Способ получения оптически активного @ -2- хлорметилпропионата
Изобретение касается сложных эфиров пропионовой кислоты, в частности способа получения L-2-хлорметилпропионата (ХМП), применяющегося в качестве полупродукта в синтезе биологически активных соединений.Повышение оптической чистоты ХМП достигается определенной последовательностью ведения реагейтов. Получение ведут порционной подачей D-метиллактата (мл) и тионилхлорида, взятого с избытком 7,5-12% мол.%, в присутствии пиридина или хинолина в количестве 0,12-0,83% от массы МЛ. Тем .пература процесса 60-80 С. Степень чистоты ХМП составляет 95,4-95,6%. 2 з.п.
СОЮЗ СожТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕаЪБЛИН (19) (11) А3 511 4 С 07 С 69/63 67/307
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К flATEHTY
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2933751/23-04 (22) 17.06.80 (31) 7916335 (32) 20. 06. 79 (33) РН (46) 23.10.86 ° Бюл. 9 39 (71) Рон-Пуленк Агрошими (FR) (72) Бернар Бюатье и Андре Бернар (РК) (53) 547.293 26.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.-М.:
Химия, 1968, с.214.
Frankland P.F., Garner M.Е.
The action of thionylchloride on
lactic acid and ethyllactate.
J.Chem.Soc., 1914, ч.105-106, р.1101-1115. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНОГО L-2-ХЛОРИЕТИЛПРОПИОНАТА (57) Изобретение касается сложных э<Ьиров пропионовой кислоты, в частности способа получения L-2-хлорметилпропионата (ХМП), применяющегося в качестве полупродукта в синтезе биологически активных соединений,Повышение оптической чистоты ХМП достигается определенной последовательностью введения реагентов. Получение ведут порционной подачей D-метиллактата (ИЛ) и тионилхлорида, взятого с избытком 7,5 12Х мол.Х, в присутствии пиридина или хинолина в количестве О, 12-0,83Х от массы МЛ. Темl пература процесса 60-80 С. Степень чистоты ХМП составляет 95,4 -95,6Х.
2 з.п.
3 1266468 2
Изобретение относится к усовер шенствованному способу получения оптически .активного L-2-хлорметилпропионата, который применяется в качестве исходного соединения при получении D-2-феноксипропионовых кислот.
Целью изобретения является повышение оптической чистоты продукта вследствие взаимодействия D-метиллактата с тионилхлоридом путем введения этих реагентов в реакционную зону порционно, и поддержания н реакционной смеси избытка тиониАхлорида в количестве 7,5 — 12% мол.% no отношению к Э-метиллактату в присутствии органического основания, такого как пиридин или хинолин, в количестве О, 12-0,83% от массы о
Р-метиллактата при 60-80 С с псследующим нагреванием подученной реакционной смеси до 75-80 С до прекращения выделения газов.
Пример 1. Используют колбу, снабженную мешалкой, холодильником типа Вигре, термометром, воронкой для введения продуктов и воронками для улавливания с жидким азотом,расположенными за холодильником.
В воронку для введения продукта помещают 832 r (8 моль) D-метиллактата (cc)z =+7,48 (без растворителя), а в колбу помещают 1060 r (8,9 моль) тионилхлорида и 4, 15 г пиридина (0,49 мас.% от количества превращаемого метиллактата).
Метиллактат содержит в качестве примесей около 1,03% этиллактата и
0,61% других примесей, среди которых метиллактиллактат. Температуру з колбе доводят до
60 C при перемешивании, после чего о вводят в течение 4 ч метиллактат, поддерживая на постоянном уровне указанную температуру. По оконч:анин введения продукта доводят температуру в колбе до 75 С и поддерживают ее о в течение 1 ч. Хроматографический анализ газовой фазы, проведенный в этот момент, показывает, что в реакционной смеси больше не содержится метиллактата. Нагревание реакционной смеси осуществляют еще в течение
20 мин, после чего ее охлаждают в течение 20 мин под вакуумом 150 мм о рт.ст. до 40-45 С.
Получают 992,5 r (884 мл) неочищенного продукта, содержащего не0,08 лактат
Метиллактатхлорпропионат
Этиллактатхлорпропионат
Лактид (циклический метиллактат)
NP THJIJIG K THJIJlGK TF .ò0,67
0,01
0,03
0,11
20 хлорпропионат
Неустановленные примеси 0,14
Образование этилхлорпропионата, метилацетиллактата и метилацетиллактиллактата является результатом примесей, содержащихся в исходном метиллактате.
Выход 2-хлорметилпропионата 98%.
900 г полученного неочищенного
30 продукта дистиллируют при давлении
20 мм рт.ст. в насадочной колонне высотой 40 см. В конце дистилляции вакуум повышают до 3 мм рт.ст. На выходе и:з насадочнай колонны несконденсированные пары поступают в улавливатель с жидким азотом.
Дистилляция позволяет получить следующие три фракции: 95 г 2-хлорметилпропионата с вращающей способ.— то,- о ностью (ccrc > = — 25,37 (без растворителя)„ 675 г 2-хларметилпропиот ч2о ната с вращающей способностью (kj y =
25,26 (без растворителя) и 71 г
2-хлорметилпропионата с вращающей способностью () =- — 24, 56 (без растворителя), Из нижней части колонны извлекают
13 г остатка, образованного тяжелыми соединениями.
Из улавливателя с жидким азотом извлекают 17 г 2-хлорметилпропионата, содержащего следы НС1, БО и
S0C1
M Выход после дистилляции, учитывая рекуперированный 2-хлорпропионат в улавливателе с азотом, составляет
97,2%. очищенныи 2-хлорметилпропионат,БОд (19,2г),SOC1(1,6r)иНС1(1,8r)
Хроматографический анализ газовой фазы полученного неочищенного
2-хлорметилпропионата показывает следующий состав, мас.% (кроме БО
S0C1>, НС1 и пиридина):
2-хлорметилпропионат 97,7
Зтилхлорпропионат 1,22
10 Метилацетиллактат 0,04
Метилацетиллактил0,09
0,04
3 1266
L-2-хлорметнлпропионат имеет вра- щательную способность (<а), =. — 27,8 (без растворителя). С учетом этого показателя оптическая чистота 2-хлорпропионата, полученного в результате второй фракции дистилляции, составляет 95,4Х (т.е. полученное соединенке состоит нз 95,4Х иэомера L и 4,6Х изомера D).
0-метиллактат имеет вращательную способность (4) = + 8,2 (без растворителя}. С учетом этого показателя оптическая чистота исходного меткллактата составляет 95,6Х. Таким образом, переход метиллактата в 2- 13
-иетилпропионат не влечет за собой значительной рацемиэации.
Пример 2. Опыт осуществляют в условиях, аналогичных примеру 1,. используя при этом,г: метиллактат, 20 имекщий вращательную способность, указанную в примере 1, 832 (8 моль); тионилхлорнд 1070 (8,99 моль) и пиридин 2, 1.
Введение метиллактата осуществля- ют прц 60 С в течение 4 ч, после о чего ведут нагрев до 75 С в течение 1 ч 30 мин.
После охлаждения прк частичном вакууме извлекают 906,5 мл (1020r) ЗО неочищенного продукта, содержащего неочищенный 2-хлориетклпропионат, S02(42,9 r), $ОС1 (14,42 г)и НС1 (0 75 г).
Хроматографический анализ rasoвой фазы полученного неочищенного
2-хлорметилпропионата показывает следующий состав, мас.Х:
2-хлорметилпропионат 97,49ь
Этилхлорпропионат 1,26 40
Иетилацетиллактат 0,04 и
Метилацетиллактиллактат
Метиллактатхлорпропионат 0,80
Этнллактатхлорпропионат 0,01
Лактид (циклический метиллактат)
Иеткллактиллак- SO татхпорпропионат 0,14
Неустановленные примеси О, 13
Дистилляция 900 г неочищенного
2-хлорметилпропионата позволяет по-; $$ лучить следующие фракции: головная98 r (М - 25,10 (без растворив э го теля); центральная - 663 r 1«)р
0 34
468 4
25,36 (6p3 растворителя); хвостоная — 55 r f ) = — 25,00 (без растворителя).
В нижней части колонны собирают
8,5 r остатка, образованного тяжелыми продуктаии °
В улавливателе с хидким азотом собирают 37 г 2-хлорметилпропионата, содеркащего следы НС1, $0 и $0С1
Выход после дистилляции метклхпорпропионата с учетом рекукернрованного в улавливателе с азотом продукта составляет 98,6Х. Оптическая чистота, рассчитанная на центральной фракции, 95,6Х.
Пример 3.. Опыт осуществляют в условиях, аналогичных примеру 1, используя при этом, r: меткллактат, имеющий вращательную способность, указанную в примере 1,832 (8 моль); тионилхлорид 1070 (8,99 моль) и пиридин 1.
Введение иетиллактата осуществляют при 60 С в течение 4 ч, после че- го ведут нагревание до 75 С в тече» ние 2 ч.
После охлакдения прн частичном вакууме получают 1026 г (910 мл) неочищенного продукта, содержащего неочищенный 2-хлориетилпропионат, .$0 (42,5 г) н $ОС1 (22,8 г).
В улавливателе с хидким азотом собирают 44,5 ип (70 г) 2-хлорметилпропионата, содеркащего,г: SO 11,3, НС1 12,9 (291,67 г/л) и тконилхлоркд
40,0.
Хроиатографический аналкз газовой фазы полученного неочищенного 2-хлорметилпропионата показывает следующий состав, иас.X:
2-хлормвтилпропионат 97 ° 53
Этилхлорпропионат 1,15
Метилацетиллактат 0,04
Метклацетиллакткллактат 0,08
Метиллактатхлорпропионат 0,67 .
Эткплактатхлорпро-. пионат 0,01
Лактид (циклический метиллактат) 0,04
Меткллактиллактатхлорпропионат
Неустановленные примеск 0,14, Днстнлляция 900 г полученного не-, очищенного метилхлорпропионата позволяет получить следующие фракции
S !2664 головная — 99 г ( 70 о хвостовая - 58 г (a) - — 24,97 (без растворителя). 5 В основании колонны собирают 9 r остатка, образованного тяжелыми продуктами. В улавливателе с жидким азотом собирают 29 г 2-хлорметилпропионата, Выход после осуществления дистилляции 2-хлорметилпропионата с учетом продукта, рекуперированного иэ улавливателей, составляет 98,2Х. Оптическая !чистота полученного после дистилляции 2-хлорметилпропионата (центральная фракция) 95,5Х. Пример 4. В колбу, снабженную мешалкой, холодильником типа Виг- 2О ре и двумя воронками для введения ис" ходного продукта, загружают r: тионнлхлорид 50 (0,42 моль); пиридин 4, 15 и 2-хлорметилпропионат, предварительно приготовленный, с вращательной способностью (м)п — 24,8 (без растворителя) 500. В одну из воронок для введения продукта помещают 832 г (8 моль) метиллактата (<) + 7,48 (без растворителя), содержащего s виде примесей t,OÇX этиллактата и 0,61Х других неустановленных примесей. В другую воронку для введения продуктов помещают 973 г (8,18 моль) тионилхло- 35 рида. Параллельно вводят в колбу в течение 4 ч метиллактат и тионилхлорид при 60 С, регламентируя количео ство вводимых реагентов таким абра- 40 soM, что количество введенного в колбу тионилхлорида всегда в избытке молярном по меньшей мере на 2,5Х но отношению к количеству введенного метиллактата. 45 По окончании введения названных реагентов sa 5 мин поднимают температуру реакционной смеси с 60 до 75 С и поддерживают эту температуру о, ..в течение 1 ч ЗО мии. Получают 1588 1 56 неочищенногЬ продукта, состоящего на более чем 90Х из метилхлорпропионата, Путем дистилляции 1588 г полученного неочищенного продукта, осущест- 5$ вленной в насадочной колонне высотой 40 см при частичном вакууме 48 мм рт.ст., доведенном в конце дистилля: 68 Ь ции до 3 мм рт,ст., выделяют три фракции: Первая фракция (263 r) образована,г: 2-хлорметилпропинат, содержащий около 1 мас.Х 2-хлорэтилпропионата, 247>5> тионилхлорид !3>! свободный SO> 1,3 и свободная НС! 1,О. Вторая фракция (1035,4 r) je)z — 25,06 (беэ растворителя) образована,г: смесь 2-хлорметилпропионата и 2-хлорэтилпропионата, содержащая примерно 1 мас.X 2-хлорэтилпропионата, 1033,6Х S0 0,9 и НС! 0,9, третья фракция (!29 г) (ac7z - 24,58 (без растворителя), r: 2-хлорметиппропионат, содержащий около мас,X 2-хлорэтилпропионата, 128,9 и НС1 0,07. Иэ основания колонны рекуперируют 14 г остатка, образованного пиридинхлоргидратом и тяжелыми продуктами. После дистилляции промывка колон-, ны позволяет рекуперировать б г 2-хлорметилйропионата. Выход 2-хлорметилпропионата 94Х. Пример 5. В емкость объемом 2 л, снабженнук мешалкой, холодильником и двумя капельными воронками, загружают !50 г тионилхлорида (1,26 моль) и 3,2 г хинолина. В одну из капельных воронок подают 1040 г (10 моль) метиллактата = + 7,83 (оптическая чистота 97,81), а в другую — 1129 r тионилхлорида. Одновременно из двух капельных воронок в емкость в течение 4 ч поступает содержимое обеих воронок, при этом поддерживают температуру 59 - 62 С. По окончании введения температуру. поднимают до 75 С и поддерживают эту О температуру до окончания газовыцнвления. Получают 1334 г неочищенного вещества. Путем дистилляции 502 г неочищенного вещества отделяют сначала первую Фракию (105 г), затем вторую ФРакцию (309 г), (eQ ш " - 26, 15 (оптическая чистота 97Х),.остаток 8 г. П р и и е р 6. используют устройство, аналогичное указанному в примере В капельную воронку помещают 1248 r (12 моль) метиллактата (е ) » + 7,9 (без растворителя), а в емкость вводят t572 г (13,2 моль) тиоиилхлорида и 2,6 г (О,ОЗЗ копь) пиридина (na массе 7 1266468 0,20% от количества превращаемого лак- ч тата). и Устанавливают температуру в емко- т сти 80 С и вводят в течение 3 ч метил D лактат, поддерживая зту температуру 5 л на постоянном уровне. По окончании введения подцерживают температуру на э уровне 80 С еще в течение 1 ч 15 мин, по Полученный продукт дистиллируют в но колонне с набивкой. имеющей высоту 10 ко 70 см, при вакууме в 20 мм рт.ст. ни и получают 2-хлорметилпропионат, ор обладающий оптической активностью. пи Составитель Н.Капитанова Техред Л.Олейник Корректор Л.Пилипенко Редактор О.Юрковецкая Заказ 5686/60 Тираж 379 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035,Москва,Ж-35, Раушская наб., д.4/5.Производственно-полиграфическое предприятие,r.Óæãîðoä,ул.Проектная,4 Выход 96,67, Вращающая способность 15 (<) = — 25,9 (без растворителя). Оптическая чистота исходного метиллактата 98, 1Х. Оптическая чистота полученного 2-хлорметилпропионата 96,6Х. 20 Формула изобретения 1. Способ получения оптически активного L-2-хлорметилпропионата вза" имодействием тионилхлорида, взятого в избытке, с оптически активным П"алкиллактатом с последующим нагреванием реакционной смеси, о т л и— а ю шийся тем, что, с целью овышения оптической чистоты продука, в качестве оптически активного -алкиллактата используют D-метилактат и взаимодействие его с тионилхлоридом осуществляют путем введения тих реагентов в реакционную зону рционно и поддержания в реакционй смеси избытка тионилхлорида в личестве 7,5-12 мол.Ж по отношею к D-метиллактату в присутствии ганического основания, такого как ридин или хинолин, в количестве 0,12-Я,83Х от массы D-металлактата при .60-80 С с последующим нагреванием п пученной реакционной смеси до 75-80 С до прекращения выделения газов. 2. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в реакционную смесь, содержащую органическое основание и 5,3-11,7 мас.Ж тионилхлорида, вводят D-метиллактат и 88,3-94,7мас.X тионилхлорида. 3. Способ по п.1, о т л и ч а ю— шийся тем, что в реакционную смесь, содержащую органическое основание и тионилхлорид, вводят D-ме тиллактат.
