Способ получения оптически активных или рацемических соединений или их фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей

 

Способ получения оптически активных или рацемических соединений общей формулы (CHj) -СООН СИ а другой - гидроксил; В - циклопентил или циклогексил , или их фармацевтически ветеринарно приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы О R. OR, (II) где В имеет указанное значение; атом водорода или тетраСО гидропиранильная группа; и R R один атом водорода, друRj имегой - группа OR,, ет указанные значения; У группа или , где Z - галоген; подвергают взаимодействию с реа ю гентом Виттига общей формулы (R)j-Р-СН-(СН,)з -СООН, (III) QO ОО где R - фенильная или низшая алкильная группа, и удаляют имеющиеии защитные тетрагидропиранильные группы, при необходимости омыляют полученное соединение общей формулы (I) с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде СМ фармацевтически или ветеринарке приемлекых солей.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧ ЕСНИ Х

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

Х

Й 2

3 (и) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3649762/23-04 (22) 30, 09. 83 (31) 8228143 (32) 01.10.82 (33) GB (46) 23.11.86. Бюл. ¹- 43 (71) Фармиталия Карло Эрба С.П,А (IT) (72) Никола Ионджелли и Кармело Гандолфи (IT) (53) 547,514.71,07(088.8) (56) Патент Великобритании

¹ 2012265, кл. С 07 С 61/38, опублик, 1979.

Corey E. I. et а1. Stereo — ontrolled

Synthesis of Prostag1andins F > and

E (dl), — .I. Amer. Chem. Soc, 1969, 91, 5675. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ

АКТИВНЫХ ИЛИ РАЦЕ11ИЧЕСКИХ СОЕДИНЕ—

НИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ИЛИ ВЕТЕРИНАРНО IIPHEKTEMbIX СОЛЕЙ (57) Способ получения оптически активных или рацемических соединений общей формулы

СН-(Сн ) -Соан

Й 2

ОН (I) где R u R — один атом водорода, 1 2 а другой — гидроксил;

 — циклопентил или циклогексил, „„SU „„1272980 А 3

1511 4 С 07 С 177/00 // А 61 К 31/557 или их фармацевтически ветеринарно приемлемых солей, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение общей формулы где В имеет указанное значение;

R — атом водорода или тетра3 гидропиранильная группа;

R u R — один атом водорода, дру2 гой — группа OR3 R3 имеет указанные значения; У— группа С=С или -СН=CZ где Z — галоген; подвергают взаимодействию с реагентом Виттига общей формулы

Я g (R ) -P-СН-(СН ) -СООН, (III)

< 3 з где R — фенильная или низшая ал4 кильная группа, и удаляют имеющиеси защитные тетрагидропиранильные группы, при неббходимости омыляют полученное соединение общей формулы (I) с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей.

1272980

15

Он . М1 2

Изобретение относится к способам получения новых производных 15-циклоалифатических производных 13,14-дидегидрокарбопростациклинов, а именно оптически активных или рацемических соединений общей формулы (Т) один атом водорода1 а другой гидроксилФ

 — циклопентил или циклогексил, или их фармацевтически или ветеринарно приемлемых солей, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения — получение новых производных простациклинов, обладающих преимуществами в фармакологическом отношении перед известным

30 природным аналогом — простациклином, Пример 1. К раствору диметоксиметилфосфоната (62 r) в тетрагидрофуране (500 мл), охлажденному о до -70 С, добавляют бутиллитий (0,8 моль) в н -гексане (460 мл), после чего вводят 0,25 М раствор метоксикарбонилциклогексана (35 „5 г) в

ТГФ (1-50 мл). Реакционную смесь о хс лаждают и выдерживают при -70 С в течение 1 ч, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч.

Раствор охлаждают до † С и за. тем обрабатывают раствором уксусной кислоты (50 мл) в тетрагидрофуране (50 мп), фильтруют и упаривают досуха, Остаток перераспределяют между водой и хлористым метиленом, органическую фазу промывают, сушат и перегоняют в вакууме.

S0

После перегонки выделяют диметил-(2-циклогексил-2-оксоэтил)-фосфонат (36,5 г, т, кип, !32-134 C

0,8 мм рт, ст.) ° Аналогичным методом, исходя из соответствующих мети- N ловых эфиров циклоалифатических карбоновых кислот, получают следующие соединения: диме THsI (2-циклопентил-2-оксоэтил)-фосфонат, диметил-(2-(3 -метилциклопентил)-2-оксоэтил )-фосфонат, диметил-(2-(3 -этилциклопентил)-2-оксоэтил 1-фосфонат, диметил-(2-(3 -изопропилиден-циклопентил)-2-оксоэтил)-фосфонат, диметил-(2-(4 -метилциклогексил)—

-2-оксоэтил)-фосфонат, диметил-(2-(4 -изопропилиден-циклогексил)-2-оксоэтил)-фосфонат.

Пример 2, К суспензии трифенилметилфосфониййодида (1!8>3 r) и трет-бутилата калия (68 r) в сухом толуоле (350 мл) добавляют при перемешивании фенокси-эфир 4-этилциклогексанкарбоновой кислоты, поддерживая температуру около 40 С, Затем реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают водой при интенсивном перемешивании (120 мл). Органическую фазу промывают водой, после чего обрабатывают уксусной кислотой (80 мл) и раствором йодида калия (80 г) в воде (70 мл) ° К смеси добавляют при интенсивном перемешивании 70 мл

Н вЂ” гексана и отфильтровывают образовавшийся осадок, получая в результате 108 г триметил-2-оксо-2-(4

-этилциклогексил)этилфосфониййодида °

К раствору этого соединения в воде (130 мл) добавляют несколько капель фенолфталеина, реакционную смесь обрабатывают при интенсивном перемешивании хлористым метиленом (130 мл) и lн ° раствором NaOH до достижения слабоосновной величины рН. Хлористый метилен отделяют, промывают водой, сушат и упаривают досуха. Остаток извлекают диэтиловым эфиром и н -гексаном (10:90), отфильтровывают его, получая в результате 4-этилцикло гексилкарбонилметилентрифенилфосфоран.

Аналогичным способом получают циклопентилкарбонилметилидентрифенилфосфоран, Пример 3., Раствор 3-оксо-3,3-этилендиокси-б-экзоформил-7-эндогидрокси-7-(? -тетрагидропираHMJI) бицикло(3,3,0) октана (6 г) в бенэоле (20 мл) добавляют при перемешивании к суспензии натриевой соли диметил-(2"циклогексил-2-оксоэтил)-фосфоната в бензоле, Укаэанную соль натрия предварительно получают

Пример 6. Используя в описанном в примере 3 способе соответствующие фосфонаты, полученные согласно примеру 1, получают следукицие соединения:

3-оксо-3,3-этилидендиокси-б-экI зо-(1-транс-3 -оксо-3 -циклопентилпроп-1-енил) -7-эндоокси-7- (2 -тетрагидропиранилокси)бицикло (3,3,0) октан, 3-оксо-3 3-этилендиокси-б-экзо1 I

II

†!1 -транс-3 -оксо-3 -((3 -метил)-циклопентил ) проп-1-енил -7-эндоокси-7-(2 -тетрагидропиранилокси)бицикло (3,3,0 октан, 3-оксо-3 3-этилендиокси-б-экэоI II — -транс-3 -оксо-3- ((3 -этил)-циклопентил) проп-1-енил)-7-эндоокси45

1272 в результате добавления раствора фосфоната (6,08 г) в бензоле (!0 мл) к суспензии 80X NaOH (0,78 r) в бензоле (100 мл) .

Сочетание альдегида и фосфоната завершают в течение 15 мин, после чего реакционную смесь промывают водой, сушат и упаривают досуха.

Остаток очищают методом хроматографии на колонке, получая в резуль- 10 тате 6 r-3-оксо-3,3-этилендиокси-б-экзо-(1 -транс-3 -оксо-3 -циклоI гексилпроп-1-енил)-7-эндоокси-7-(2

--тетрагидрогиранилокси)бицикло (3,3, .О) октана, 15.

Пример 4, К раствору 3,3-этилендиокси-3-оксо-6-экзоформилI

-7-эндоокси-7-(2 -тетрагидропиранилокси)бицикло (3,3, О 1октана (3 r) и бензола (30 мл) добавляют 20

1,01 моль, эквивалента 4-этилциклогексилкарбонилметилидентрифенилфосфоранилида, Через 2 ч реакционную смесь абсорбируют на колонке с силикагелем и элюируют смесью н -гек- 25 сана и этилацетата, получая 3-оксо-6-экзо-(1 -транс-3 -оксо-3 -(4

-этилциклогексил) проп-1-енил)-7-энI до-7-(2 -тетрагидропиранилокси)бицикло(3,3 0) октан (2,36 r). 30

Пример 5, Используя в описанном в примере 4 способе 3,3-этилендиокси-3-оксо-6-экзоформил-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло(3,3,0)октан и циклопентилкарбонилметилиден35 трифенилфосфоран, получают 3-оксоI I l

-6-экзо-(1 -транс-3 -оксо-3 -циклопентилпроп-1-енил)-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло (3,3,0)октан.

980 4

-7-(2 -тетрагидропиранилокси) бицикло (3, 3,0) октан, 3-оксо-3, З-этилендиокси-б-.экзо-(1 -транс-3 -оксо-3 -((3 -изопропилиденциклопентил)проп-1-енил) -7-эндо-! окси-7- (2 -тетрагидропиранилокси) бицикло (3,3,0) октан, 3-оксо-3,3-этилендиокси-б-экзо— 1! -транс-3 -оксо-3 — ((4 -метил)—

-циклогексил)проп-1-енил)-7-эндо-71 — (2 -тетрагидропиранилокси) бицикло(3 3 0 октан

3-оксо-3 3-этилендиокси-б-экзоI I 1 II — !! -транс-3 -оксо-3 — ((4 -изопропилиден)-циклогексил!проп-1-енил)-7I

-эндоокси-7-(2 -тетрагидропиранилокси) бицикло (3,3,01 октан, Пример 7 ° Раствор 3-оксо-3,3-этилендиокси-б-экзо-(1 -трансI I

-3 -оксо-3 -циклогексилпроп-1 -енил)-7-окси-7-(2-тетрагидропиранилокси)бицикло (3,3,0)октана (4 г) в пиридине (40 мл) обрабатывают при переMeIDHBBHHH пиридингидротрибромидом (4,8 r)в течение 2 ч, Смесь разбавляют водным 30%-гым раствором NaH PO к! (250 мл) тщательно экстрагируют этилацетатом, Собранные органические фазы промывают водой, сушат и упаривают досуха, После хроматографирования на колонке с двуокисью кремния (элюент-смесь н -гексана и этилацетата

70:30) получают 2,5 г З-оксо-3,3-! !

-этилендиокси-6-экзо (1 -транс-2 ! ! I

-бром-3 -оксо-3 -циклогексилпроп-1 !

-енил)-7-окси- (2 -тетрагидропиранилокси) бицикло (3, 3, 0) октана.

С использованием аналогичного способа получают следующие соединения:

3-оксо-3 3-этилендиокси-б-экзо1 1 (-(1 -транс-2 -бром-3 -оксо-3 -циклопентилпроп-1-енил)-7-окси-(2"-тетрагидропиранолокси) бицикло (3,3,0)октан, З-оксо-3,3-этилендиокси-б-экзоI I 1 1. I I — 11 -транс-2 -бром-3 -оксо-3 — ((3 !

-метил)-циклопентил) проп-1 -енил !

-7-окси-7-(2 -тетрагидропиранилокси) бицикло(3,3,0)октан, 3-оксо-3,3 -этилендиокси-6-экзо11 — !! -транс-2 -бром-3-оксо-3-(3-этил)-циклопентил) прон-1 -енил -7-окси-7-(2 -тетрагидропиранилокси)бицикло (3,3,0)октан, 3-оксо-3,3-этилендиокси-б-экзо-! 1 1 1I

-11 -транс-2 -бром-3 -оксо-3 — ((3—

-изопропилиден)циклопентил1проп-1

$ 12729

-енил -7-окси-7-(2"-тетрагидропиранилокси)-бицикло (3,310)октан!

3-оксо-3 3-этилендиокси-б-экзо1 -транс-2 -бром-3 -оксо-3 — ((4

-1 -метил) циклогексил)проп-1 -енил1ff

-7-окси-7-(2 -тетрагидропиранилокси)бицикло (3,3107октан1

3-оксо-3 3-этилендиокси-б-экзо- . — -транс-2 -бром-3 -оксо-3 — ((4

-этил)циклогексил1проп-l -енил j-7- 10

-окси-7-(2 -тетрагидропиранилокси)бицикло (3,3,0)октан, 3-оксо-3 3-этилендиокси-б-экзоI 1 1 f(1 -транс-2 -бром-3 -оксо-3 — ((4

-изопропилиден)циклогексил)проп-1- !5 ! f

-енил)-7-окси-7-(2 -тетрагидропиранилокси)бицикло (3,3,07-октав, и

7-ацетатные производные указа. нных соединений.

Пример 8, К перемешиваемо- 20 му раствору МаВН (О 75 мг) в метаноле (30 мл), охлажденному до о — 10 С, добавляют раствор 3 — оксо-3,3-этилендиокси-б-экзо-(1 -транс-2 !

-бром-3 -оксо-3 -цикло гексилпроп1 t

-1 -енил)-7-окси-7- (2 -тетрагидропиранилокси) бицикло (3, 310) октана (2,5 r) в метаноле (15 мл) . По истечении 1 ч реакционную смесь разбавляют 302-Hbw o Hbi (a NaH PO 30

Д (200 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы собирают, сушат и после упаривания растворителя в вакууме остаток извлекают ацетоном (20 мл). После добавления водного

1н. раствора щавелевой кислоты (20 мл) реакционную смесь нагревают при 0 С в течение 15 ч, Затеи ацетон о удаляют в вакууме и экстрагируют вод- ную эмульсию этилацетатом. Органические экстракты собирают, промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают растворитель. Остаток хроматографируют на силикагеле с использованием для элюирования смеси этилацетат: н -гексан 30:20, 1 I получая 3-оксо-6-экзо- (1 -транс-2 ! 1

-бром-3 К-окси-3 -циклогексилпроп-1 -енил)-7-эндоокси-бицикло (3,3,0) октан (О 48 г) 3-оксо-6-экзо-11 1 50

-енил-7-эндоокси-бицикло 1.313,0) октан (0,48 г) и 3-оксо-6-экзо-(1—

-транс-2-бром-3 R-окси-3 -циклогек1 силпроп-1 -енил)-7-эндоокси-бицикло (3,3,0)-октан (0,88 r).

Пример 9, С использованием в примере 8 способе d--бром-d,р-ненасыщенных кетонов, полученных в

80 ь примере 7, получают следующие бромаллильные спирты:

3-оксо-6-экзо-(1 -транс-2 -бром1 I

-3 Б-3 -циклопентилпроп-1 -енил)-7-эндоокси-бицикло(3,3,0 )октан, I (3-оксо-6-экзо-11 -транс — 2 -бромf (- 11

-3 S-окси-3 — L(3 -метил) циклопен-! тил1проп-1 -енил 1-7-эндо-бицикло (313107 октан>

3-оксо-б- экзо- -транс-2 -бром-3 S-3 — ((3 -этил)циклопентил)-проп-1 -енил}-7-эндоокси-бицикло (3,3,0) октан, I 1

3-оксо-6-экзо- 11 -транс-2 -бромI (-3 S-3 — t(3 -изопропилиден)-циклопенf тил)проп-1 -енил,!-7-эндо-окси-бицикло(3,3,0)октан, (I

3-оксо-6-экзо- 1 -транс-2 -бром1 I

-3 S-окси-3 — ((4 -метил)циклогексил)-! прап-1 -енил)-7-эндоокси-бицикло (3,3,0)октан, 1

3-оксо-б-экзо- 1 -транс-2 -бромl I 1

-3 S-окси-3 — ((4 -этил) циклогексил)проп-1 -енил -7-эндоокси-бицикло (3,310)октан, 3-оксо-б-экзо- (1 -транс-2 -бром-3 S-окси-3 — ((4 -изопропилиден)

t циклогексил )проп-1 -енил)-7-эндоокси-бицикло (3, 3,0 1-октан, 3-оксо-б-экзо-(1 -транс-2 -бром1 t

-3 S-окси-3 -циклопентил-проп-1 енил)-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло (3, 3,07 октан, (1

3-оксо-6-экзо-11 -транс-2 -бром-3 S-окси-3 — ((3 -метил)-циклопен1 тил) проп- I -енил j-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло (313,07 октан, I

3-оксо-6-экзо-!1 -транс-2 -бром-3 S-окси-3 — ((3 -этил)циклопентил)проп-1 -енил -7-эндоокси-7-ацетат-бицикло (3,3,0)-октан, 1 I

3-оксо-6-экзо- (! -транс-2 -бромI I 11

-3 S-окси-3 — ((3 -изопропилиден)I

-циклопентил)проп-1 -енил)-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло (3, 3, 0 ) октан1

3-оксо-6-экзо — (1 — транс-2 -бромt \ I

-3 S-окси-3 -циклогексил-проп-1

-енил)-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло (3,3,01октан, 3-оксо-6-экзо- (1 -транс-2 -бром-3 -окси-3 — ((4 -метил)-циклогек1 сил)проп-1 -енил)-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло (3,310)-октан, 1

3-оксо-6-экзо- -транс-2 -бром»

-3 S-окси-3 — ((4 -этил)циклогексил)проп-1 -енил)-7-эндоокси- 7-ацетат-бицикло (3 3,0)-октан, 1272980 8

3-оксо-6-экзо- (1 -транс-2 -бром-3 S-окси-3 — ((4" -изопропилиден)— циклогексил)проп-1 -енил)-7-эндоокси-7-ацетат-бицикло (3,3,0)октан, Пример 10, 4-Карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид (6,5 г) добавляют в атмосфере азота к смеси трет-бутилата калия (3,2 r) и диметилсульфоксида (32 мл), затем реакционную смесь обрабатывают раствором 1О

Г I 1

3-оксо-6-экзо-(1 —.транс-2 -бром-3—

I I

-циклогексил-3 $-оксипроп — l -енил)-7-окси-бицикло (3,3,0) октана (0,88 г) в диметилсульфоксиде (3 мл).

Через 3 ч реакционную смесь разбав- 5 ляют водой, подкисляют 2н, серной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирную фазу экстрагируют

lн, водным раствором NaOH и собирают водные щелочные экстракты, под- 20 кисляют до рН 5 и экстрагируют смесью H --пентана и диэтилового эфира (20:80). Конечные органические экстракты собирают, промывают водой, сушат и упаривают досуха, Остаток 25 хроматографируют на силикагеле (элюент — диэтиловый эфир 100 мл и уксусная кислота 0,4 мл), получая в результате:

5Z-116, 15S-диокси-9а-деокси-9а- щ

-метилену-пентанор-15-циклогексил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту (0,12 r), спектр ЯМР (СЭС13) о Ф м.д.: 5,27 (1H, триплет) Н; 4,17 (1Н, дублет) Н ; 4,00 (lH, мультиплет) H„;

5Е-11 N 15S-диок си-9а-деокси-9а-метилен-о3-пентанор-15-циклогексил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту (0,18 г) спектр ЯМР (СПС13)ф 5ф,4О м.д.: 5, 6 (2Н, триплет) Н ; 4,17 (1H, дублет) Н,; 4 01 (1Н, мультиплет) Н„, .

С исйользованием аналогичного способа получают следующие соединения:

5Е-llal, 15S-диокси-9а-деокси-9а1

-метилен-ь1-пентанор-15- ((4 -метил)-. циклогексил-про стацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDCl ), 5p

h м.д,: 0,98, (ЗН, дублет); 3,99 (l H, мультиплет); 4, 19 (1Н, широкий дублет); 5,25 (1Н, мультиплет), 5Е"11о, 15S-диокси-9а-деокси-9а.-метилен-сд-пентанор-15-((4 -этил)цик- логексил)-простацикл-5-ен-13-ионовую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ),Ь м. д.: 0,91 (ЗН, дублет); 1,31 (2Н, мультиплет); 3,95 (1Н, мультиплет);

4, 21 (1Н, широкий дублет); 5, 27 (1Н, мультиплет), 5Е-11о(, 15$-диокси-9а-деокси-9аI

-метилен- д-пентанор-15- ((4 -изопропилиден)циклогексил) простацикл-5-ен- 13-ионовую кислоту, спектр ЯМР (CDClp), Б, м.д,: 1,70 (6Н, синглет); 4,01 (1Н, мультиплет); 4,22 (1Н, широкий дублет); 5,27 (1Н, мультиплет), 5Z-1 lot., 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-о пентанор-15-((4 -метил)циклогексил)простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ),Ä

3 м.д.: 0,98 (ЗН, дублет); 3,99 (IH мультиплет); 4, 19 (1Н, широкий дублет); 5, 26 (1Н, мультиплет), 5Z-11с, 15S-диокси-9а-деокси-9а1

-метилен-о1-пентанор-15-((4 -этил)циклогексил)простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDCl ), 8 м.д,: 0,91 (ЗН, дублет); 1,31 (2H мулътиплет); 3,95 (1Н, мультиплет);

4,21 (1H, широкий дублет); 5,28 (1Н, мультиплет), 5Z-11о, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-. -пентанор-15-((4 -изопропилиден) циклогексил)простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ), 5, м,д,: 1,70 (6Н, синглет);

4,01 (1Н, мультиплет); 2,22 (1Н, широкий дублет); 5,28 (1Н, мультиплет).

Пример 11. 4-Карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид (6,5 г) добавляют к смеси трет-бутилата калия (3,2 г) и диметилсульфоксида (32 мл) в атмосфере азота, после чего смесь обрабатывают раствором 3-оксо-6-экt l

I зо-(1 -Транс-2 -бром-3 -циклопентилI 1

-3 S-окси-проп-1 -енилf-7-окси-бицикло(3,3 ° 0)октана (0,84.г) в диметилсульфоксиде (3 мл), Через 3 ч реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют 2н, раствором серной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром. Эфирную фазу экстрагируют lн, водным раствором гидрата окиси натрия, собирают водные щелочные экстракты, подкисляют их до рН 5 и экстрагируют смесью

Н-пентена и диэтилового эфира (20:

:80). Конечные органические экстракты собирают, промывают водой и сушат и упаривают досуха.

Остаток, содержащий 5 (Z Е)-114, 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-<д-пентанор-15-циклопентил-простацикл»

-5-ен-13-иновую кислоту, хромато12729

9 графируют на силикагеле (элюент— диэтиловый эфир 100 мл и уксусная кислота 0,4 мл), получая в результате:

5Z-1)с, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-d-пентанор- 15-циклопентил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту (О, 10 г), ЯМР (СВС1з ), 8, м.д.:

3,93 (1Н, широкий мультиплет); 4,22 (1Н, широкий дублет); 4, 55 (ЗН, ши- 10 рокий мультиплет); 5, 24 (I H мультиплет), 5Е-1 ) o), 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-d-пент анор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту 15 (0,17 г), спектр ЯМР (CDC1 }, b м.д.: 3,93 (IH широкий мультиплет);

4,22 (1Н, широкий дублет); 4,55 (ЗН, широкий мультиплет); 5,22 {)H, мультиплет). 20

Согласно аналогичной методике получают следующие соединения:

5Е-I)о, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-(и3)-пентанор-15- ((3 -метил циклопентил)простацикл-5-ен-13-ино- 25 вую кислоту, спектр ЯМР (СРС1 ),3 м.д.: 0,97 (ЗН, дублет); 3,.97 (IН, мультиплет); 4,20 (1Н, широкий дублет); 5,24 (IН, мультиплет), 5Е-ljck, 15S-диокси-9а-деокси-9а- 30

-метилен-о)-пентанор-15-((3 -этил)-циклопентил1простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (СЭС15),о м.д,: 0,93 (ЗН, дублет); 1,33 (2Н, мультиплет); 3,94 (1Н, мультиплет)"„

4,17 (IН, широкий дублет); 5,25 (1H мультиплет), 5Е-I)о, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен- д-пентанор-15- ((3 -изопропилиден)-циклопентил)простацикл-5- 0

-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ), 8, м.д.: 1,70 (6Н, синглет); 4,03 (IН, мультиплет); 4„22 (IН, широкий дублет); 5,27 (IH„ мультипле т), 45.

5Z-11о(, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-о3-пентанор-15-((3 -метил)-циклопентил)простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (СВС15) $ м,д,: 0,97 (3H, дублет); 3,97 {IН, i мультиплет); 4,20 (IН, широкий дублет); 5,25 (IH, мультиплет), 52-1)d, 15S-диокси-9а-деокси-9аI

-метилен-Й-пентанор-15- ((3 -этил)-циклопентил)простацикл-5-ен-13-ино5S вую кислоту, спектр ЯМР (CDCl ),6 м,д.: 0,93 {ЗН, дублет); 1,33 (2Н, мультиплет); 3,94 (IH, мультиплет),", 80 )О

4,)7 (1Н„ широкий дублет); 5,26 (1Н, мультиплет), 5Z-11, 158-диокси-9а-деокси-9аметилен-о)-пентанор-15-((3 -изопропилиден)-циклопентил )простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC)- ) с(м.д.: ),70 (6Н, синглет);

4,03 (1H, мультиплет); 4,22 ()H, широкий дублет); 5 28 (1Н, мультиплет).

Пример )2„ 4-Карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид (6,5 r) добавляют в атмосфере азота к смеси трет-бутилата калия (3,2 r) и диметилсульфоксида (32 мл), затем смесь обрабатывают раствором (+)-31 1 f

-оксо-6-экзо- (1 -транс-2 -бром-3—

-циклопентил-3 $-оксипроп-1 -енил)-7-окси-бицикло(3,3,0)октана (0,04 г) в диметилсульфоксиде (3 мл), Через 3 ч реакционную смесь разбавляют водой, подкисляют 2н. серной кислотой и экстрагнруют диэтиловым эфиром. Эфирную фазу экстрагируют

Iн, водным раствором гидрата окиси натрия, собирают водные щелочные экстракты, подкисляют до рН 5 и экстрагируют H"-пентаном и диэтиловым эфиром (20:80). Конечные органические экстракты собирают„ промывают водой, сушат и упаривают досуха, Остаток, содержащий (+)-5(Z,Е)—

-1)N, 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-d-пентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, хроматографируют на силикагеле (элюент — диэтиловый эфир 100 мл и уксусная кислота 0,4 мл), получая в результате: (+)«5Z )lо, 15S диокси-9а-деокси-9а-метилен-о3-пентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту (0,11 г), спектр ЯМР (CDC1 ), о, м.д.: 3,93 (IН, широкий

3 мультиплет); 4, 22 (I Н, широкий дублет); 4,55 (ЗН, широкий мультиплет);

5,23 { IH, мультиплет), (+) 5E-11о(, 15S-диокси-9а-деокси-9a-метилен-d-пентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-13-иновую кислоту (0,1 7 г), спектр ЯМР (СВС1 ),Ь м.д.: 3,93 (1Н, широкий мультиплет);

4,22 (IН, широкий дублет); 4,55 (ЗН, широкий мультиплет); 5,22 (IН, мультиплет), Согласно аналогичному способу получают следующие соединения:

12729 (+) 5p- ) )сс, 1 5S-диокси-9а — деокси-9 а-метиле н-с )- пент анар- ) 5- ((3 -метил)-циклопентил)простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ), з

&, м д,: 0 97 (ЗН, дублет); 3 97 (IН, мультиплет); 4,20 (IН, широкий дублет); 5,24 (IН, мультиплет), (+) 5Е-I)сс, 15S-диокси-9а-деокI си-9а-метилен-с -пентанор-15- ((3 — °

-этил)-циклопентил)простацикл-5-ен- )О

-13-иновую кислоту, спектр SIMP (CDC1 ), 8, м,д,: 0,93 (ЗН, дублет);

l 33 (2Н, мультиплет); 3,94 (IН, мультиплет); 4,17 (IH, широкий дублет); 5,25 (IH мультиплет); 5 (+) 5Е- l )о, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-с -пентанор- ) 5 ((3 -изопропилиден) -ци клопе нтенил) про ст ацикл-5-ен — 13-иновую кислоту, спектр

SIMP (CDC1 ), о, м,д.: 1,70 (6Н, 3 синглет); 4,03 (I Н, мультиплет);

4,22 (1Н, широкий дублет); 5,27 (I Н, мультиплет), (+) 5Z-1!с, ) 5S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-сс1-пентанор-15- ((3 -метил) -циклопентил)простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ),о, м,д.: 0,97 (ЗН, дублет);

3,97 (IН, мультиплет); 4,20 (IH широкий дублет); 5,25 (IН, мульти- 30 плет), (+) 5Z-11сс., 15S-диокси-9а-деокси-!

-9а-метилен-с >-пентанор-15- ((3 -этил)-циклопентил)простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (СОС1 ),О, З5 м.д,: 0,93 (ЗН, дублет); 1,33 (2Н, 3 мультиплет); 3,94 ()H, мультиплет);

4,17 (IН, широкий дублет); 5,26 ()Н, мультиплет), (+) 5Z-1)с,с, 15S-диокси-9а-деокси-9а- 40 метилен-с,)-пентанор-15-((3 -изопропилиден)-циклопентил простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ), о, м.д,: 1,70 (6Н, синглет); 4,03 (IH, мультиплет); 4,22 (1H широкий дублет); 5,28 (IН, мультиплет), (+) 5Z-11о)., 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-сд-пентанор-15-циклогексил-простацикл-5-ен-13-иновую кисло- 50 ту (0,12 г), спектр ЯМР (CDC1 ), Ь з м.д.: 5,27 (IН, триплет) Н; 4,17 (1H дублет) Н; 4,00 (I Н, мультиs5 плет) Н „ (+) 5E-11d., 15S-диокси-9а-деокси- $5

-9а-ме тилен-d-пентанор-15-цикло гексил-простацикл-5-ен-13-иновую кис;оту (0,18 г), спектр ЯМР (CDC1„) 8

80 12 м,д,: 5,26 ()Н, триплет) Н ; 4,17 (IН, дублет) Н ; 4 01 (IH мульти15 eT) (+) 5Е-))сс, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-с5-пентанор-15- ((4 - метил)-циклогексил) простацикл-5-ен-!3-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ),3, м.д.: 0,98 (ЗН, дублет);

3,99 (IН, мультиплет); 4,19 (IН, шиФ рокий дублет); 5, 25 (IН, мультиплет), (+) 5Е-1 Id, 15S-диокси-9а-деокси-9a-метилен-с,)-пентанор-15-((4 -этил)-циклогексил) простацикл-5-ен-15-иновую кислоту, спектр SIMP (CDC1 ),о ь м,д.: 0,91 (3H, дублет); 1,31 (2Н, мультиплет); 3,95 ()H, мультиплет);

4,21 (IН, широкий дублет); 5,27 (IН, мультиплет), (+) 5Е-))с1., 15S-диокси-9а-деокси1

-9а-метиленс)-пeнтаноp-15- ((4 -изопропилиден)-циклогексил)простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ), h, м.д,; 1,70 (6Н, синглет); 4,01 (IН, мультиплет); 4,22

Ъ (IH, широкий дублет); 5, 27 (I H, мультиплет), (+) 52-1)ос, 15$-диокси-9а — деоксиI

-9а-.метилен-сд-пентанор-15- ((4 -метил) -цнклогексил)простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (CDC1 ), о, м,д,: 0,98 (ЗН, дублет); 3,99 (IН, мультиплет); 4,19 (IН, широкий дублет); 5,26 (IH, мультиплет), (+) 52-)loL, 15S-диокси-9а-деокси-9а,метилен-с1-пентанор-15- ((4 -этил)— — циклогексил)простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (СРС1 ),B м,д,: 0,91 (ЗН, дублет); 1,31 (2Н, мультипяет); 3,95 (IН, мультиплет);

4,21 (IН, широкий дублет); 5,28 (IН, мультиплет), (+) 52-1)Ф, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-тд-пентанор- 15-((4 -изопропилиден)-циклогексил) простацикл-5-ен-13-иновую кислоту, спектр ЯМР (СЭС1 ), 3, м.д.: 1,70 (6Н, синглет);

4 01 ()H ; 4 22 (IН, широкий дублет); 5,28 (IН, мультйплет), Пример . 13, Сухой карбонат калия (0,26 г) добавляют к раствору

5Е-I)с(, 158-диокси-9а-деокси-9а-метилен-с>-пентанор-15-(цикпопентил)-простацикл-5-ен-13-иновой кислоты (0,48 r) и йодистого метила (0,52 мп) в сухом диметилформамиде (3,2 мл).

Смесь перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре, Органи1272980 !

4 !

3 ческий материал отфильтровывают, а органический раствор разбавляют водой (20 мл) и тщательно э к стр агируют диэтиловым эфиром, Эфирные экстр акты собирают, промывают водой и упаривают, получая метиловый эфир

5Е-lid, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен- д-пентанор-15-(циклопентил)-простацикл-5-ен-13-иновой кислоты (0,41 г), имеющий спектр ЯМР (СПС1 )!О

6, м.д,: 3,55 (2Н, широкий мультиплет); 3,65 (ЗН, синглет); 3„93 (1Н, широкий мультиплет); 4, 22 (1Н, широкий дублет); 5, 22 (1Н, мультиплет), Пример 14. Сухой карбонат !5 калия (0,26 -г) добавляют к раствору (+) 5Е- l let, 15S-диокси-9а-деокси-9а—

-метилен-d-пентанор-15- (циклопентил)-простацикл-5-ен-13-иновой кислоты (0,48 г) и йодистого метила 20 (0,52 мл) в сухом диметилформамиде (3,2 мл), Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, Органические продукты отфильтровывают, oprа- 25 нический раствор разбавляют водой (20 мл) и тщательно экстрагируют диэтиловым эфиром, Эфирные экстракты собирают, IIpoMbIBBloT водой и упаривают, получая метиловый эфир (+) 5E- 5!!

-11д-, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен-,1-пентанор- 15-(циклопентил)—, -простацикл-5-ен-13-иновой кислоты (0,41 г), имеющий следующий Я!!Рспектр (СПС1 ), Б, м.д,: 3,55 (2Н, 3 широкий мультиплет); 3, 65 (ЗН, синг лет); 3,93 (1Н, широкий мультиплет);

4,22 (1Н, широкий дублет); 5,22 (1Н, мультиплет) °

П р и и е р 15. Раствор (+) 5E- 40

-11Ф, 15S-диокси-9а-деокси-8а-метил е н-сд-лент анор- 1 5-ци клопе нтил-и р о стацикл-5-ен-13-иновой кислоты (0,60 г) в 5 мл этаноле обрабатывают стехиометрическим количеством 0,1 н, водного раствора гидрата окиси натрия, Спирт удаляют в вакууме и вод.ный раствор лиофилизируют, получая в результате 0,62 г натриевой соли сухой (+)5E-1!с, 15S-диокси-9а-деокси-9а-метилен- 3-пентанор- 15-циклопентил-простацикл-5-ен-13-иновой кислоты.

Пример 16,. Раствор (+) 5Е-11о 15S-диокси-9а-деокси-9а-мети1

55 лен-сд-пентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-18"иновой кислоты (500 мкг) в этаноле (6 мл) стерилиСоединение

Ингибирующая концентрация, кг/мл (ИК-100) !

5E (+) -Карбопро стациклин (+) — !!с, 15S-Дигидрокси-9 а — деокси-9 а-метил ен-ь3-п ен т ано р- 15-ци клопентил-простацикл-5 — ен-13-иновая кис50

2,7 лота ацетилен- д-пентанор-15-циклогексил-простацикл-5-ен-13-иновая кислота

12,5 (+) 11Ф, 15S-Дигидрокси-9а-деокси-9а-метилен-о3-пентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-13-ионовой кислоты

2,7 натриевая соль зуют с помощью пропускания через фильтр, задерживающий бактерии ° Порции по О, 1 мл помешают в ампулы по

1 мм, которые затем запаивают, Содержимое ампулы разбавляют MJI буферного раствора трис-НС1, имеющего рН 8,6, с получением раствора, готового

I для введения путем инъекций, Соединения общей формулы (I) проявляют высокую антиагрегационную и дисагрегационную активность по отношению к тромбоцитам, в весьма значительной мере ингибируя, предотвращая и обращая в обратную сторону процесс агрегации тромбоцитов крови, B таблице приводятся данные, относящиеся к антиагрегационной активности по отношению к тромбоцитам, достигнутой при получении соединения (+) 5Е-11Ы, 15S-qzrzppoxcv — 9а-деокси-9а-метилен- й-пентанор-15-циклопентил-простацикл-5-ен-1-иновой кислоты и ее натриевой соли и 5Е-1!с, l5S-дигидрокси-9а-диокси-9а-метилен- у-пентанор-15-циклогексил-простацикл-5-ен-13-иновой кислоты, в сравнении с данными, полученными для соединения (+) 5E, 13Е-lld, 15S-дигидрокси-9а-деокси-9а-метилен-простацикл-5,13-диеновой кислоты (Патент

Великобритании - 2012265B), т,е, (+)

5Е-карбопростациклина, 16

1272980 !

Значение ИК-100 представляет собой дозу соединения, которая осуществляет 100Х-ное ингибирование агрегации тромбоцитов, индуцированное in vitro посредством 0,4 мкг/мп

АДФ в плазме, богатой тромбоцитами> взятой у морских свинок ° Данные, приведенные в таблице, получены согласно следующей методике, Кровь отбирают из брюшинной аорты самцов бе- 10 лъ х морских свинок, которым не дают пищи в течение 16 ч, имеющим средний вес 450 г, после слабой эфирной анестезии> используя в качестве антикоагунта 3,87-ный раствор цитрата 15 натрия в дистиллированной воде (1 ч, раствора цитрата натрия и 9 ч ° крови), Плазму, богатую тромбоцитами, отбирают у каждого животного посред- 20 ством центрифугирования крови при скорости вращения 1000 об/мин в течение 8 мин, После проверки спонтанной агрегации плазму, богатую тромбоцитами, которую находят пригодной 25 для опыта, объединяют в одну партию и проводят подсчет тромбоцитов, При необходимости число тромбоцитов корректируют аутологической плазмой, бедной тромбоцитами (ПБеТ), с получением партии плазмы, богатой тромбоцитами (ПБоТ), содержащей

750000 тромбоцитов/ммз.

Агрегацию тромбоцитов исследуют сиспользованием агломерата "Злви"

35 мод, 840, связанного с двухканальным самописцем "Сервогор 2$" тип

RE-573, Реагенты вводят в агрегометр в следующем порядке: 0,4 мл ПБоТ, 0,80 мл солевого физиологического

40 раствора и 0,01 мл раствора испытуемого соединения или растворителя, о

Ь

После инкубирования при 37 С в течение 5 мин к смеси добавляют агрегирующий агент (АДФ, 0,4 мкг/мп).

Протекание агрегации наблюдается в течение 10 мин после введения агрегирующего агента (скорость перемешивания ПБоТ об/мин), Все разбавления испытуемого соединения испыты50 вают на той же самой партии плазыл, богатой тромбоцитами, собранной у

5-6 морских свинок, Приведенные в таблице данные свидетельствуют о том, что антиагрегационная активность предлагаемых соединений значительно въппе активности противопоставленного соединения, Высокая антиагрегационная и дисагрегационная активность, проявляемая соединениями общей формулы (Т), предопределяет их использование для ингибирования агрегации тромбоцитов с целью уменьшения адгезионных явлений, для предотвращения образования сгустков крови, а также для растворения ранее образовавшихся сгустков, Антиагрегационная активность в отношении тромбоцитов связана также с релаксацией коронарных артерий, Так, соединения общей формулы (I) могут быть полезными, например, для предотвращения и лечения инфарктов миокарда и, в общем случае, при лечении и предотвращении тромбозов, при лечении заболеваний атеросклеротического типа, лечении артериосклероза и, в более общем случае, гиперлипидемии.

Предлагаемые соединения обладают также некоторым вазодилаторным, т,е ° понижающим давление, эффектом и могут быть полезными при лечении синдромов, вызываемых повышенным давлением.

Хотя соединения общей формулы (Т) имеют особое значение в качестве селективных антиагрегационных и/или дисагрегационных агентов и, кроме того, в качестве ваэодилаторнъ х, т.е. понижающих давление, агентов, их можно также использовать для лечения закупоривающих легочных заболеваний (например, бронхиальная астма) или можно использовать их активность в качестве противоязвенных и антисекреторных средств, они проявляют активность при бронходилаторном тесте, на находящихся в сознании или анестезированных морских свинках, предотвращая индуцируемые этанолом, стрессовым состоянием и АСА желудочные язвы, а также индуцируемые индометацином кишечные язвы, а также ингибируя выделение желудочного сока согласно способу Шея и др. (Gastroentегоlogy, 26, 906, 1954).

В тех случаях, когда предлагаемые соединения используют в качестве антиагрегационных или дисагрегационных средств, можно испольэовать различные способы введения, которые обычно применяют для этой цели: перораль ые, внутривенные, подкожные, внутриъыпечные. В экстренных случа" ях предпочтительным способом введе1272980

18 противоастматических средств предлагаемые соединения могут применяться в комбинации с другими противоастматическими средствами, в частности с симпетикомиметическими лекарСоставитель И. Федосеева

Техред П.Сердюкова Корректор М, Самборская

Редактор Н, Гунько

Заказ 6352/58 Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4 ния является внутривенный, причем дозы могут меняться в пределах от

0,005 до 10 мг/кг/сут для взрослого пациента. Точная доза зависит от состояния пациента, его веса, возраста и способа введения, Дозировки и способы введения предлагаемых соединений при использовании их в качестве понижающих давление и вазодилаторных средств являются примерно теми же, 10 что и в случае их использования в качестве антиагрегационных средств, При лечении таких заболеваний как закупорка легких (например, в случае бронхиальной астмы) предла" 15 гаемые соединения могут вводиться различными способами: перорально, в виде таблеток, капсул, таблеток с покрытием или в жидкой форме, в виде сиропов или капель, методом 20 ингаляции, в виде аэрозолей или растворов для распылителей, при помощи вдувания в порошкообразной форме, Дозы, имеющие величину 0,01-4 мг/г, могут вводиться 1 — 4 раза в сутки из расчета на взрослого пациента, причем точное значение дозы зависит от возраста, веса и состояния пациента, а также от способа введения. При использовании в качестве 30 ственными средствами, такими как теофилин и аминофиллин или в сочетании с кортикостероидами, При использовании в качестве противоязвенных средств и средств, препятствующих желудочной секреции, предлагаемые соединения могут вводиться, например, внутривенно вливанием или внутривенно, подкожно или внутримышечно путем инъекций; дозировка при внутривенном вливании

0,1 †.500 мкг/кг-мин, Общая суточная дозировка как в случае инъекции, так и в случае вливания составляет

0,1 — 20 мг/кг в зависимости от воэ— раста, веса и состояния пациента, а также от способа введения, При аналогичном использовании соединений можно применять также пероральный и ректальный способы введения, Токсичность предлагаемых соединений является незначительной, так что они могут быть использованы в терапевтических целях с большой степенью безопасности,