ченный .1-(4-(2-бромэтокси)-фенил)-1-фенил-Ç,З,З-трифтор-2-(4-фторфенил)-пропан кристаллизуют из изопропанола. В качестве первой фракции попучают смес ь изоме ров ° Т ° пл ° 1 70 вЂ” 35

175 С.

Найдено, X: С 58,86 Н 4,21,"

Вг 16,96, Г 16,50.

С Н ВгГ 0

Вычислено, 7.: С 59,11 H 4,10;

Br 17, t0 Г 16,26.

Маточный раствор концентрируют досуха и остаток перекристаллизовывают из бензола. Т. пл . II-й фракции (смесь изомеров) составляег

100-110 Ñ.

Найдено, X: С 58,96; Н 4,07, Br 17,05, Г 16,32.

С Н ВгГ0

Вычислено, 7.:- С 59,11; Н 4,10

Br 17,10; F 16,26 °

Пример 16. Получение 2-фенил-3,3, 3-трифтор-1-(4-фторфенил)вЂ” вЂ,1- f4 (2-морфолиноэтокси} -фенил|-пропена.

3,25 г (7 ммоль) 1 вЂ” (4-(2-бромэтокси)-фенил1-2-фенил-3 3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-пропена вводят . во взаимодействие с морфолином по

55 . примеру 1. Полученный продукт кристаллизуется из гексана. Получают 3, 03 г (927) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 95-96 С.

Указанные Х и II-я фракции объединяются по примеру 6, кипятятся

25 ч с 2,3-дихлор-5,б-дициано-1,4-бензохиноном. После кристаллизации из этанола получают 1-(4-(2-бромэтокси)-фенил1-1-фенил-3,3,3-трифтор

426 12

-2-(4-фторфенил) -пропен с выходом

66,5Х. Т. пл. 115-1t8 С.

Найдено, 7: С 59,48; Н 3,87;

Br 17,19; Г 16,5!.

С„Н, BrF, 0

Вычислено, Ж: С 59 37; Н 3,68, Br 17,17, F 16,33.

Пример 14. Получение 1 вЂ” (4-(2-аминоэтокси)-фенил) -1-фенил-3,3,3-трифтор-2-(4-фторфенил)вЂ”

-пропена.

8,54 г (20 ммоль) 1-(4-(2-азидоэтокси) -фенил)-1-фенил-3 3,3 вЂ трифтор-2-(4-фторфенил) -пропена, полученного по примеру 13, в 170 мл метанола гидрируют в течение 1 ч в присутствии 0,9 r 57-ного палладия на угле B качестве катализатора.

После отфильтровывания катализатора раствор выпаривают и проду i кристаллизуют из гексана. Получают 4, t г (56,47) указанного в заголовке соединения . Т. пл. 83-89"С.

Найдено, Е: С 68,94; Н 4, 99;

F 18,83, N 3,33.

Вычислено,X: С 68,82; Il 4,77;

F 18,93, N 3,49.

Пример 15. 1 вЂ” фенпл-3,3,3-трифтор-2-(4-фтораенил)- 1- 4--(.2-.

-морфолиноэтокси)-фенил1 вЂ” пропена.

3,25 г (7 ммоль} 1-(4-(2-бромэтокси}-фенил)-1-фенил-3,3,3-трифтор-2-(4-фторфенил)-пропена, полученного по примеру 13, по примеру 1 вводят во взаимодействие с морфолином. После кристаллизации из гексана получают 2,5 г (75,7X) указанного в заголовке соединения. Т. пл.

67-69 С, Найдено, Е: С 68,62; Н 5 94;

F 16,40; М 3, 14.

Вычислено, Х: С 68,78; Н 5,35, F 16, 12; N 2,97.

Найдено, Х: С 68,96; Н 5,83;

F 15е98 N ЗэОО

См й2 Г4 Ио

Вычислено, %: С 68,78 Н 5,35

F 16,12 Ы 2,97. l 2534

Используемый в качестве исходного вещества 1-(4-(2-бромэтокси)-феиил3-2-фенил-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил) -пропеи получают аналогично примеру 1 следующим образом:

2,2,2-Трифторацетофенон в .этаноле в присутствии зтилата натрия вводят во взаимодействие с трифенил-(4-фторбензил)-фосфоиийхлорилом. 2-Фенил-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)вЂ”

-пропен получается с выходом 90Х.

Т. кип. 105-107 С (0,2 мм рт. ст., т. пл. 35-41 C} .

Найдено, Х: С 67 58," Н 3,95;

Г 28,50.

См Н о Г4

Вычислено, Х: С 67,67, Н 3,79;

F 28,54.

Полученный продукт гидрируют в

I 2S присутствии палладия на угле в качест ве катализатора. Получают 2-фенил-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-пропан с выходом 94Х. Т. кип. 95-100 С (0,3 мм рт. ст.) .

Найдено, Х: С 67,22, Н 4,73;

F 28,40.

Сю 5g Г4

Вычислено, Х: С 67,16 Н 4,51;

F 28,33.

Полученный продукт бромируют в че-35 тыреххлористом углероде. Полученный

f-бром-2-фенил-З,3,З-трифтор-1-(4-фторфенил)-пропан кристаллизуется из этанола. В качестве первой фрак-, ции получают плавящуюся при 143

145 С смесь иэомеров.

Найдено, Х: С 51,91; Н 3,13;

Br 22,92 F 22,06.

С; Н„, BrF„

Вычислено, %: С 51,90; Н 3,19 45

Br 23,02; F 2 1,89, Маточный раствор концентрируют примерно на треть первоначального объема, Температура плавления полученной второй фракции составляет

69-76 С (смесь изомеров) .

Найдено, %: С 51,74; Н 3,33, Вг 23,08, F 22,02.

С.,, Н, ВгГ4

Вычислено %i С 51 90 Н 3 19 .Br 23,02, F 21,89;

Полученные продукты (смесь изомеров, общий выход 767) вводят во вза26 14 имодействие с аннзолом в присутствии треххлористого алюминия . Полученный

2-фенил-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-1-(4-метоксифенил)-пропан кристаллизуется нз этанола. Температура плавления первой фракции составляет 120127 С (смесь изомеров).

Найдено, Х: С 70,81 Н 5,01;

F 20,35.

С„Н,Г,О

Вычислено, %: С 70,58 Н 4,85;

F 20,30.

Маточный раствор выпаривают примерно на одну шестую часть первоначального обьема. Вторая фракция (смесь изомеров) плавится при 84

95 С. Выход 78,8%.

Найдено, 7.: С 70,72; Н 4,92;

F 20, 18.

С Н18 Г40

Вычислено, 7: С 70,58 Н 4,85, F 20,30.

Указанные продукты (смесь изомеров) нагревают с пиридингидрохлоридом. Полученный сырой 2-фенил-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил)-1-(4-оксифенил)-пропан без последующей очистки вводят во взаимодействие с 1,2-дибромэтаном в присутствии гидро-. окиси калия. Полученный 1-(4-(2-бром этокси) -фенил1-2-фенил-3,3,3-трифтор-1-(4-фторфенил) -пропан кристаллизуется из этанола. Первая фракция плавится прн 119-123 С (смесь изомеров) .

Найдено, %: С 59,30; Н 4, 16

Br 17103 F 16126 °

С Н, ВгГ О

Вычислено, X: С 59,11; Н 4, 10, Br 17, 10; F 16,26.

Маточный раствор концентрируют примерно до половины. Вторая фракция плавится при 72-74 С (смесь нзомеров) . Выход 62Х.

Найдено, %: С 59,27; H 4,30;

Br l7,13» F 1636.

С зН 9 В?Г4 О

Вычислено, %: С 59,11, Н 4,!О;

Br 17,10; F 16,26.

Полученные продукты (смесь изомеров) по аналогии с примером 6 в бензоле вместе с 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-.бензохиноном кипятят в течение 1О ч и обрабатывают по примеру 6. После кристаллизации из изопропанола полученный 1-N-(2-бромэтокси)-фенил -2-фенил-3,3,3-три15

15 12534 фтор-1-(4-фторфенил)-пропен плавится при 142-144 С. Выход 58,47.

Найдено, %: С 59,20 Н 3,90;

Br 17 36, F 16 20.

Вычислено, %: С 59,37, Н 3,68, Br 17, 17 F 16,33.

Пример 17. Получение (Е)вЂ”

-1,2-дифенил-3 3,3-трифтор-1- 4-(2-гептаметилениминоэтокси) -фенил)- 10

-пропена.

4,47 г (10 ммоль) (Е)-1 вЂ” Й-(2-бромзтокси) -фенил1-1,2-дифенил-3,3,3-трифториропена, полученного по примеру 6, растворяют в 30 мл этанола и раствор вместе с 2,32 r (20 ммоль) гептаметиленимина кипятят 5 ч. Реакционную смесь выпаривЂ” вают досуха и перерабатывают по примеру 1. После кристаллизации иэ гексана получают 3,22 r (677) укаэанного в заголовке соединения. Т. пл.

73-77 .

Найдено, 7: С 75, 11; Н 6, 75;

F 11,88; N 2,98.. 25

Сз Н Г ИО

Вычислено, 7.: С 75,13, Н 6,73;

F 11,88; N 2,92.

П р и и е р 18. Получение (E)â€”

-1 вЂ” (4-(2-диэтиламиноэтокси) -фенил)-1, 2-дифенил-3, 3, 3-трифторпропенпикрата.

5, 37 r (12 ммоль) (Е) -1 вЂ” (4-(2-бромэтокси) вЂ” фенил 1-1, 2-дифенил-3,3,3-трифторпропена, полученного по примеру 6, вместе с 8,8 г диэтиламина кипятят в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляют 50 мл бензола, промывают до нейтральной реакции водой и сушат. Раствор выпаривают, остаток растворяют в 20 мп

95%-ного этанола и смешивают с раствором 3,22 г (14 ммоль) пикриновой кислоты в 32 мл 957.-ного этанола. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают, 45

«промывают этанолом и эфиром. Получают

6,46 r (80,4%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 131 135 С.

Найдено, 7.: С 59,55, Н 4,78, Г 8,73, N 8,35.

С з Нз1F>N<0<

Вычислено, 7: С 59,28, Н 4>67;

F 8,52", N 8,40.

Пример 19. Получение (К)-1-(4-(2-диметиламиноэтокси)-фенилJ-1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропенсульфата.

26 16

0,205 r (0,5 ммоль) (Е)-1-(4-(2-диметиламиноэтокси) -фенил) -1, 2-дифенил-3,3, 3-трифторпропена растворяют в 1,5 мл изопропанола, и к раст вору добавляют 0,03 мл (0,55 ммоль)

98%-ной серной кислоты. Выдешившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром. Сырой продукт перекристал лизовывавт иэ изонропанола. Получают

0,22 г (84,6%) указанного в заголовке соединения. 7. пл. 150-153 С.

Найдено, Ж: С 59,07, Н 5,30, F 11,29, N 2,70, S 6,46.

Вычислено, %: С 58,93 Н 5, 14;

F 11,19; N 2,75 S 6,29.

Используемый в качестве исходного вещества (Е)-1 вЂ” (4-(2-диметиламиноэтокси) -фенил)-1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропен получают следующим образом.

5,37 г (12 ммоль) (Е) -1-Г4-(2-бромэтокси) -фенил)-1,2-дифенил-.

-3,3,3-трифторпропена, полученного по примеру 6, растворяют в 10 мл этанола, н раствор смешивают с 10 мл

407.-ного водного раствора диметиламина. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 3-4 дн., затем выпаривают, остаток разбавляют 50 мл бензола, промывают водой до нейтральной реакции и сушат. Раствор выпаривают и остаток кристаллизуют из гексана. Получают 4,26 г (86,27) (Е),-1-(4-(2-диметиламинозтокси) вЂ фенил 1,2-дифенил-3,3,3- трифторпропена.

Т.пл. 90-91 С.

Найдено, %: С 72,80; Н 5,5 1;

F 14,01 N 3,53.

Вычислено,X: С 72,98; H 5,88;

F 13э85 ° И Зэ40

Пример 20. Получение (Е)вЂ”

-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-14-(2-(4- 2-оксиэтил -пиперазино)-этокси|-фенил -пропенмеэилата. в,/

0,50 г (1 ммоль) (E)-1,2-днфенил-3,3,3-трифтор-1-j4-f2-(4- 2-оксиэтил -пиреразино)-этокси1-фенил -пропена, полученного по примеру 10, растворяют в 1 мл изопропанола и раствор смешивают с раствором 0,2 г (2 ммоль) метансульфокислоты в 2 мл иэопропанола. Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром.

Получают 0,58 г (96,77) указанного в заголовке соединения. T. пл. 203

209 С.

1253426 1Я

Остаток хроматографируют на колонке с силикагелем (90 г) в бензоле.

Элюаты, которые содержат собственно вещество, выпаривают, остаток растворяют в 5 мл изопропанола и смешивают с раствором 1,20 r (6 ммоль)

4-толуолсульфокислоты в 6 мл изопропанола. Выдешившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром.По10 лучают 2,14 г (91,8%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 151

153 С.

Найдено, % . С 67,61, Н 6,55, Р 9,08; N 2 39; S 5 l5.

Вычислено, %: С 67,58; Н 6,30;

Г 8,91; И 2, 19 $ 5,01.

Пример 24.Получение (Е)-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-(4-(2-(320 -оксипропиламино)-этокси1-фенил -пропена.

2,23 r (5 ммоль) (Е) вЂ” 1-(4-(2-бромэтокси}-фенил1-1,2-дифенил-3,3,3вЂ” трифторпропена, полученного по примеру 6, растворяют в смеси "-,80 г

1-амино-3-пропанола и 10 мл 2-метоксиэтанола. Реакционную смесь кипятят

30 мин и обрабатывают по примеру 2.

Полученный продукт кристаллизуется

ЗО из смеси этилацетата с гексаном (1:1). Получают f,77 г (80,5%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 97-99 С.

Найдено, %: С 70,7l Н 5,94, Г 3,23 И 12,83.

С Н & ИО2

Вычислено, %: С 70, 73, Н 5, 94,"

|И 3, l7; Г 12,91..

Пример 25. Получение (Z)â€”

-1, 2-дифенил-3, 3, 3-трифто р-1-1 4-. (2вЂ” (2-оксиэтиламино)-этокси1-фенилвЂ”

-пропенфумарата.

Найдено, %: С 53,71; Н 5,909

F 8,42i N 3,81, S 9,03.

СЗ„Н F> И20 $

Вычислено, %: С 54,06 Н 5,71;

F 8,28, И 4,07, S 9,31.

Пример 21. Получение (Е)вЂ” И4-(2-аминоэтокси)-фенил)- 1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропентозилата

0,30 г (0,8 ммоль) (Е)-1-(4-(2-аминоэтокси)-фенил)-1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропена, полученного по примеру 7, растворяют в 0 5 мл изопропанола, и раствор смешивают с раствором 0,20 r (1 ммоль} -толуолсульфокислоты в 1 мл изопропанола.

Выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают эфиром. Получают

0,37 r (84%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 162-163 С.

Найдено,%: С 64,98," Н 5,03;

Г 10,53; N 2,23 S 5,93.

Вычислено, %: С 64,85; Н 5,08, F 10,26; N 2,52; S 5,77.

П р и и е р 22. Получение (Е)вЂ”

-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1 вЂ (4вЂ” (2-(2-оксиэтиламино)-этокси)-фенил -пропенцитрата.

0,21 r (0,5 ммоль} (Е)-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1 вЂ” (4-(2-(2-оксиэтиламино)-этокси -фенил -пропена, полученного по примеру 11, растворяют в 0,2 мл ацетона, и раствор смешивают с раствором 0,13 r (0,6 ммоль} гидрата лимонной кислоты в 0,8 мл ацетона. После охлаждения реакционнои смеси выделившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 0,18 г (58%) указанного в заголовке соединения. Т. пл. 127-129 С.

Найдено, %:С 60,18; Н 5,13, F 9,24; N 2,3/.

СЗ1 Н Рз ИОц

2,23 г (5 ммоль) (Е) вЂ 1 вЂ (4-(2 вЂ бромэтокси)-фенил)-1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропена, полученного по примеру 6, растворяют в смеси 5,0 r (50 ммоль) и -гексиламина и 10 мл

2-метоксиэтанола. Реакционную смесь кипятят 30 мин и затем выпаривают.

Вычислено, /: С 60,09; Н 5,21

Р 9,20, И 2,26.

Пример 23. Получение (Е)вЂ”

-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-(4-(2-гексиламиноэтокси)-фенил)-пропентолизата.

0,59 г (1,17 ммоль) (Z) вЂ” 1-V4-(245

-бромэтокси) -фенил)-1, 2-дифенил-3,3,3-трифторпропена, полученного по примеру 6, растворяют в смеси

1,34 r 2-аминоэтанола и 1,5 мл 2-мет. оксиэтанола. Реакционную смесь перемешивают 30 мин и обрабатывают по

50 примеру 2. Полученный сырой продукт кристаллизуется из смеси этилацетата с гексаном (1:3) . Получают 0,35 г (70%) указанного в заголовке соединения (в виде основания) . Т. пл.

81-83 С. Раствор полученного продукт та в 1,5 мл этанола смешивают с раствором О, l2 r (1 ммоль) фумаровой кислоты в этаноле. Выделившиеся крис.

19 таллы отфильтровывают, промывают эфиром. Получают 0,28 г указанного в заголовке соединения. Выход 62,27.

Т. пл. 168-172 С.

Найдено, 7: С 64,40, "Н 5,32

F 10 65 N 2,85.

С„Н, Р, 1 0

Вычислено, 7: С 64,08 Н 5,19,"

Р 10,49; N 2,58.

Пример 26. Получение (E}-1,2-дифенил-3 3,3-трифтор-1- j4-(2-(4-метилпиперазино)-этокси)-фенил)-пропена.

В 80 мл этанолового раствора из

4,62 г (10 ммоль) (Е)-1,2-дифенил-3,3 3-трифтор-1- f4-(2-мезилоксиэтокси)-фенил)-пропена (т. пл. 71

73 С) добавляют 4,0 г (40 ммоль)

Ы-метилпиперазина и нагревают в течение 5 ч.

Реакционную смесь выпаривают досуха, затем обрабатывают по примеру 1. Продукт кристаллизуется из гек сана, вес 3,16 г (687}. Т. пл.

96-99 С.

Найдено, %: С 71,94; Н 6,45, F 12,34 И 5,83.

28 19 Э и

Вычислено, : С 72,08 Н 6,27;

F 12,22; N 6,00.

Пример 27. Смесь изомеров

1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1 вЂ” (4-(2-морфолиноэтокси)-фенил)-пропена.

0,66 г (1,5 ммоль) 1-(4-(2-бромэтокси) -фенил)- 1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропена (т. пл. l05-119 С) нагревают с 2,62 г (30 ммоль) морфолина в течение 1 ч, и реакционную смесь обрабатывают по примеру 1. Про дукт кристаллизуют из гексана, вес

0,58 г (867). Т. пл. 81-87 С, затеи

107-113 С.

Согласно исследованию методом газовой хроматографии отношение изомеров Е и Z составляет 3:2.

Найдено, 7: С 71,14; Н 6,.10;

F 12,25, N 2,93, Вычислено, %: С 7 1,5 1," Н 5,78;

F i2,57; N 3,09.

Пример 28. Получение (Е)- и (Z) вЂ” 1, 2-дифенил-3 3,3-трифтор-1-(4-(2-морфолиноэтокси) -фенил)-пропена.

13,42 г (30 ммоль) 1 вЂ” l4-(2 вЂ” бромэтокси) -фенил) -1, 2-дифенил вЂ” 3,3,3-трифтарпропена (неочищенный продукт примера 6, соотношение изомеров Е:Z=

1253426 . 20

=4:1) нагревают в течение 1 ч с 18 3 r (300 ммоль) морфолина при температуре.кипения реакционной смеси с обратным холодильником, после чего реакционную смесь обрабатывают по примеру 1. Неочищенный продукт три раза перекристаллизовывают из гексана. Вес полученного (Е)-1,2-дифе" нил-3,3,3-трифтор-1-(4-(2-морфолиноэтокси)-фенил)-пропена составляет

4,93 г (36.,37.). Т. пл. 83-.87 С.

Вещество, полученное из маточного раствора после первой кристаллизации, два раза перекристаллизовывают иэ изопропилового спирта. Вес полученного (Z) -1,2-дифенил-3,3,3вЂ” трифтор-1 вЂ (4 вЂ (2-морфолиноэтокси)вЂ”

-фенил1 вЂ” пропена составляет 0,53 г (3,97) . Т. пл, 116-120 С.

Найдено, 7: С 71937 Н 5 91;

F 12,60, N 3,01 (Е-изомер) .

Найдено, 7: С 71,43, Н 5,87, °

F i2,7i М 2,97 (Z-изомер) .

С Нгб Р ИО

Вычислено, 7: С 71,51; kI 5, 78;

F t2 57 N 3,09.

Пример 29, Получение (Z)â€” .-1, 2-дифенил-3,3, 3-трифтор-1-14- l2, -(2-оксиэтиламино) -этокси)-фенил j-пропена.

6,7 1 г (15 ммоль) i â€” (4-(2-бромэтокси)-фенил1-1,2-дифенил-3 3 3-трифторпропена (маточнь1й раствор после перекристаллизации иэ примера 6, соотношение изомеров i: 1), растворенного в смеси 9, t5 г 2-аминоэтанола и 15 мл 2-метоксиэтанола, нагревают.в течение 1 ч прп температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником, после чего реакционную смесь обрабатывают по примеру 2. Приготовленный с 50 мл изопропилового спирта раствор полученного неочищенного продукта объединяют с раствором 3,14 г (16,5 ммоль) паратолуолсульфокислоты в 16 мл изо" пропилового спирта, после чего выделившийся в осадок кристаллический продукт повторно перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Вес полученного тозилата (Z)-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1 вЂ” j4-(2-(2-оксиэтиламино) -этокси1-фенил -пропена составляет 1,55 г (17,27). Т. пл,. 163

167 С. .Основание выделяют в свободном состоянии под действием концентриро. ванной щелочи и затем кристаллнзуют

1253426

21 из смеси этилового эфира уксусной кислоты и гексана. Вес полученного (2)--1,2-дифенил-З,З,З-трифтор-1-«4-(2-(2-оксиэтиламино)-зтокси1-фенил -пропена составляет 0,76 r (11, 9X) . Т. пл . &0-82 С.

Найдено, Ж: С 70,35 Н 5,80;

F 13,28; И 3,12.

С Н Р ИО

Вычислено, Ж: С 70,24 Н 5,66

F 13»33 ° N 3 ° 28 °

Пример 30. Получение (Е)-1,2-дифенил-3 ° 3,3-трифтор-1-(4-(2-пирролидиноэтокси)-фенил1-пропена.

5, 37 r (12 ммоль) (E) -1- j4-(2-бромзтокси)-фенил3-1,2-дифенил-3,3,3-трифторнропена нагревают в течение 1 ч при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником в смеси, состоящей из 10 мл пирролидина и 10 мп изопропилового спирта. Реакционную смесь разбавляют прибавлением 100 мл воды, после чего три раза производят экстрагирование хлороформом, применяя каждый раэ по

50 мл последнего. Органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции проиывных вод, сушат над сернокислым магнием, после чего проводят отгонку растворителя . Остаток дважды кристаллизуют из гексана. Вес продукта составляет 3,07 r (58,5X)»

Т. пл. 84-86 С.

Найдено, X: С 74,36, Н 6,13"

F 13 11; И 3,15. г1 Н 6Гз ИО

Вычислено 7.: С 74 12 Н 5 99,"

F 13»03» N 3»20 °

Биологическую активность исследуют для соединений:

1. .(Е) -1,2-днфенил-3,3 3-трифтор-1-«4- 2-бис-(2-оксиэтиламино)-этокси1-фенил)-пропен, 2. (Е) -1,2-дифенил-З,З,З-трифтор-1-14-(2-(4-метилпиперазино)-этокси)-фенил -пропен;

3. (Е) вЂ” 1,2-дифенил-З,З,Ç-трифтор-1-«4- 2-(2-оксиэтиламино)-этокси7-фенил «-пропан;

4 . (Е)-1,2-дифенил-3 З,З-трифтор-2-(4-(2-пирролидиноэтокси)-фенил)пропен, 5. (Е)-1,2-дифенил-3,3,3-трифтор-1-t4-(2-морфолинозтокси)-фенил )-пропен, 6 . (Е) -1-(4(2-диэтиламиноэтокси)вЂ”

-фенил)-1,2-дифенил-3,3,3-трифторпропен;

7. (Е) -1- f4-(2-азндоэтокси) -фенил2-1,2-дифенил-З,З,З-трифторпропен, 8. 2-фенил-1-(4-фторфенил) -!в вЂ” 4-(2-морфолиноэтокси)-фенил)-3,3,3-трифторпропен", 9. 1-фенил-2-(4-фторфенил)- 1-14-(2-морфолиноэтокси) -фенил )-3,3,3вЂ” трифторпропен, i0. (Е) вЂ . 1,2-дифенил-1-(4-(2-гептаметилениминоэтокси)-фенил)-3,3,3-трифторпропен в следующих тестиспытаниях.

Антиэстрогеняое действие определяют следующим образом,, Инфантильных самок крыс в возрасте 24 дн. в течение трех дней обрабатывают один раз в деньежедневно по 5 мкг эстрадиола подкожно.

Тест-вещество вводят также в течение трех дней один раз в день ежедневно .перорально. На четвертый день животных умершвляют и после очистки измеряют вес матки.

В табл. 1 иллюстрируется антиэстрогенное действие (т.е. подавле . ние утеротропного эффекта эстрадиола) некоторых представителей соединений общей формулы (X).

Эстрогенное (утеротропное) действие определяют следующим образом.

Самки крыс в возрасте 24 дн. один раз в день ежедневно обрабатывают тест-соединением перорально. На четвертый день животных умерщвляют и определяют вес матки после очистки.

В табл. 2 указывается эстрогенное действие некоторых соединений общей формулы (1) в различных дозах, а также приведены соответствующие значения очень активного этннилэстрадиола и используемых в качестве сравнительных соединений известных антиэстрогенных средств вЂ” тамоксифена и кломифена.

Стимулирующее отделение (выделение лютенизирующего гормона) определяют следующим образом, Инфантильных самок крыс в возрасте 24-25 дн. обрабатывают подкожно тест-соединением. Через 2 ч после второй обработки у животных берут кровь и уровень лютенизирующего гормона LH измеряют в плазме с помощью радиоиммунного метода. В дозе 1мг/кг подкожно тест-соединение значительно повышает LН -уровень в плазме самок крыс . Результаты представлены в табл. 3..

1253426

Острая токсичность предлагаемых соединений поясняется на примере следующих соединений.!

5 Соединение L0 о Р.О. (на мышах, мг/кг) 1 3410

3050

20 6 3130

3530

9 3650

3300

Таблица

Доза в день, мг/кг

Тест-соеди.нение

-67, 7

-37, 1

Кломифен

Тамоксифен

-73,3

-45,6+6,85 -55,2+2,5

-60,9 4,04 -70,9+4,52 -68,6+4,83

-53

-73

65в2+Зю93 7119+1 в81

-71,8+5,0

40,4+2,5

Ф Э

-72,2+5,5

51 э 0+8 э 1

26э5+2е08 49ю2+2э1 6815+5)14

П р и м е ч а н и е. Антиэстрогенное действие (т.е. уменьшающее вес матки действие) тест-соединений указано в процентах, каждая группа состоит из 5-10 животных.

Действие предла гаемых соединений на зависящую от гормона опухоль определяют на примере индуцированной

7,12-диметил-бенз(а) антраценом карциноме молочной железы. Лечение начинают при весе опухоли 500 мг и в течение месяца осуществляют ее трижды в неделю при дозе 20 мг/кг перорально. Измерение опухоли и наблюдение животных продолжают в течение

2 мес ° после окончания периода обработки (лечения) .

Для оценки действия. вводят индекс относительной эффективности: это значение определяют на основании подсчета окончательно вылеченных или временно вылеченных, или обладающих долговечной или кратковременной ремиссией животных. Оценку калькулируют на основании следующего: окончательное вылечивание

l0 точек, временное вылечивание 8 точек, долговременная ремиссия 6 точек, кратковременная ремиссия или неизменное состояние 4 точки.

В процессе лечения изменение среднего опухолевого числа оценивают следующим образом. Первоначальное опухолевое число ни у какого животного не выше 8 точек, среднее опу,холевое число удваивается (6 точек), большое увели:ение среднего опухолевого числа не наблюдается (О точек) .

Сумма определенных двукратно точечных чисел для каждого животного выражают в виде процентного точечно го числа, вызывающего окончательное выздоровление максимального действия. Эти значения рассматривают как относительные эффективности.

Результаты представлены в табл.

1, 10

При совместной оценке данных табл. 4 и данных по токсичности видно, что соединения 1, 8, 9 и 10 имеют почти такую же активность, как

ЗО и тамоксифен, а соединения 3, 5, 6 и 7 более активны по сравнению с тамоксифеном, но одновременно менее токсичны.

1253426,25

Таблица 2

Тест-соединение

Доза в день, 0,01

0,03, Ь,1

Этинилэстрадиол.

142,6+5,2 197, 0+11,75 184,6+7,6

59 ° 3+5,2