Способ получения производных дигидропиридина (его варианты)

 

1. Способ получения производных дигвдропИрйдина общей формулы Be Вз -А--цГ)н-(СШп-АР {) (Ь2Ъ , где R, , R и R одинаковые или разные и каясдый из них - алкил, циклоалкил или алкоксиалкил; одинаковые или разные и каждый из них - водород , галоген, нитрогруппа, трифторметильная группа, алкил, циклоалкил , алкоксигруппа, цианогруппа, алкоксикарбонильная группа или алкилтиогруппа; RJ - водород, алкил, циклоалкил , аралкил, арип или А - алкиленовая группа; Аг - арильная или пиридильная группа; m - целое число 1-3; п - простое целое число О 2, отличающийся тем, что на соединение общей фopмyJa l СО /СООНг 1 IV) где R, и Rj имеют указанные значения, действуют аммиаком, образовавшийся продукт подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (V) и с соединением общей формулы ы СОО-А-Ъ1(СНЪ-АГ - iCHjb (VI)

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ОЭ (ll) SU

А3

1бц 4 С 07 D 211/90 401 14

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н flATEHTV

O (Ц) или N (53) 54? . 822. 3. 07 (088, 8) (56) Патент ФРГ - 2995772, кл. С 07 D 211/90, 1980.

C008g

О R1

00-А- - (QOy,-At (j ) (Зъ в6 где R,, к и R>

Я5

Rl, X (ч) R u R

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР . ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3591706/23-04 (22) 06.05.83 (31) РСТИР 82/00159 (32) 10.05 82 (33) 1Р (46) 15.09,86. Бюл, Ф 34 (71) Такеда Кемикал Индастриз, ЛТД (3P) (72) Каньи Иегуро и Акиноби Нагаока(1Р) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРОПИРИДИНА (Е ГО ВАРИАНТЫ) (57) 1. Способ получения производных дигидропиридина общей формулы

Rg одинаковые или разные и каждый из них — алкил, циклоалкил или алкоксиалкил; одинаковые или разные и каждый из них — водород, галоген, нитрогруппа, трифторметильная группа, алкил, циклоалкил, алкоксигруппа, цианогруппа, алкоксикарбонильная группа или алкилтиогрупла;

R — водород, алкил, циклоалкил, аралкил, арил или пир идил;

Х вЂ” кислород или сера, винилен ов ая группа, аз оме тиковая группа или группа формулы

А - алкиленовая группа;

Ar — арильная или пиридильная группа;

m — целое число 1 — 3;

g и — простое целое число Π— 2, Q) отличающийся тем, что на соединение общей формулы где R u R имеют указанные значения, 1 действуют аммиаком, образовавшийся продукт подвергают взаимодействию с соединением общей формулы и с соединением общей формулы -(сн)п-АГ

О 8 (сн2Ъ В

12583

3 .фх

СНО (v) Н где R<,R и Кэ— сООН 1

К4и К.R

6 где К,, К и R

4 " % (Ц) или

К6 где К, К, R, ß

Х,А,ш и и имеют указанные значения, 2. Способ получения производных дигидропиридина общей формулы одинаковые или разные и каждый иэ нихалкил, циклоалкил или алкоксиалкил; одинаковые или разные и каждый иэ них— водород, галоген, нитрогрупна, трифторметильная группа, алкил, циклоалкил, алкоксигруппа, цианогруппа, алкоксикарбонильная группа или алкил тиргруппа; водород, алкил, циклоалкил, аралкил, арил или пиридил; кислород или сера, виниленовая группа, азометиновая группа или группа формулы

А — алкиленовая группа;

Ar — арильная или пиридильная группа;

m — целое число — 3;

n — простое целое число

0-2, о .т л и ч а ю шийся тем, что на .соединение общей формулы соо-А-,, -(сн).-л, 3 б гд(К>, R4, А, m и и имеют указанные значения, 24 действуют аммиаком, образовавшийся при этом продукт подьергают взаимодействию с соединением общей формулы и с соединением общей формулы

R(, К i R4, R и К имеют указанные эна9 чения.

3. Способ получения производных дигидропиридина общей формулы

Я»

Rg СОО A Ì (((H)((( ((, „э, () одинаковые или разные и каждый из них - алкил, циклоалкил или алкоксиалкил; одинаковые или разные и каждый иэ них — водород, галоген, нитрогруппа, трифторметильная группа, алкил, циклоалкил, алкоксигруппа, цианогруппа, алкоксикарбонильная группа или алкилтиогруппа; водород, алкил, циклоалкил, аралкил, арил или пиридил; кислород или сера, виниленовая группа, аэометиновая группа или группа формулы

A — - алкиленовая группа;

Ar — арильная или пириднльная группа;

1258324 соо, {тЧ) 1 (Ч) c008 (} р (zv) А- -(Саь-Ar

/ 6 {<) где К,, К и R

-(СН) д-At

1m R (Ч|) !

О 5

COO-Ао. ц, m - целое число 1 - 3;

n - простое целое число 0- 2, отличающийся тем, что.на соединение общей формулы

С00-л-ъ, Б — (CH)ä-Аг

О 8 (CH2) 8 (vI) 6 где К5» » А»

m и п имеют указанные значения, действуют аммиаком, обазовавщийся при этом продукт обрабатывают соединением, полученным при взаимодействии соединения общей формулы

8g с соединением общей формулы

Где R<» R<». »

R и Х имеют укаэанные зна5 чения.

4. Способ получения производных цигидропиридина общей формулы одинаковые нли разные и каждый из них - алкил, циклоалкил или алкокси алкил; одинаковые или разные и каждый из них — водород» галоген, нитрогруппа, трифторметильная группа, алкил, циклоалкил, ал.коксигруппа, цианогруппа, алкоксикарбонильная группа илн алкилтиогруппа;

R — водород, алкил, циклоалкил, аралкил, арил или пир идил;

Х вЂ” кислород или сера, виниленовая группа, аэометиновая группа или группа формулы

А — алкиленовая грУппа;

Ar - арильная или пиридильная группа;

m - целое число 1 - 3;

n - простое целое число О - 2, отличающийся тем, что на соединение общей формулы где R и R имеют указанные значения, действуют аммиаком, образовавшийся при этом продукт обрабатывают соединением, полученным при взаимодействии соединения общей формулы с соединением общей формулы где R5» К R5» Rg

Х, А, m и п имеют указанные значения, 1 1258

Изобретение относится к области получения новых производных дигидропиридина общей формулы (I) где К,, К К и R — одинаковые или разные и каждый из них - алкил, циклоалкил или алкоксиалкил;

К4 и Кз — одинаковые или разные и каждый из них — водород, галоген, нитрогруппа, трифторметильная группа, алкил, циклоал" кил, алкоксигруппа, циа- 20 ногруппа, алкоксикарбонильная группа или алкилтиогруппа;

R — водород, алкил, циклоалкил, аралкил, арил или пиридил;

Х вЂ” кислород или сера, виниленовая группа, азометиновая группа или группа формулы (Т1) 30 или (I II ) А — алкиленовая группа;

Аг — арильная или пиридильная группа;

40 ш — целое число i - 3; п - простое целое число 0- 2.

Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения новых производных дигидропиридина, обладающих выраженным сосудо" расширяющим действием и низкой токсичностью

Пример 1 Смесь м -нитробензальдегида (2,66 г),, 2-(4-бензгидрил1-пиперазинил)этилацетоацетата (6,09 r), метил-3-аминокротоната (2,03 г) и изопропилового спирта (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (250 г) при использовании в качестве

324 2 элюента системы растворителей гексанэтилацетат (i:1) . Полученное в результате маслянистое вещество растворяют в небольшом количестве изопропилового эфира и при охлаждении на ледяной бане и перемешивании прибавляют к полученному раствору гексан.

При этом происходит выпадение порошкообразного осадка (7,35 г; 75,27. от теории} 2-(4-бенэгидрил-1-пиперази1 н ил) э тил-ме тил-2, 6-диме тил-4- (3 "н итрофени) -1, 4-дигидропиридин-3, 5-дикарбоксилата. Часть этого порошкообразного продукта перекристаллизовывают из смеси изопропиловый эфир— гексан, получив в итоге светло-желтое кристаллическое вещество с т.пл.

1О2-104 С.

Спектр протонного магнитного резонанса (ПИР-спектр) в дейтерированном хлороформе (CDCl>) P 2-26-2,49 (8Н, мультиплет); 2,33 (6Н, синглет);

2,57 (2Н, триплет, J=6); 3,60 (ЗН, синглет); 4,15 (2Н, триплет, J=6);

4,IS (2Н, синглет); 5,08 (1Н, синглет); 5,77 (1Н, синглет); 7,118,12 (14Н, мультиплет).

Вычислено, 7: С 68,83; Н 6,27;

Н 9,17.

С„Н„1,0

Найдено, 7: С 68,97; Н 6,27;

И 9,.05.

Полученное таким образом свободное основание (3,90 г) растворяют в дихлорметане (10 мл) и к этому раствору прибавляют небольшой избыток раствора хлористого водорода в диоксане. После охлаждения на ледяной бане к реакционной смеси прибавляют несколько капель воды и перемешивают ее также при охлаждении на ледяной бане. Образовавшийся при этом кристаллический осадок отделяют фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром, в результате чего получают желаемый 2-(4-бензгидрил-1-пиперазинил)этил-метил-2,6диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигндропиридин-3,5-дикарбоксилатдигидрохлорид с выходом 4,23 r (94,47 от теории). Этот продукт растворяют в дихлорметане, содержащем небольшое количество метанола. Затем растворитель отгоняют, остаток растворяют в этил". ацетате и после прибавления воды смесь оставляют выстаиваться на ледяной бане. Результатом процедуры пефекристаллизации является получение

1258 светло-желтого кристаллического продукта, имеющего т.пл. 167-170 С.

Вычислено, Х: С 59,90; Н 6,03;

N 7,99.

См Н м Иа О 2НС1 Нг О 5

Найдено, Х: С 60,06; Н 5,97;

N 7,84.

Пример 2. Смесь м -нитробензальдеrида, 2-(4-бензгидрил-1-пиперазинил)этилацетоацетата и этил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в режиме кипячения с обратным холодильником аналогично примеру 1, в результате чего получают 2-(4-бенз1 идрил-1-пиперазинил)этил-этил-2,6- 5 диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл, 80-82 С (спекание). ВыР ход продук та 48, ЗХ от теоре тически возможного.

Инфракрасный спектр (ИК-спектр), снятый для дисперсии продукта в вазелиновом ма"ле, см : 3320, 1695, 1680. 25

ПМР-спектр (CDC1>), 8: 1, IS (ЗН, триплет, J=6, -СНг СЙз); 2,33 (6Н, синглет, =("-СНа); 4,08 (2Н, квадруплет, .1-6, -CH-СН. ); 4.,15 (2Н, триплет, J6, -СООСН-СН -); 4,18 (IН, синглет, 30

М-СН ); 5,08 (1H, синглет, С< -H);

5,79 {1Н, синглет, ИН).

Вычислено, Х: С 69,21; Н 6,45;

N 8,97.

Сз Нао ИаО

Найдено, Х: С 68,81; Н 6,63;

N 8,72.

Пример 3. Смесь о -нитробензальдегида, 2-(4-бен згидрил-1-пиперазинил) этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте аналогично примеру 1, затем полученный продукт обрабатывают метанольным раствором хлористого водорода, получив в результате желаемый

2-(4-бензгидрил-1-пипераэинил)этилметил-2,6-диметил-4-(2-нитрофенил)- 50

1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилатдигидрохлорид моногидрат в виде светло-желтого кристаллического вещества, имеющего т.пл. 162-164 С. Выход

1194Х. 55

Вычислено, Х: С 59,90; Н 6,03;

И 7,99.

C

324 4

Найдено, Х: С 60,12; Н 6, 15;

И 7,89.

П р и и е р 4. Смесь о-хлорбенэальдегида, 2-(4-бен s гидрил-1-пиперазинил) этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропило" вом спирте аналогично примеру 1, получив в результате целевой 2-(4-бенэгидрил-1-пиперазинил) этил-метил-4(2-хлорфенил) -2, б-диметил-1, 4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного продукта с т.пл. 81-83 С (спекается).

Выход продукта 30,8Х от теоретически возможного.

ИК-спектр в вазелиновом масле ° см : 3320, 1680, ПИР-спектр (СОС1 ),8 ; 2,26 (6Н, синглет, =С-СН5 ); 3,56 (ЗН, сии глет, СООСН,, ); 4, 12 (2Н, триплет, 3 6, -СООСЙ;СН,-); 4,17 (1Н, сннглет, Я-СН ); 5, 36 (1 H синглет, С(,) «H)

5,63 (1Н, синглет, NH) .

Вычислено, Х: С 70,04; Н 6,38;

И 7,00.

Сз, Н qsС1ИзОа

Найдено, Х: С 69,84; Н 6,45;

И 6,83.

Пример 5. Смесь о -хлорбенэальде гида, 2- (4-бен згидрил-1-пиперазинил) этилацетоаце тата и этил-3"аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте аналогично примеру 1, получив в результате целевой 2-(4-бензгидрил-1-пиперазинил)этол-этил-4-(2хлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещео ства с т.пл. 76-78 С (со спеканием).

Выход 34,7Х.

ИК-спектр в вазелиновом масле, см : 3320, 1690, 1680.

ПИР-спектр (CDC1> ), В: f, 17 (ЗН, триплет, J=?, -СН"СН ); 2,20 (6Н, синглет, =С-СН }; 4,20 (1Я, синглет, И-СН ); 5,40 (1Н, синглет, С -H)

6,37 (1Н, синглет, NH), Вычислено, Х: С 70,40; Н 6,56;

N 6,84.

С5б Н®, С1И Оа

Найдено, Х: С 70,12; Н 6,77;

N 6,57.

П р и и е р 6. Смесь 2,3-дихлор" бензальдегида, 2-(4-бензгидрил-1-пипераэинил) этилацетоацетата и метил3-аминокротоната нагревают в иэопропиловом спирте аналогично примеру получив в итоге целевой 2-(4-бензгидS 12583 рил-1-пипераэинил) этил-метил-4-(2, 3дихлорфенил) -2, 6-диме тил-1, 4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде .светло-желтого порошкообраэного вещества с т.пл. 84-88 С (со спеканием).

Выход продукта 31,6% от теоретически возможного.

ИК-спектр в вазелиновом масле, см : 3320, 1730, 1690.

ПИР-спектр (в дейтерохлороформе); 1п

3: 2,28 (6Н, синглет, С-СН„); 3,58 (ЗН, синглет;-СООСНЙ ); 4,15 (2Н, .триплет, J 6, -СООСН-СН -); 4,19 (1Н, синглет, N-.ÑÍ,, ); 5,45 (1Н, сииглет, С< -Н); 5,61 (1H, синглет, Н).

Вычислено, %: С 66,24; Н 5,88; Ы 6,62.

05m Н3104 О%

Найдено, %: С 66,38; Н 5,99; 20

М 6 37, П р и и е р 7. Смесь 2,3-дихлорбензальдегида, 2-(4-бензгидрил-1-пиперазинил)этилацетоаце ата и зтил-3аминократоната нагревают в изопропиловом спирте аналогично примеру получив в итоге целевой 2-(4-бензгидрил-t-пиперазинил)зтил-зтил-4(2,3-дихлорфенил)-2,6-диметил-t,4дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат ЗО в виде светло-желтого порошкообраэного вещества с т.пл. 87-89 С (со спеканием). Выход 30,7%.

ИК"спектр s вазелиновом масле, см . 3335, 1695, 1680.

БИР-спектр (в дейтерохлороформе), 3: t 15 (ЗН, триплет, J=7, -PH;CH

3,25 (6Н, еинглет, =C-CH>); 4,16 (tH, синглет, N-СН ); 5,41 (1Н, синглет, С<4 -Н); 5,96 (tH синглет, NH), Вычислено, %: С 66,66 ; Н 6,06;

N 6,48.

С Н С1 И Ое

Найдено, %; С 66,32; Н 5,97; 45

N 6,27 °

Пример 8. Смесь мета-нитро-! бензальдегида, 2- (4-(4,4 -дифторбензгидрил) -1-пипераэинил) зтилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте аналогично примеру 1 получив в итоге целевой

2-(4-(4,4 -дифторбензгидрил)-1-пипера зинил) э тил-ме тил-2, 6-диме тил-4(3-нитрофенил) -1, 4-дигидропиридин3,5 "дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 68-72 С (со спеканием).

24 б

Выход продукта 33,3%. Этот продукт обрабатывают раствором хлористого водорода в метаноле и получают бес" цветные призматические кристаллы соответствующего дигидрохлорида с т.пл. 190-.193 С.

Вычислено, %: С 58,42; Н 5,35:

N 7,?9.

С; Н . N,O ° 2HC1

Найдено, %: С 58,45; Н 5,38;

N 7,44.

П р и и е р 9. Смесь мета-нитробенэальдегида, 2- (4-(4,4 -диметилбензгндрил) -1-пиперазинил) этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропнловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, .получив в итоге целевой 2-t4-(4,4 диме тилбен з гидрил ) -1-пипера зинил) э тил-ме тил-2, 6-диме тил-4- (3-н итрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого nopoaricoo образного. вещества с т.пл. 83-87 С (со спекаиием). Выход 5361%.

ИК-спектр в вазелиновом масле, см :3330, 1695, 1680 (плечо) .

ПИР-спектр (в дейтерохлороформе), 8: 2,32 (6Н, синглет, 1;-СНз) е 2,36 (60. сНнглег, -Я -Сне); 3,60 (ЗН, синглет,-СООСЯ ); 4, 10 61Н, синглет,,N-CH ); 4, 14 (2Н, триплет, Я=6, -СООСН СН -); 5,09 (IH, синглет

С(1-") 5,84 (1Н, уширенный синглет, NH) .

Вычислено, %: С 69,57; Н 6,63

N 8,77.

СР Нн И О

Найдено, %: С 69,88; Н 6,82;

И 8,42.

Пример tO. Смесь мета-нитро«

Н бензальдегида, 2-(4-(4,4 -диметоксибензгидрил) -1-пиперазинил) зтилацетоаце тата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях,аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой 2-(4(4,4 -диметоксибензгидрил)-1-пиперазинил) э тил-ме тил-2, 6-диме тил-4- (3ни трофеи ил) -1, 4-диг идр о пир идин-3,5дикарбоксилата в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл.

76-80 С (со спеканием) ° Выход продукта 39,3%.

ИК-спектр в вазелиновом масле, см :3330, 1695, 1680 (плечо).

ДИР- спектр (в дейтерохлороформе), 8: 2,36 (6Н, синглет, = -СНн);" 3,57

1258324 8 гидрохлорид). Перекристаллизация этой соли из смеси этанол — диэтиловый эфир дала светло-желтые призматические кристаллы с т.пл. 208-211 С.

7 (ЗН, синглет, -СООСН ); 3,75 (6Н, синглет, -ОСН ); 4,11 (1H синглет, N-CH);. 4,15 (2Н, триплет, J=á, -СООСН "СН -); 5,08 (1Н, синглет, C(4f-Н); 5,80 (1Н, уширенный син- 5 глет, NH) .

Вычислено, Х: С 66 25; Н 6,319

N 8,35.

Сц Нд М40

Найдено, Х: С 66,22; Н 6,41;

N 8,12.

П р и. и е р 11, Смесь орто-нитробензальдегида, 2- f4-(4,4 -дифторбензгидрил) -1-пипер азинил э тилаце тоаце тата и метил-3-аминокротоната нагревают15 в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате

1 чего получают целевой 2-(4-(4,4— дифторбензгидрил)-1-пиперазинил) этилме тил-2, 6-диме тил-4- (2-н итр офе н ил) — 20

1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 90-93 С (со снео канием). Выход продукта 21,3Х от теоретически возможного. 25

ИК-спектр, снятый с образца, полученного прессованием тонкодисперсного продукта с бромистым калием, см : 3350, 1695.

ПИР-,спектр (в дейтерохлороформе), 30

8: 2 26 (3Н, синглет, g СНз); 2 31 (ЗН, сииглет, = СН ); 353 (ЭН, синглет, -СООСН ); 4,0-4, 3 (ЗН, мультиплет, N-СН + -СООСН-СН -); 5,72 (1Н, синглет, С< > -Н); 5,77 (1Н, уши- 5 ренный синглет, NH) . Вычислено, Х: С 65,01; Н 5,61;

М 8,66. г

Найдено, %: С 65,40; Н 5,СО;

М 8,39.

Пример 12. Смесь мета-нитро-! бензальдегида, 2- (4-(4,4 -дихлорбензгидрил)-1-пиперазинил) этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагрева- 45 ют в изопропиловом спирте в условиях примера 1, в результате чего получают целевой 2-(4-(4,4 -дихлорбензгидрил)-1-пиперазинил) этил-метил-2,б-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного веще-. ства с т.пл. 83-87 С (со спеканием), о

Выход продукта 57,8Х от теоретически возможного. Затем этот продукт обра >5 батывают раствором хлористого водорода в этаноле, получив .в итоге соот-. ветствующую дисолянокислую соль (диВычислено, Х: С 55,86; Н 5,09;

N 7,45.

С1 Н С1М40 ° 2НС1

Найдено, Х: С 56,00; Н 5,34;

N 7,38.

Пример 13 ° Смесь 2,3-дихлорбензальдегида, 2- (4-(4,4-дифторбензгидрил)-1-пипераэинил)-этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях примера 1, в результате чего

S получают целевой 2-$4-(4,4-дифторбенэгидрил)-1-пиразинил) этил-метил4- (2, 3-дихлорфен ил) -2, 6-диме тил-1, 4" дигидропиридин-3, 5-дикар бок силат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 90-93 С (со спео канием) . Выход указанного продукта

52,9Х от теоретически возможного.

ИК-спектр образца, полученного таблетированием с KBr, см: 3340, 1695.

ПИР-спектр (в дейтерохлороформе), 6: .2,28 (6Н, синглет, g-СН ); 3,57 (ЗН, сии глет, -СООСН > ); 4, 12 (2Н, триплет, J=6, -СОЮСН-СН -); 4, 16 (1Н, синглет, N-СН,,); 5,42 (lH, синглет, С«> -Н); 5,70 (1Н, уширениый синглет NH) .

Вычислено, Х: С 62,69; Н 5,26;

N 6,27.

С >> Н q> С1 Е, Мз04

Найдено, Х: С 62,77; Н 5,50;

М 6,06.

Пример 14. Смесь 2,3-дихлор1 бензальдегида, 2-(4-(4,4 -дихлорбензгидрил) -1-пиперазинил этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях аналогичных примеру 1, в результате ! чего получают целевой 2-(4-(4,4 -дихлорбензгидрил)-1-пипераэинил этнлметил-4-(2,3-дихлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкоо образного вещества с т.пл. 104-107 С (со спеканием) . Выход продукта 43,2Х от теоретически возможного.

ИК-спектр образца, полученного таблетированием тонкодисперсного продукта с KBr, см : 3340, 1695.

ПИР-спектр (в дейтерохлороформе), 3; 2,27 (6Н, синглет, =$-СН ); 3,57 (ЗН, синглет, -C00CH ); 4,12 (2Н, 9 1258 триплет, 36, -СООСН;СН,-); 4, 18 (1Н, синглет, N-СН ); 5,43 (1Í, синглет, С« -Н).; 5,70 (1Н, униренныи синглет, НЙ:

Вычислено, Е: С 59,76; Н 5,01; 5

N 5,97.

С Н C1ИО„

Найдено, 7: С 59,52; Н 4,97;

И 5,75.

Пример 15. Смесь мета-нитро- О ензальдегида, 2-(4-бензгидрил-гомопипера зин-1-ил) этилаце тоаце тата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой 2-(4-бензгидрилгомопиперазин-1-ил}этил-метил-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1„4-дигидропиридин-3,5-днкарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного веще- 20 ства с т.пл. 60-63 С (co спеканием), Выход продукта 3 1,7Х.

ИК-спектр образца, полученного

-! прессованием продукта c KBr, см

3330, l690.

ПИР-спектр (в дейтерохлороформе), 8: 2,33 (6Н, синглет, = С-СН ); 3,60 (ЗН, синглет); 4,12 {2Н, триплет, З=б); 4,57 (1Н, синглет, И-СН );

5, 10 (1Н, синглет, С< -Н); 5,92 (1H, синглет, NH).

Вычислено, Х: С 69;21; Н бь459, И 8,97.

СьН Нуо N406

Найдено, Х: С 69,24; Н 6,51

N 8477 °

Пример 16, Смесь мета-нитрабензальдегида, 2-(4-(4-фторфенил)-1пиперазинил)этилацетоацетата и метил3-аминокротоната нагревают в изонро- 4б лиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, затем полученный продукт обрабатывают раствором хлористого водорода в дноксане, в результате чего получают целевой гидрохлорид

2-(4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил) этил-метил-2,6-диметил-4-(З-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата в виде светло-желтого порошкообразного продукта, имеющего т.пл.

108-110 С. Выход продукта 76,4Х от теории.

ПИР-спектр в дейтерированном диметилсульфоксиде (DMCO-d< ),о : 2,30 (3H, синглет, =С-СН ); 2,38 (ЗН, син- 5 глет, = -СН ); 3,60 (ЗН, синглет, -СООСН );. 4,48 (2Н, мультиплет, -СООСН;СН -); 5,03 (1H, синглет, С, Н).

324 !О

Вычислено, Е: С 56,71; Н 5,.78;

9,45.

С Н,FN О НС1Н О

Найдено, X: С 56,78; Н 5,85;

N 9ь35.

Пример 17. Смесь мета-ннтробензальцегида, 2-(4-(3-хлорфенил)-1пиперазинил этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой 2-(4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил -этил-метил2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4днгидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразо ного вещества с т.пл. 65-68 С (со спеканием), Выход указанного продукта 29,0 7 от теоретически возможного.

ИК-спектр в вазелиновом масле, см : 3300.

ПИР-спектр (в дейтерохлороформе), о: 2,34 (ÇH, сииглет, =С-СН ); 2,36 (ЗН, синглет, С-СН ); 3,63 (ЗН, синглет, -СООСНь); 4,21 (2Н, триплет, 3=6, -СООСН -СН1-); 5, 12 (1Н, синглет, С(4) -Н), 5,89 (1Н, синглет, ИН).

Вычислено, Х: С 63,26; Н 6,22;

И 10,18.

С Н, С1И40

Найдено, Х: С 63,33; Н 6,43;

N 9,83, П р и и е р 18е Смесь мета-нитробензальдегнда, 2-(4-{3-трифторметилфенил) -1-пнперазинил) этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой метил 2-(4-{3трифторметилфеннл)-1-пиперазинил) этил-2ьб-диметил-4-(3-нитрофенил)1,4-дигидропиридин-3 5-дикарбоксилат в виде светло-желтого поровкообразного вещества с т.пл. 95-97 С (со о спеканием) . Выход продукта 82, 7 X.

HK-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, см : 3345, 1695, 1645.

ПИР-спектр раствора продукта в дейтерохлороформе; 3: 2,34 (6Н, синглет, = -СН1); 3,64 (ЗН, синглет, -СООСН ); 4,21 (2Н, триплет, J=5,5, -СООСН1СН1-)ь 5ь11 (1нь синглеть

С<> -Н) 6,39 (1Н, синглет, NH).

Вычислено, 7: С 59,18; Н 5,31;

N 9,52, С1<УН 1 Р И40

1258

Найдено, Х: С 59,15; Н 5 53;

М 9,43.

Н р и м е р 19. Смесь мета-нитробензальдегида, 2- (4-(2-метокснфенил)1-пиперазннил) этилацетоацетата и

5 метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой 2-f4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил)этил-метил- 10

2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 58 С (спекается}.

Выход продукта 55,6Х. 5

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), .о: 2,34 (6Н, синглет, =С-СН ); 3,63 (ЗН, синглет, -ОСН );. 3,83 (ЗН, синглет, -ОСН ); 4,21 (2Н, триплет, J=6, -СООСЙ,СН -); 5,14 (1Н, синглет, 20

С(41-Н); 6,60 (1Н, синглет, NH) .

Вычислено, Х: С 63,26; Н 6,22;

N 10,18.

С„Н„И,О-,, Найдено, Х: С 63,33; Н 6,43;

N 9,83.

Пример 20. Смесь мета-нитробензальдегида, 2-(4-бензил-1-пиперазинил)этилацетоацетата и метил-3аминокротоната нагревают в изопропи- 30 ловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой 2-(4-бензил-1-пиперазинил) . этил-метил-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил).-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбо- 5 ксилат в виде светло-желтого порошкоо образного вещества с т.пл. 106-108 С (со спеканием). Выход продукта 86,0Х.

ИК-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, см : 3325.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), 3: 2,33 (6Н, синглет, С-СН ); 3,46 (2Н, синглет, С Н-СН -); 3,61 (ЗН, синглет, -СООСН ); 4, 14 (2Н, триплег, J=6, -СООСН;СН -); 5,09 (1Н, синглет,g5

С«41-Н), 5,82 (1Н, синглет, NH).

Вычислено, Х: С 65, 15; Н 6,41;

N 10,48.

С„Н.„Н, О, . Найдено, .Х: С 64 93; Н 6 57; 50

N 10,48.

Пример 21. Смесь мета-нитробеизальдегида, 2-(4-(2-пиридил)-1пиперазинил)этилацетоацетата и метил3-аминокротоната нагревают в изопрб-" 55 пиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой метил 2-(4-(2-пиридил)324 12

1-пиперазинил) этил-2,6-диметил -4-(3нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества, имеющего т.пл. 53-56 С (со спеканием), Выо ход 54,5Х.

ИК-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, см : 3280.

IMP-спектр (в дейтерохлороформе), 2,35 (ЗН, синглет, $-СНэ); 2,37 (ЗН, синглет, =С-СН ); 3,64 (ЗН, синглет, -COOCH ) 4,21 (2Н, триплет, J=6, -СООСН;СН -); 5, 13 (1Н, синглет, C()-Н); 5,77 (1Н, синглет, ЯН)-.

Вычислено, Х: С 62,.18; Н 5,99;

N 13,43.

С„Н„М,О6

Найдено, %: С 62,20; Н 6,07;

N 13,03.

Пример 22. Смесь мета-хлорбензальдегида, 2-(4-бензгидрил-1-пиперазинил)этилацетоацетата и метил3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой 2-(4-бензгидрил-1-пиперазинил)этил-метил-4-(3-хлорфенил)2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. о

74-80 С (со спеканием). Выход указанного продукта 28 3Х от теоретически возможного.

ИК-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, см : 3325, !695, 1680.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), 2,32 (6Н, синглет, С -СН ); 3,60 (ЗН, синглет, -СООСНз); 4,96 (1H, синглет, C(1 -Н); 5,64 (1Н, уширеиный синглет, NH

Вычислено, Х: С 70,04; Н 6,38;

N 7,00.

С1 H a «1N O4

Найдено. Х: С 70,15; Н 6,29;

N 7,18.

Пример 23. Смесь мета-трифторметилбензальдегида, 2-(4-бензгидрил-1-пиперазинил}этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой 2-(4бензгидрил-1-ниперазинил)этил-метил2,6-диметил-4-(3-трифторметилфенил)-

1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразноо го вещества с т.пл. 70-72 С. Выход

Вычислено, Х:

N 6â21

С«ВН «С1 И«О

Найдено, Х: С

И 6,00.

67,29; Н 6,27;

13 12583 продукта 52,5Х. Затем этот продукт подвергают обработке раствором хлористого водорода в метаноле и выделенный дигидрохлорид перекристаллизо» вывают из смеси метанол — диэтиловый

5 эфир. Получают желаемую дисолянокислую соль указанного продукта в виде бесцветного кристаллического вещества, имеющего т.пл. 168-170 С.

Вычислено, X: С 60,42; Н 5,77; 1в

И 5,87.

С« H «g F«@«0 ° 2НС1 1/2Н О

Найдено, Х: С 60,52; Н 5,49;

И 5,66.

Пример 24. Смесь 2,3-дихлорбензальдегида, 2-t4-(4,4 -диметилбензгидрил)-1-пиперазинил) этилацетоацетата и этил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1„ в результате чего получают целевой 2-(4-(4,4 -диметилбензгидрил)-1-пипераэинил) этилэтил 4-(2,3-дихлорфенил)-2,6-диметил1 4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в вида светло-желтого порошкообраз- 2S ного вещества с т.пл. 85-88 С (со б

I спеканием). Выход продукта 27,3Х от теоретически возможного.

ИК-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, см : 3330, 30

1690.

П11Р-спектр (в дейтерохлороформе), 5: 1,14 (ЗН, триплет, 3=7, -СН-СН«);

2, 25 (12Н, синглет, =С-СН«)," 4,05 (2H, квадруплет, J=7, -СН-СН«); 4,08 (1Н, синглет, N-CH(); 4,08 (2Н, триплет, 3=6, -СООСН-СН -); 5,41 (1Н, синглет, С<,1-Н); 5,68 (1Н, уширенный синглет, МН), С 67,45; Н 6,41;

Пример 25, Смесь никотинового альдегида, 2-(4-бензгидрил-i-пиперазинил)этилацетоацетата и метил-3аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях„ аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой 2-(4-бензгидрил-1пиперазинил)этил-метил-2,6-диметил4-(3-пиридил) — 1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилат, Перекристаллизация полу енного продукта нз метанола дала бесцветные кристаллы с т,пл.

227-228 С, Выход продукта 46,3Х.

24 14

Вычислено, Х: С 72,06; Н 6,76;

И 9,89 °

С « Н«8 И О

Найдено, Х: С 72,08; Н 6,73;

И 9,94.

Пример 26. Первая стадия.

1. К смеси мета-нитробензальдегида (307 мг), 2-(4-бензгидрил-1-пиперазинил)этилацетоацетата (668 мг) и бензола (20 мл) прибавляют пиперидин (2 капля) и смесь кипятят в течение

2 ч с насадкой Дина-Старка для отгонки воды методом азеотропной дистил" ляции с бензолом. После охлаждения реакционную смесь промывают водой и cymar над безводным сульфатом натрия, после чего растворитель отгоняют в вакууме. В остатке получают сырой

2-(4-бензгидрил-1-пиперазинил)этил2-(3-нитробензилиден) ацетоацетат в виде масла.

АКР-спектр продукта (в дейтерохло роформе), 3 : 2,38 (ЗН, синглет, СОСН«); 4,14-4 53 (ЗН, мультиплет, -СООСН,-СН -) И-СН,); 7,10 8,75 (14Н, мультиплет) ° Этот продукт используют для проведения следующей стадии реакционного процесса без дополнительной очистки.

Вторая стадия. Иаслообразный продукт (все количество), полученный на предыдущем этапе, и метил-3-аминокротонат (280 мг) растворяют в изопропиловом спирте (10 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч.. Затем растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле.

В итоге получают желаемый 2-(4-бензгидрил-1-ниперазинил)этил-метил-2,6диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат с выходом

725 мг (67,6X). Далее этот продукт подвергают такой же обработке, как в примере 1, в результате чего получают желаемую дисолянокислую соль (дигидрохлорид). Перекристаллизация этой соли приводит к получению светло-желтого кристаллического вещества с т.пл. 166-169 С.

ИК-спектр и ПИР-спектр .этого сое» динения идентичны со спектрами моногидрата дигипрохлорнда продукта, полученного в примере 1, Пример 27. Первая стадия.

К раствору 2-(4-бензгидрил-1-пипера-, зинил)этилацетоацетата (3,21 г,,в этаноле (5 мл). прибавляют 20Х-ный раст1258324 !6

Вычислено, Х: С 62,93; Н 6, 16; и- N 6,12. о- С1ьНа C1N 0,, 2НС1

Найдено,X: С 62,67; Н 6,44;

), N e,ÎÎ.

П р н м е р 29. Смесь и -хлорбензальдегида, 2-(4-бензгидрил-1-пипераз- зинил)этилацетоацетата и этил-3-амит нокротоната нагревают в изопропило10 вом спирте в условиях, аналогичных б- примеру 1, в результате чего получают желаемыи 2-(4-бенэгндрил-1-пинеель разинил)этил-этил-4-(4-хлорфенил)2,6-диметил-1,4-дигидропиридим-3,515 дикарбоксилат в виде желтого порошо д- ка с т.пл. 75-79 С (со „спеканием). о- Выход продукта 32,8Х от теоретически возможного.

ИК-спектр диснерсии продукта в ва2о зелиновом масле, см :3300, 1685, а 1670.

ПИР-спектр (в дейтерохлороформе), 8: 1, 17 (ЗН, триплет, J7,5, -СН-СН );

2,28 (6Н, синглет, ("-СН. ); 4,95 и).25 (1Н, синглет, С<,,-Н); 5, 77 (1H, уширенный синглет, NH). и- Вычислемо, Х: С 70,40; Н 6,56;

Н 6,84.

С1,Н4 С1Н,О4

ЗО Найдено, Х: С 70,04; Н 6,51;

N 6,82.

Пример 30. Смесь мета-ннтробензальдегида, 2-(4-бензгидрил-1-пиIX пераэинил) этилацетоацетата и . 2-метоксиэтил-3-аминокротоната нагревают в изопропнловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый 2-(4-бейзгидрил-1-пиперазинил)этил-2-метоксиэтил2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1 4-дигидропиридин-3,5-днкарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл. 62-66 С (со спеканием). Выход укаэанного продукта

45 19,5Х от теоретически возможного.

ИК-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, см : 3300, 1685, 1675.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), 3: 2,33 (6Н, синглет, 1,-СН ); 2,50 (2Н, триплет, J 6, -СН-.СН И,,); 3,29 (ЗН, синглет,-ОСИ ); 3,49 (2Н, триплет, 34,5, -СН;СН,О-); 5,08 (1Н, синглет, C(I--H); 5,77 (1Н, широкий

15 вор аммиака в этаноле (15 мл) и смесь оставляют на ночь в холодильн ке. Затем растворитель и аммиак отг няют в вакууме и в остатке получают сырой 2-(4-бензгидрил-1-пиперазинил этил-3-аминокротонат в виде масла °

Вторая стадия. Масло, полученное на предыдущей стадии, мета-нитробен альдегид (0,88 г) и метилацетоацета (1, 15 г) растворяют в иэопропиловом спирте (15 мл), раствор кипятят с о ратным холодильником при перемешива нии в течение 6 ч. Затем растворит отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле.

Полученный таким образом продукт по вергают дальнейшей обработке по мет дике, аналогичной в примере 1, для получения соответствующей солянокис лой сопи (дигидрохлорида). Получают кристаллы моногидрата дигидрохлорид

2-(4-бензгидрил-1-пипераэинил)этилметил-2, 6-диметил-4-(3-нитрофенил)—

1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксила та с выходом 1,06 г (17,8Х от теори

Полученный продукт имеет т.пл. 166170 С. ИК- и IlNP-спектры этого соед кения идентичны спектрам соединения полученного в примере 1.

I1 р и м е р 28. Смесь мета-хлорбенэальдегида, 2-(4-бензгидрил-1-пи перазинил)этилацетоацетата и этил-3 аиинокротоиата нагревают в изопропи ловом спирте в условиях, аналогичнь примеру 1, в результате чего получа ют желаемый 2-(4-бензгидрил-1-пинераэинил)этил-этил-4-(3-хлорфенил)2,.6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного продукта с т.пл.

72-75вC (со спеканием). Выход 43,3Х

Этот продукт растворяют в неболь шом количестве этанола и к получен ному раствору прибавляют небольшой избыток этанольного раствора хлорис

)tat о водорода, после чего смесь ос1 тавляют выстаиваться в холодильнике

Образовавшийся кристаллический оса„док растворяют в смеси хлороформметанол (3: 1 по объему) и раствор концентрируют в вакууме. Прибавлени этилацетата к сконцентрированному раствору приводит к образованию кристаллического. осадка дигидрохлорида 2-.(4-бензгидрил-1-пипераэинил) этил-этил-4-(3-хлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата,-имеющего т.пл. 179-182 С.

Вычислено, Х; С 67,87; Н 6,7;

N 8,56.

С1т H

17

1258

Найдено, %: С 67,69; Н 6,49;

И 8,30

Пример 31, Смесь мета-нитроI . бензальдегида, 2-(4-(4,4 -диметилбенэгидрил)-1-пиперазинил1 этилацето5 ацетата и этил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый 2|.4-(4,4 -диметилбензгидрил)-1-липеразинил)этил-этил-2,6-диметил-4-(3нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл.

82-85 С (со спеканием). Выход указан- 1 ного продукта 50,8% от теоретически возможного.

ИК-спектр дисперсии продукта в ва" зелиновом масле, см : 3330, 1685.

ПИР-спектр (в дейтерохлороформе), 3: 1,19 (ЗН, триплет, J=7, -СН;СН );

2,26 (6Н, синглет, =C-СН ); 2,33 (6Н, синглет, =1-СН ); 4,05 (2Í, квартет, .УУ, -СН-СН ); 4,10 (1Ч, синглет, ЪИ-СН ); 4,12 (2Н, триплет, Л=б, 25

-СООСН;СН -); 5,07 (1Н, синглет, Ci„1-Н); 5,75 (1Н, широкий синглет, ИН) .

Вычислено, %: С 69,92; Н 6,79;

И 8,58.

С qg Н+ И4 О ь

Найдено, %: С 69,94; Н 6,75;

И 8,25.

П р н и е р 32. Смесь мета-трифторметилбензальдегида, 2-(4-(4,4З5 диметилбензгидрил)-1-пиперазинил этилацетоацетата и этил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, 40 в результате чего получают желаемый

2)4-(4,4 -диметилбензгидрил)-1-пиперазинил|этил-этил-2,б-диметил-4-(3трифторметилфенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде бесцвет45 ного порошкообразного продукта с т.пл.

74-77 С (со спеканнем). Выход продуко та 44, 1% от теории.

ИК-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, см : 3320, 1680.

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), 50

3: 1, 17 (ЗН, триплет, J=7, -СН -СН );

2, 26 (6Н, синглет, =g-СН1 ); 2, 32 (6Н, синглет, g-СН ); 4,05 (2Н, квадруплет, Л=У, -СН-СН ); 4, 10 { 1H, син" глет, ъИ-CH ); 4,12 (2H, триплет, J=6, .-СООСН;СН -); 5,02 (1H, сннглет, С|,1 -Н); 5,65 (1Н, широкий синглет, NH) .

324 18

Вычислено, %: С 69 32; Н 6,56;

N 6,22.

С39Н 44 F3 N30

Найдено, %: С 69,23; Н 6,55;

N 6,07.

П р и и е р 33. Смесь мета-хлорбензальдегида, 2-(4-(4,4 -диметилбензгидрил)-1-пиперазинил)этилацетоацетата и этил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый 2I;, (4-(4,4 -диметилбензгидрил)-1-пиперазинил)этнл-этил-4-(З-хлорфенил)-2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде бесцветного порошкообразного вещества с т .пл. 798i С (со спеканием). Выход указанного продукта 48,4% от теории.

ИК-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, см : 3330, 1680.

ПИР-спектр (в дейтерохлороформе), 6:, 16 (ЗН, триплет, J=7, -СН-СН )»

2,22 (6Н, синглет, = -СН ); 2,28 (6H, синглет, С-СН ); 4,05 (2Н, квадруплет, J=7, -СН СН ); 4,08 (lR, синглет, И-CH(); 4,11 (2Н, триплет, J=6, -СООСН;СН -); 4,93 (1Н, синглет, C><)-Н); 5,64 (1Н, широкий синглет, NH).

Вычислено,%: C 71,07; Н 6,91;

И 6,54.

C1S H44%1N>0<

Найдено, %: С 71, 19; Н 6,87;

N 6 38.

П р и и е р 34. Смесь мета-анисоI вого альдегида, 2-f4-(4,4 -диметилбензгидрил)-1-пиперазинил)этилацетоацетата и этил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый 2-f4I (4,4 -диметилбензгидрил)-1-пиперазинил1этил-этил-4-(3-метоксифенил)2,6-днметил-1,4-дигндропиридин-3,5дикарбоксилат в виде бесцветного порошкообразного вещества с т,пл. 7578 С (со спеканием). Выход указано ного продукта 42,2% от теоретически возможного.

ИК-спектр дисперсии продукта в .вазелиновом масле, см : 3330, 1690.

ПИР-спектр (в дейтерохлороформе, 0: 1, 18 (ЗН, триплет, J=7, -СН;СНэ);

2,25 (6Н, синглет, =(-СН ); 2,27 (ÇH, синглет, =С-СН ); 2,29 (ЗН, синглет, С-СН1)„ 3,68 (ÇH, синглет, "ОСН ); 4,05 (2Н, квадруплет, !

9 1258

-СН-СН !); 4,09 (1Н, синглет, > N-СН );

4,14 (2Н, триплет, 7=6, -СООСН СН -);

4,96 (1Í, синглет, С 41-Н); 5,62 (1Н, уширенный синглет, NH).

Вычислено, Х: С 73,44; Н 7,43;

N 6,59.

С4зН4, Zse

Найдено, Х: С 73,09; Н 6,64;

N 6,41.

Пример 35. Смесь мета-меток-. ta сикарбонилбензальдегида, 2(4-(4,4— диметилбензгидрил}-1-пиперазинил) этилацетоацетата и этил-3-аминокрото" ната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аиалогичных примеру 1, 15 в результате чего получают желаемый

2-(4-(4,4 -диметилбензгидрил)-1-пиперазинил) этил-этил-4-(3-метоксикарбонилфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде свет- 20 ло-желтого порошка, имеющего т.пл. о

80-83 С (со спеканием) . Выход указан- ного продукта 47,5Х от теории.

ИК-спектр дисперсии продукта в вазелиновом масле, см : 3330, 1720, 25

1690.

ПИР-спектр (в дейтерохлороформе), Ы: 1, 17 (ЗН, тринлет, .77, -СН-СН. );

2,25 (ЬН, синглет, С-СН.); 2 31 (6Н, синглет, С-СН ; 3,83 (ЗН, син 30 глет, -СООСН ); 4,03 (2Н, квадруплет, J 7, -СН -СЙ ); 4,10 (1Н, синглет, И-СН, }, 4, 10 (2Н, триплет, 3=6, -СООСН.СН -); 5,00 { 1Н, синглет, Ct4f-Й}; 5,78 (1Н, широкий синглет, ИН) .

Вычислено, Х: С 72,12; Н 7,12;

М 6,31.

Ь

Пример 38. Смесь мета-хлорН" Х С7174 Н724 бензальдегида, 3-(4-бензгидрил-1Найдено, t 1 У 40 . пиперазинил)пропилацетоацетата и меф ° тил-. 3-аминокротоната нагревают в изонропиловгм спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый 3-(4-бензгндрил-1-пиперазннил)пропил-метил-4 (З-хлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигндропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде масла. Затем этот продукт обрабатывают раствором хлористого водорода в метаноле, выделенную солянокислую соль перекристаллизовывают из метаиола, в итоге получают целевой дигидрохлорнд указанного соединения в виде бесцветного кристаллического вео щества с т.пл. 169-172 С. Выход продукта 45,6Х.

Вычислено,X: С 62,93; Н 6,16;

N 6,12.

П р и м е. р 36. Смесь пара-циано-! бензальдегида, 2-(4-(4,4 -диметилбенэгидрил)-1-пинеразиннл)этилацетоацетата и этил-3-аминокротоната на45 гревают в изопропиловом спирте в ус-ловиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый 2- (4-! (4,4 -диметилбензгидрил)-f-пиперазинил) этил-этил-4-(4-цианофенил)-2,6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде светло-желтого порошо кообразного вещества с т.пл. 93-96 С (со спеканием). Выход укаэанного продукта 61,9Х от теоретически возможного.

ИК-спектр (дисперсия в вазелнновом масле). cM 1 3330, 2220, 1685 °

324 20 .

IINP-спектр (в дейтерохлороформе), 8: 1,15 (ЗН, триплет, J=7, -СН-СН ;

2,24 (6Н, синглет, = -СН ); 2,29 (6Н, синглет, =C-СН ); 4,03 (2Н, квадруплет, J 7, -QH-СН ); 4,t1 (fH, синглет, N-CH ); 4,13 (2Н, триплет, J=7, -СООСН СН -): 5,01 (1Н, синглет, C(4)-Н); 5,77 (1Н, уширенный синглет, NH).

Вычислено, Х: С 74 02; Н 7,01;

N 8,86.

С Н44 М404

Найдено,X: С ?4,07; Н 7,22;

N 9,06.

Н р и м е р 37. Смесь мета-нитробензальдегида, 3-(4-бензгидрил-1риперазинил)-пропилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый 3-(4-бензгидрилt-пиперазинил)пропил-метил-2,6-диметкл-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде масла.

Затем этот продукт обрабатывают метанольным раствором хлористого водорода. Перекристаллизация выделенной солянокислой соли из метанола приводит к получению целевого дигидрохлорида в виде светло-желтого кристаллического продукта с т.пл. 168-173 С.

Выход продукта 34,3Х.

Вычислено, X: С 61, 19; Н 6, 13;

К 7,93.

С36 H4!! N40!; 2НС1 t /2H Î

Найдено, Х: С 61,09; Н 6,07;

И 7,93.

2l 1258

Сьь Н4о С1Иэ04 2НС1

-Найдено, Х С 62,89; Н 6,36;

М 6,07.

Пример 39. Смесь фурфураля, 3-(4-бензгидрил-1-пиперазинил)этил5 ацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в нзопропилоном спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый

3-(4-бензгидрил-1 пиперазиннл)этил- 10 метил-4-(2-фурил)-2,6-днметил-1,4дигидропириднн-3,5-дикарбокснлат в виде светло-желтого порошка с т.пл.

71-77 С (со спеканнем). Выход укаэанного продукта 33,4Ж. 15

ИК-спектр дисперсии продукта в вазелнновом масле, см ; 3310, 1700, 1685.

ПИР-спектр (в дейтерохлороформе), 3: 2,30 (6Н, синглет, = -СН ); 2,64 20 (2Н, триплет, Л=б, -СН-СН,И,); 3,62 (ЗН, синглет, ОСН ); 5, 16 (1Н, .синглет, С 1-Н); 5,77 (широкий синглет, NH), Вычислено,Ж: С 71,33; Н 6,71; 25

N 7,56.

С з Н1 МзО

324 22

Найдено, X: С 21 02; Я 6,69;

Пример 40. Смесь 5-метил-2тиофенкаральдегида, 2-(4-(4,4 -диметилбензгидрил)-1-пинераэинил)этилацетоацетата и этил-3-аминокротоната нагревают в нзопропиловом спирьке в условиях, аналогичных примеру 1, о в результате чего получают 2"j4(4,4 -диметилбензгидрнл)-1=пиперазинил).э тил-этнл-2, 6-диметнл-4- (5-метил2-тиенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-ди- @ карбоксилат в виде светло-желтого порошкообразного вещества с т.пл.

82-85 С (со спеканием). Выход указанного продукта 25;87.

ИК-спектр дисперсии продукта в ва45 эелиновом масле, см : 3330, 1690.

ЛИР-спектр (в дейтерохлороформе)„

8: 1,22 (38, гриплет, J=7, -СН-CH ), 2;24 (6Н, синглет, Ð-СН ); 2,28 (6Н, сннглет, С-СН ); 2,30 (ЗН, синлет, $-СН ); 4, 10 (1Í, синглет, )И"СН );

5,20 (1Н, синглет, С,1-Н); 5,75 (1Í, ушнренный синглет, NH).

Вычислено,X: С 70,79; Н 7,23>

И 6,69 °

С.рН„п,0,8

Найдено,Х: С 70,76; Н 7,30;

N 6,51;

Пример 41. Смесь мета-,нитробензальдегнда,. 2-(4-(4-фторфенил)-1пиперазинил)этнлацетоацетата и этил3-аиинокротоната нагревают в нзопропилоном спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают 2-(4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил) этил-2, 6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропирндин-3,5-дикарбокснлат в ниде желтого кристаллического вещества, имеющего т.пл. 129131,5 С (после перекристаллизации из смеси этилацетата — гексан). Выход продукта 45,3Х.

Вычислено„ X: С 63,03; Н 6,02; и 10,j4, Сг, Нз, Н4 Ъ

Найдено,X: С 62,95; Н 6,10;

М 10,10.

П р и и е р 42. Смесь мета-хлорбензальдегида, 2-(4-(4-фторфенил)-1пиперазнннл этилацетоацетата и метил3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают 2-(4-(4-фторфенил)-1-пиперазинил) этил-метил-4-(3-хлорфенил) -2, 6диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбокснлат в виде светло-желтого порошо кообраэного вещества с т.пл. 44-49 С

° (со спеканием). Выход указанного про- дукта 34,1Х, HK-спектр дисперсии продукта в вачелиновом масле, см : 3430, 1700, 1685.

ПИР-спектр (в дейтерохлороформе), 6: 2,30 (ЗН, сннглет, =С-СН, ); 2,34 (ЗН, синглет, =С-СН ); 3,63 (ЗН, синглет, -COOCH>); 4, 18 (2Н, триплет, Лб, -СООСН-СН -); 4,99 (1H, синглет, С(<1-Н) 5,69 (1Н, синглет, NH).

Вычислено,X: С 64,26; Н 6, 14;

М 7,75.

С Н СПИ,О

Найдено, X." С 63,96; Н 5,94;

М 7,48.

П р н м е р 43, Смесь 2,3-дихлорбензальдегида, 2-)4-(4-фторфенил)-1пиперазинил1этилацетоацетата и метил3-амннокротоната нагревают в изопропнловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получили 2-(4-(4-фторфенил)-1-пиперазиннл) этнл-метил-4-(2,3-дихлорфенил)2,6-днметил-1,4-дигидропирндин-3,5дикарбоксилат в виде бесцветных призматических,кристаллов с т.пл. 14623 12583

148 С (после перекристаллиэации из смеси этилацетат — диэтиловый эфир).

Выход указанного продукта 34,9Х.

Вычислено,Х; С 59,79; Н 5,38;

И 7,47.

С эНю РС1 И О

Найдено, Х: С 59,84; Н 5,40;

К 7,16.

Пример 44. Смесь мета-нитробензальдегида, 2-(4-(2-хлорфенил)-1- Io пнперазинил) этилацетоацетата и метил-3"аминокротоната нагревают в изопройиловом спирте в. условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают 2-(4-(2-хлор- 15 фенил)-1-пипераэинил)этил-метил-2,6диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде желтого кристаллического продукта с т.пл.

153-154 С (после перекристаллизации 20 из смеси диэтиловый эфир — гексан).

Выход продукта 46,5Х.

Вычислено,X: С 60,59; Н 5,63;

И 10,09.

С„Н„ClNy 0g

Найдено, Х: С 60,47; Н 5,84;

И 9,91.

Hp и м е р 45. Смесь мета-нитробензальдегида, 2-t4-(4-хлорфеиил)-1— .пипераэинил)этилацетоацетата и метил-Зо

3-аминокротоната нагревают в изопро-. пиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают 2-(4-(4-хлорфенил)-1-пипера-. зинкл) этил-метил-2, 6-диметил-4-(3нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбокскпат в виде кристаллического продукта желтого цвета, имеющего т.пл. 141,5-143 С (после перекристаллцзации иэ смеси этилацетат — гексан)щ

Выход продукта 55,7Х.

Вычислено,Х: С 60,59; Н 5,63;

И 10,09.

С@Н 1 С1К10

Найдено, Х: С 60 52; Н 5 74; . N 9,83.

Пример 46. Смесь 2,3-дихлорбензальдегида, 2-(4-(3-хлорфенил)-1пиперазинкл этилацетоацетата и метил3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают желаемый 2-(4-(3-хлорфенил)-1пкперазинил) этил-метил-2,6-диметил-4(З-нитрофенил}-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилат в виде бесцветного кристаллического вещества (кристаллы в форме призмочек) с т.пл. 140-143 С о

24 24 (после перекристаллизации из смеси диэтиловый эфир — гексан). Выход продукта 29,2Х от теории.

Вычислено,X: С 58,09; Н 5,22;

N 7,26 °

С ЭН30el„NЪ04

Найдено„Х: С 58,23; Н 5,25;

К 6,87.

П р и и е р 47. Смесь мета-трифторметилбензальдегида 2-(4-(3-хлорфенил)-1-пиперазннил1этилацетоацетата H метил-З-.аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают 2-(4-(3-хлорфенил)-1пиперазиннл) этил-метил-2,6-диметил4-(3-трифторметилфенил)-1,4дкгидровиридин-3,5-дикарбоксилат в виде бес» цветного кристаллического вещества (кристаллы в в де призмочек), имеющего т.пл. 141-143 С (после перекристаллизации из смеси диэтиловый эфкргексан). Выход продукта 44,6Х.

Вычислено, Х: С 60,26; Н 5,41;

N 7,27.

Ct Н1 С F3N%%0%

Найцено, Х: С 60,13; Н 5,51;

И 6,95.

Пример 48. Смесь орто-хлор бензальдегида, 2-(4-(3-хлорфенил)-1пиперазинил) этилацетоацетата и метил3-аминокротоната нагревают в кзопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой 2-(4-(3-хлорфенил)-1пиперазинил)этил-метил-4-(2-хлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигндропиридкн3,5-дикарбоксилат в виде бесцветного кристаллического вещества (кристаллко ки в форме призм) с т.пл. 130-132 С (после перекристаллизации из смеси диизопропиловый эфир — гексан). Выход указанного продукта 24,1Х.

Вычислено,X: С 61,77; Н 5,74;

N 7,72.

С„Н„С1, И,О, Найдено, Х: С 62,06; Н 5,74;

К 7,69 °

Пример 49, Смесь мета-хлорбензальдегида, 2-(4-(2-хлорфенил)-1» пиперазинил)этилацетоацетата и метил)-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой 2-(4-(2-хлорфенил)1-пиперазинил) этил-метил-4-(3-хлорфенил) -2, 6-дкметил-1, 4-дмгидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде бесцвет25 1258 ного кристаллического вещества (кристаллы в форме призмочек), имеющего т.пл. 1б1,5-163 С (после перекристал.лизации из смеси диизопропиловый эфир — гексан). Выход укаэанного про5 дукта 52,6Х от теории.

Вычислено,X: С 61,77; Н 5,74;

N 7,72.

С„Н „С1, Н,О4

Найдено, Х: С 61,86; Н 5,73; l0

N 7,58.

П р и м е.р 50. Смесь мета-хлорбензальдегида, 2-(4-(4-хлорфенил)-11 пиперазинил) этилацетоацетата и метил3-аминокротоната нагревают в изойропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой 2"(4-(4-хлорфенил)-1" пиперазинил) этил-метил-4-(3-хлорфенил)-2,б-диметил-1,4-дигидропиридин- д

3,5-дикарбоксилат в виде бесцветного кристаллического вещества с т.пл.

127-13.1 С (после перекристаллизации из смеси дииэопропиловый эфир — гексан) . Выход указанного продукта 47,5Х.25

Вычислено, X: С 61, 77; Н 5, 74;

N 7,72.

Сг Нэ, С1 йз04

Найдено,X: С 61,81; Н 5,.93;

Я 7,73.

Пример 51. Смесь мета-нитробензальдегида, 2-(4-(2-метилфенил)-1пиперазинил)этилацетоацетата и метил"

3-аминокротоната нагревают s изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают метил-2-(4-(2-метилфенил)-1пиперазинил)этил-2,6-диметил-4-(Энитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5дикарбоксилат в виде бесцветного кристаллического вещества с т.пл, 156-157 С (после перекристаллизации иэ смеси диизопропиловый эфир - гексан). Выход продукта 72, 1Х.

Вычислено, Х: С 65, 15; Н 6,41;

N t0i48.

С У Н)4N40s

Найдено,X: С 64,98; Н 6,40;

N 10,27.

Hp и м е р 52. Смесь мета-хлор50 бензальдегида, 2-(4-(2-метилфенил)—

1-пиперазинил) этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают метил-2- (4- (2-метилфе нил)—

1-пипера зинил) э тил-4-(3-хлорфенил)—

2,6-днметил-1,4-дигидропиридин-3,5324 26 дикарбоксилат в виде бесцветного кристаллического вещества с т.пл.

151-153 С (после перекристаллизации из смеси дииэопропиловый эфир — гексан). Выход продукта 48,6Х, Вычислено, 7.: С 66,47; Н 6,54;

N 8,02.

С Н14С10 04

Найдено, Х: С 66,47; Н 6,55;

N 7,79.

Пример 53. Смесь мета-нитробенэальдегида, 2-(4-фенил-1-пиперазинил)этилацетоацетата и метил"3-аминокротоната нагревают в диизопропиловом эфире в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой метил-2-(4-фенил-1-пиперазинил)этил-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде кристаллического вещества желтого цвета, имеющего т.пл.

1t3-118 С (после перекристаллиэации из смеси диизопропиловый эфир — гексан). Выход продукта 51,2Х.

Вычислено, Х: С 64,60; Н 6,20;

К 10,76, С1з Н 2 N40&

Найдено,X: С 64,41; Н 6,16;

М 10 58.

П р и и е р 54. Смесь мета-хлорбензальдегида, 2-(4-феиил-1-ииперазинил)этилацетоацетата и метил-Э-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой метил-2-(4-фенил-1-пипера" зинил)этил-4-(3-хлорфенил)-2,6-диметил-t,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде бесцветного кристаллического вещества с т.пл. 147-148,5 С (после нерекристаллизации из смеси диизопропиловый эфир — гексан). Выхсд продукта 44,2Х.

Вычислено,X: С 65,94; Н 6,32;

К 8,24.

Cgg "11 С1НЗО4

Найдено,X: С 65,86; Н 6,25;

N 8,17.

П р и и е р 55. Смесь мета-нитробензальдегида, 2-(4-(4-метоксифенил)1-пиперазинил)этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру t, в результате чего получают целевой 2-(4-(4-метоксифенил) -1-пиперазинил) этил-метил-2, б-диметил-4-(3-нитрофенил) -1, 4-днгидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде жел27

1208324 28

Вычислено, Х: С 61,21; Н 5,85;

И 9,85.

С gq Н q q С1И4 06

Найдено.7.: С 61,35; Н 5,87;

И 9,78. . Пример 58. Смесь мета-нитробензальдегида, 2-(4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазннил)этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропнловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой 2- j4-(2,3-дихлорфенил)-1-пиперазинил) этил-метил50 того кристаллического (кристаллы в форме призмочек) вещества с т.пл.

169-171 С (после перекристаллизацни из диизопропилового эфира). Выход полученного продукта 62,1Х.

Вычислено,%: С 63,26; Н 6,22;

N 10,18 °

С H N Op

Найдено,X: С 63, 10; Н 6,28;

И 10, 16.

Пример 56, Смесь мета-хлорбензальдегида, 2-(4-(4-метоксифенил)1-пийеразинил) этилацетоацетата и ме1 тил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой 2- (4-(4-метоксифенил) -1-пиперазинил) этил-метил-4(З-хлорфенил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде 20 бесцветного кристаллического вещества (кристаллы в форме призмочек) с т.пл. 163,5-164,5О С (после перекристаллизации из диизопропилового эфира). Выход продукта 50,9Х. 25

Вычислено,7.: С 64,50; Н 6,35;

И 7,78.

С г Н С1Из О

Найдено,7 . С 64,31; Н 6,28;

N 7,78.

П Р и м е р 57. Смесь мета-нитробензальдегида, 2-(4-(3-хлор-4-метилфенил)-1-пиперазинил этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спиРте в условиях, 5 аналогичных примеру .1, в результате чего получают 2-(4-(3-хлор-4-метилфенил)-1-яияеразинил)-этил-метил-2,6диметил.-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде кристаллического вещества желтого цвета, имеющего т.пл. 155-157 С (после перекристаллизации из смеси диэтиловый эфир — гексан). Выход продукта 54,8Х.

2,6-диметил-4-(З-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде кристаллического вещества желтого о цвета с т.пл. 189-190 С. Выход продукта 75,7Х.

Вычислено,X: С 57,05; Н 5, 13;

N 9,50.

С, Н„С1 И,О, Найдено,X: С 56,99; Н 5,12;

И 9,47.

Пример 59. Смесь мета-нитробензальдегида, 2- (4-(2,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру 1, в результате чего получают целевой 2- Р -(2,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил)этил-метил2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат в виде кристаллического вещества желтого цвета, имеющего т.пл, 170-172 С (после перекристаллизации из смеси диизопропиловый эфир — гексан), Выход полученного продукта 54,9Х.

Вычислено,Х: С 57,05 Н 5, 13;

N 9,50.

С 2 Н РС1 И406

Найдено,X: С 56,88; Н 5,14;

N 9,17.

Пример 60. Смесь 2, 1, 3-бензоксадиазол-4-карбальдегида, 2-(4-. бензгидрил-1-пиперазинил)этилацетоацетата и метил-3-аминокротоната нагревают в изопропиловом спирте в условиях, аналогичных примеру l, в результате чего получают продукт, который затем подвергают обработке ме" танольным раствором хлористого водорода. В итоге выделяют целевой дигидрохлорид 2-(4-бенэгидрил-1-пиперазинил)этил-метил-4-(2, 1,3-бензоксадиазол-4-ил)-, 2,6-диметил-1 4-дигидропиридин-3,5-дикарбо силата в виде светло-желтого кристаллического продукта с т.пл. 192-198 С. Выход продукта 45,0Х.

Вычислено,X: С 60,96; Н 5,85;

N 10,16.

C H qNqO 2НС1 1/2Н О

Найдено,Х: С 60,89; Н 5,55;

N 10,09.

П р и и е р 61. Моногидрат солянокислой соли, полученный в примере 1, растворяют в метаноле и раствор концентрируют путем осторожного упаривания в вакууме. Перекристаллизация из этилацетата дает безводный дигид50 мал

29 (4) Стеарат магния

Итого 130 г для 1000 таблеток.

Все указанное количество компонен.— тов (1) и (2) смешивают с 17 r кукурузного крахмала (3) и смесь гранулируют вместе с пастой, приготовленной из 7 г кукурузного крахмала (3).

29 1258 рохлорид 2-(4-бенэгидрил-1-пиперазинил)этил-метил-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилата, имеющий т.пл. 174-180 С (204-206,5 С,, с разложением, при измерении температуры плавления в запаянном капилляре).

Вычислено,7: С 61,49; Н 5,90;

И 8,20.

С 5Н зИьОь 2НС1 1О

Найдено,X: С 61,50; Н 5,81;

И 8,32.

Пример 62. Свободное основание, полученное в примере 9, раствсряют в небольшом количестве метанола и к полученному раствору прибавляют небольшой избыток раствора хлористого водорода в метаноле, после чего реакционный раствор концентрируют в вакууме. Полученный в результате гд» упаривания остаток перекристаллизовывают из смеси этанои - диэтиловый эфир. В итоге получают желаемый ди4 гидрохлорид 2- 4- (4, 4 -диметилбенэгидрил) - I.-rr nepgsvsanj этил-метил-2, 6- 25 диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридии-3 5-дикарбоксилата в виде светло-желтого кристаллического вещества с т.нл. 182-183 С.

Вычислено, X: С 62,44; Н 6,23;

И 7,87.

С Нь К О - 2НС1

Найдено,X: С 62,31; Н 6,19;

N- 7,90.

Пример 6 » Свободное основание, полученное в примере 17, растворяют в небольшом количестве метанола и прибавляют к нему избыток метанольного раствора хлористого водорода, носле чего реакционную смесь упаривают в вакууме. Полученный кристаллический осадок отделяют от маточного раствора фильтрованием и перекристаллизовывают из метанола. В итоге получают желаемый 2-(4-(3-хлорфенил)45

1-пиперазинил) этил-метил-2,6-диметил4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин3,5-дикарбоксилат гидрохлорид в виде кристаллического продукта желтого цвета с т.пл. !92-196 С.

Вычислено, X: С 56,86; H 5„45;

Ы 9,4?; Сl 11 99.

Сп Ну, С1Кь 06 НС1

Найдено,X: С 56,79; Н 5,48;

И 9,67; Cl 11,85.

Пример 64. Первая стадия.

К раствору 2-(4-бензгидрил-1-пиперазииил)этилацетоацетата (3,0 г в эта324 30 ноле (15 мл) прибавляют 15Х-ный раствор аммиака в этаноле (15 мл), после чего реакционную смесь оставляют в холодильнике в течение двух дней, Затем растворитель и аммиак отгоняют и в остатке получают сырой (неочищенный) 2-(4-бензгидрил-1-пиперазинил)этил-3-аминокротонат в виде масла.

Вторая стадия. Масло, полученное на предыдущей стадии и метил-2-(3нитробензилиден)ацетоацетат (1,97 г) растворяют в иэопропиловом спирте (30 мл) и раствор кипятят с обратным холодильником в течение \0 ч. Затем растворитель отгоняют и остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле. Полученный таким образом продукт превращают в соответствующий дигидрохлорид но .методике, описанной в примере 1, в результате чего получают целевой 2-(4-бензгидрил-1-пиперазинил)этил-метил-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбокснлатдигидрохлорид моногидрат (0,83 r, 15X от теории) в виде кристаллического продукта, имеющего т.пл. 164-169 С.

ИК- и ПИР-спектры этого соединения идентичны соответствующим спектрам моногидрата днгидрохлорида, полученного в примере 1.

Пример приготовления лекарственных форм.

Для использования в качестве антигнпертензивных (противогипертонических) лекарственных препаратов можно применять предлагаемые соединения (I) в виде следующих лекарственных форм и рецептур.

А. Таблетки, г: (1) 2-(4-Бензгидрил1-пиперазинил)этилметил-2,6-метил-4(З-нитрофенил)-1,4дигидропирндин-3,5дикарбоксилатдигидрохлорид моногидрат 5 (2) Лактоза 95 (3) Кукурузный крах31 12583

Затем добавляют 5 г кукурузного крахмала (3) и все укаэанное количество компонента (4), после чего всю эту смесь подвергают прямому прессованию на компрессионно-таблетирующей машине, В результате получают 1000 таблеток диаметром 7 мм, каждая из которых содержит 5 мг соединения (1).

Б . Капсулы, г:

t (1) 2- (4-(4-4 -Дифторбенз: t0 гидрил) -1-пиперазинил)эхил-метил-2,6-диметил4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилатдигидрохлорид 5 15 (2) Лактоза 140 (3) Микрокристаллическая целлюлоза 70 (4) Стеарат магния 5

В итоге получают 220 г смеси для приготовления 100 капсул.

Все указанное количество перечисленных компонентов смешивают и тщательно перемешивают до получения гомогенной по составу смеси, которой наполняют 1003 желатииовых капсул В 3 (Японская Фармакопея IX). В результате получают капсулы, каждая из которых содержит 5 мг активного ингредиента (Т). Ссылочный пример 1. Первая ЗР стадия. К смеси 1-пиперазинэтанола (t 1,4 r), порошкообразного карбоната калия (24,3 г ) и N,N-диметилформамида (100 мл) прибавляют но каплям при перемешивании бензгидрилбромид 35 (21,7 г ). Реакционную смесь перемейавают при комнатной темнературе в те чение 2 ч, после чего разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром.

Эфирный слой аромывают в делительной 40 воронке насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента смесь растворителей гексан-этилацетат (2:t).

После упаривания элюата в остатке получают 21,9 r (84,2Х от теории)

4-бензгидрил-1-пиперазинэтанола в ви-50 де масла. ИК-спектр полученного соединения (в пленке) 3380 см . ПМРспектр (в дейтерохлороформе), 3:

2,46 (108, широкий синглет); 3,57 (2Н, трнплет, J=6,5); 4,20 (1Í, син- 55 глет); 7,03-7,45 (12Н, мультиплет) .

Таким же образом получены следующие соединения:

24 32

4-(4,4 -Дифторбензгидрил)- 1- пипераэинэтанол: масло, ИК-спектр (в плен ке) 3380 см . ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), 3 : 2,2-2,7 (10Н, мультиплет); 3,54 (2Н, тринлет, J=6); 4, 18 (1Н, синглет); 6,8-7,4 (8Н, мультиплет).

4-(4,4 -Дихлорбенэгидрил)-1-пиперазинэтанол: масло, ИК-спектр (в пленке) 3400 си, ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), 3 : 2,2-2,6 (10Н, мультиплет); 2,82 (1H, синглет, -ОН); 3,53 (2Н, триплет, J=6) 4,14 (1Н. синглет); 7,23 (8Н, синглет) °

4-(4,4 -Диметоксибензгидрил)-1-пиперазинэтанол: масло ИК-спектр неразбавленного. вещества 3330 см .

ПМР-спектр (в дейтерохлороформе),о

2,3-2,7 (10Н, мультиплет); 3,15 (1Í, широкий синглет, -ОН); 3,55 (2Н, триплет, J=6); 3,74 (6Н, синглет);

4, 14 (1Н, синглет); 6,78 (4Н, дублет, J=9); 7,27 (4Н, дублет, J=9).

4-(4,4 -Диметнлбенэгидрил-1-пиперазинэтанол: масло, ИК-спектр неразбавленного соединения (в пленке)

3400 см . ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), F : :2,24 (6Н, синглет);

2,2-2,7 (10Н, мультиплет); 3,54 (2Н, триплет, J=6 4,21 (1Í, синглет), 6,9-7,3 (8Н, мультиплет).

Вторая стадия. К 4-бензгидрил-1пиперазинэтанолу (18,1 г) прибавляют дикетен (P,t i) и смесь нагревают при перемешивании при температуре 7080 С в течение t,5 ч. Полученный таким образом продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле при использовании в качестве элюента сме" си растворителей гексан — этилацетат (3:2). В итоге получают 2-(4-бензгидрил-1-пиперазинил)этилацетоацетат в виде масла. Выход 17, 1 г (73,6Х от теории). ИК-спектр неразбавленного ". соединения (в пленке), см : 1730, 1715, ПИР-спектр (в дейтерохлороформе), в : :2,22 (ЗН, синглет); 2,43 (108, широкий синглет); 3,39 (2Н, синглет); 4, 18 (1Н, синглет)1 4,20 (2Н, триплет, J=6); 6,64-7,73 (10Н, мультиплет) .

В соответствии с описанной методикой получены также следующие соединения:

2-(4-(4,4 -Дифторбензгидрил)-1пипераэинил этилацетоацетат: масло, ИК"спектр (в пленке), см : 1740, 17 15. ПИР-спектр (в дейтерохлороформе), 3: 2,25 (ЗН, синглет); 2,2-2,7

33 12583 (10Í, мультиплет); 3,40 (2Н, синглет); 4,18 (1Н, синглет); 4,25 (2Н, триплет, 36); 6,8-7,5 (8Н, мульти. плет).

2" (4- (4, 4 -Дихлорбензгидрил) -1пиперазинил)этилацетоацетат: масло, ИК-спектр неразбавленного соединения, см 1740, 1715. ПИР-спектр (в дейтерохлороформе),о : 2,23 (ЗН, синглет); 2,3-2,8 (10Н, мультиплет); 10

3,42 (2Н, синглет); 4,17 (1Н, синглет); 4,23 (2Н, триплет, 3=6); 7,28 (8Н, синглет) .

2-f4-(4,4 -Диметоксибензгидрил)1-пиперазинил) этилацетоацетат: масло, 15

ИК-спектр неразбавленного соединения, см" : 1740, 1715. ПМР-спектр (в дейтерохлороформе), о: 2,23 (ЗН, синглет); 2,3-2,8 (10Н, мультиплет);

3,40 (2Н, синглет); 3,73 (6Н, син- 20 глет).; 4,13 (1Н, синглет); 4,24 (2Н, триплет, J 6); 6,77 (4Н, дублет, J=9) 7,3 1 (48 дублет, J 9).

2-)4-(4,4 -Диметилбензгидрил)-1пиперазинил этилацетоацетат: масло, 25

ИК-спектр неразбавленного соединения, см : 1740, 1715. ПИР-спектр (в дейтерохлороформе), о: 2,23 (ЗН, синглет); 2,25 (6Н, синглет); 2,3-2,8

; (10Н, мультиплет); 3,40 (2Н, синглет); 4, 12 (1Н, синглет); 4, 23 (2Н, триплет, J 6); 7,03 (4Í, дублет, 39}; 7,27 (48, дублет, J 9).

Ниже изложены результаты фармакологических испытаний предлагаемых соединений и их солей, иллюстрирующие полезность соединений формулы (1), и данные испытаний на острую токсичность.

1. Нротивогипертоническое действие4О (методика проведения испытаний). . Для проведения испытаний этой серии использовали крыс-самцов в возрасте 10 — 11 недель с самопроизвольно развившейся гипертонией (животных 45 разделили на группы по 3-6 крыс в каждой). Для определения кровяного давления (исходное кровяное давление составляло около 200 мм ртутного столба для верхнего, систоличес50 кого кровяного давления) использовали автоматический тонометр — прибор для измерения кровяного давления фирмы Уеда Кемикал Ко, Лтд. (марки УЯМ105К), причем измерялось систолическое кровяное давление в каудальной (хвостовой) артерии каждой крысы.

Каждое тестируемое соединение суспендировали в 57-ном растворе гумми24 34 арабика и вводили подопытным животным перорально. Для всех соединений использовалась дозировка 10 мг/кг веса. Животным контрольной группы давали лишь один 5Х-ный раствор гуммиарабика. Измерения кровяного давления производили через 1,5,8 и 24 ч после введения каждого тестируемого соединения.

Противогипертоническое действие (кровяное давление после медикации, т.е. после введения тестируемого препарата, минус кровяное давление, измеренное перед медикацией) предлагаемых соединений проиллюстрировано в табл.

Из данных, приведенных в табл. 1, следует, что предлагаемые соединения не уступают (эквивалентны по своему действию), а в большинстве случаев существенно превосходят известные дигидропиридиновые производные (нифедипин и никардипин) по интенсивности противогипертонического дейст" вия и показывают значительно большую продолжительность (длительность) гинотензивного действия по сравнению с упомянутыми известными производными 1,4-дигидропиридина.

2. Эффект увеличения ренального (почечного) кровотока (эффект улучшения циркуляции крови в почках).

Крыс-самцов в возрасте 10 — 11 не" дель с самопроизвольно развившейся гипертонией группировали по 3-6 животных в группе и анестезировали пентобарбиталом. После лапаротомии (чревосечения - оперативного вскрытия брюшной полости через брюшную стенку) к левой почечной артерии подключали автоматический электромагнитный зондрасходомер (Marco), предназначенный для измерения кровотока в этой артерии, с помощью которого непрерывно регистрировали на самописце-полиграфе (производства фирмы Sanei Sokki

К.К.) почечный кровоток и его интенсивность. Перед введением тестируемых препаратов (перед медикацией) почечный кровоток у подопытных животных находился на уровне порядка

6,5 мл в минуту.

Каждое тестируемое соединение растворяли в полиэтиленгликоле с молекулярным весом 400 (ПЭР-400), в результате чего получали основной (запасной) раствор. Этот основной растТаблица 1

Изменение в кровяном давлении, Длительность противомм рт.ст., спустя гипертонического эффекта, ч

Тестируемое соединение по примеру

1 ч после вве" 5 ч после введения прела- дения препа" рата рата

Контрольная группа (получивюая один гумми" арабик) 0 24

-89*

8-24

-99*

-30*

)24

>24

-96*

-57* —.88*

>24

8-24

-31*

-38*

35 f258 вор разбавляли пятикратно физиологическим солевым раствором и полученный разбавленный раствор вводили внутривенно подопытным крысам в количестве

0,5 мл/кг веса тела. Вводимая доза для всех тестируемых соединений составляла 0,01 мг/кг. Изменение почечного кровотока после медикации регистрировали в течение 40 мин.

Действие предлагаемых соединений 1п на ренальный (почечный) кровоток показано в табл. 2. Показатель, характеризующий изменение лочечного кровотока в результате введения тестируемых соединений (в результате медика- 15 ции), рассчитывался по формуле: т (Почечный кро- Почечный кроноток после воток перед медикации — медикацией) х100 {Х).2О

Почечный кровоток перед медикацией

324 36

3. Острая токсичность (методика определения).

2-(4-Бензгидрил-1-нипераэинил) этил-метил-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилатдигидрохлорид суспендировали в 5Х-ном растворе гуммиарабика и вводили перорально самцам и самкам крыс породы Уистар в возрасте 5 недель (имевшим вес тена в пределах 105139 г). Животных разделяли на несколько групп по 4-8 крысы в каждой группе. Препарат вводили животным

8 дозах 62,4, 125, 500 и 1000 мг/кг чеса тела, после чего каждое животное, получнвюее свою дозу. находилось под наблюденим в течение 7 дней.

Данные испытаний на острую токсичность представлены в .табл. 3.

-91*

-10 i*

-33*

-79*

-98*

-98*

1258324

8-24

-45*

8-24

-46*

-43*

-83*

22

8"24

-30*

8-24

8-24

-77*

-48е

8-24

8-24

37

-.42*

8-24

"50*

-55*

-25%

-54*

8"24

-35*

8-24

-44*

8-24

-22е

8-24 .

-57*

8-24

8-24

-37*

-54*

8»24,-14*

-34*

-60*

8-24

-85*

Тестируемое соединение по примеру

Изменение в кровяном давлении, мм рт.ст., спустя

1 ч после вве- 5 ч после введения прела- дения препарата рата

-51*

-77*

-68*

-97*

-59*

49%

"93*

-7 7*

-46*

-51*

-63е

Продолжение табл.1

Длительность противогипертонического эффекта, ч

39

1258324

Продолжение табл.I

8-24

-39*

-27*

-90*

8-24

-98*

Нифедипнн* 1

Никардипин НС1*

1) -45*

-38*

*Р < 0,05 (по сравнению с контрольной группой).

*2),,<4р соо-(сн,),-к, Щ асс сн 3

СНЗOOC

КОа б Ц

3 й

Таблица2

Эффект увеличения кровотока в кровеносных сосудах- почек

Изменение почечного кровотока в результате меднкации, Х, спустя

40 мин после медикации

20 мин после медикации

1 мин после медикации

Контрольная группа (получившая один ливь растворитель) 2,4

:3,4

2,9

10,4*

13,4*

7,5*

6,4*

8,3*

6,8*

15

2,9

Тестируемое соединение по примеру

5,7А

6,9*

4,2* тельность противо ертонического эфта, ч

12, 8*

6,0*

1258324

Продолжение табл.2

1 мин после ме- 20 мин после медидикации кации

40 мин после медикации

5,0"

4,2*

9,6*

7 8*

6,7*

3,3

1,8

4,3*

11,3*

8,5*

2,2

Нифедипин

3,1

3,0

Никардипин НС1

-15,0*

0,3

-1,9

* P 0,05 (в сравнении с контрольной группой животных).

Таблица3

Крыса Острая токсичность, ЛД мг/кг

250 «ЛД - « 500 (выжила) 250 «ЛД О « 500 (умерла) Составитель Б,Горин

Редактор И.Петрова Техред И.Ходанич Корректор В.Бутяга

Заказ 5043/60 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, r.Ужгород, ул.Проектная, 4

Тестируемое соединение по примеру

Изменение почечного кровотока в результате меднкации, Х, спустя