Способ получения митомициновых производных

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МИТОМИЦИНОВЬК ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы где X - оксизамещенная 1-пирролидиниловая группа, замещенная низшим алкипом Пиперидиловая группа, анилиновая группа, эамеценная ацетамино, ацетилом, карбамидом, циано, карбоксинизшим алккламино, динизшим алкок-i си, нитро или сульфамилом или группа общей формулы -1-. 1 где R, - аминовамещенный триазолил, замещенный алкилом изотиазолип, бензотиазолил , замещенный нитро или галогеном бензотиазолил или Rj - представляет собой аминонизший алкил низший апкиламинонизший алкип, оксинизший алкиламинонизший алкил, оксинизший алкоксинизший алкил, имидазолилнизший алкил, нитрозамещенный им дазрлилнизший алкил, мононпи диоксифенилнизший алкил, нитрозамещенный. пиридиламинонизший алкил или пиперазинилнизший алкил, отличающийся тем, что, митомицин А подвергают взаимодействию с соответствующим амином или его производнУм.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)4 С 07 D 487/14

"«

19

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

О ОСИИ7.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАН ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3727569/23-04 (22) 05.04.84 (46) 23. 11.86. Бюл . В 43 (71) Юниверсити Патентс Инк. (US) (72) Вильям А,Ремерс (US) (53) 547.759.07(088.8) (56) J. Med Chem, !977, 20, N 6, р. 767-770.

Патент США У 4268676, кл. 548-181, 1981. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИИТОИИЦИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ общей формулы где Х вЂ” оксизамещенная 1-пирролидиниловая группа, замещенная низшим алкилом Пиперидиловая группа, анилино,SUÄÄ 1272993 АЗ вая группа, эамещенная ацетамино, ацетилом, карбамидом, циано, карбоксиннзшим алкиламино, динизшим алкокси, нитро или сульфамилом или группа общей формулы

Н

-N-R ! где R, — аминоэамещенный триазолил, замещенный алкилом иэотиазолил, бензотиазолил, замещенный нитро или галогеном бензотиаэолил или R< — представляет собой аминонизший алкин, низший алкнламинонизший алкил, оксиниэжий алкиламинонизший алкил, оксинизший алкоксинизший алкил, имидазолилнизший алкил, нитроэамещенный имидаэолилниэший алкил, моно- ипи диоксифенилнизший алкил, нитрозамещенный пиридиламинониэший алкил или пиперазинилнизший алкил, о т л и ч а юшийся тем, что, митомицнн А подвергают взаимодействию с соответствукпцим амином или его производнЫм.

НЗС

Ф 1272993 2

К б ение относится к получению чный продукт выпаривания очищают меИзо ретение отно и новых митомициновых про н вых производных общей тодом препаративной тонкослойной хроматографии с использованием той же формулы

О системы растворителя. Получают 23 мг (выход 407.) желаемого продукта, О сн,bc»»п,т.пл. 82-85 С (с разложением) .

Х ЯМР (DMSO — d< TS) М, ч,/млн:

I ОСН отсутствие пика 6-метокси при 4,02, 3 появление новых пиков при 1,6-2,2

Я- Н 10 (m,2), 2,8-3,1 (широкий S, 5); 4,0О 4,3 (m, 1).

I где Х - оксизамещенная 1 пирролидини- " Р и м е Р . 1, 1а, П име 2. 1!а 288а 8b— Гек сагидро-8- (ок симе тил) -8 g-меток силовая группа, эамещенная низшим ал-5-метил-6-(3-метилпиперидил)-азирикилои, пиперидиловая группа, анилиновая группа, замещенная ацетамино, а етамино I> «(2 3,3,4)пирроло(1,2a)индол-4,7-диацетилом, карбамидом, циано, карбоконкарбамат.

Данное соединение получают, как синизшим алкиламино, динизшим алкокописано в примере 1. Из 70 мг митоми— си, нитро или сульфамилом или группа цина А и 200 мг 3-метилпиперидина поформулы

20 лучается 46 мг (выход 557) желаемого о продукта, имеющего т, пл. 75-88 С

ЯИР (CDC 1 1 ТБ) 8, ч . /млн: отсутзамвщениый алкилом иэотиазолил, ензотиаэолил, замещеннь логеном бензотиазолил или R> предста- ление новых пиков при 0,85 (d, 3); вляет собой аминонизший алкил, низший "AD!0 2,15 (в», 5); ?, 15-3,32 (т, 4), алкиламинонизши алкил, о ий алкил оксинизший П Р и м е Р 3. 1,1a,2,8,8а,8Ь-Гека H н зший алкил оксинизший сагидро-8- (оксиме. тил)-8 -меток си-5»

-метил-6- (1-пиперазинил)-азирино (2, алкоксинизший алкил, имидаз олилнизший

Зо 3: 3, 4) пирроло (1, 2а) индол-4, 7-дионкаралкил, нитрозамещенный имидазолилнизший алкил, моно- или диоксифенилнизбамат.

Данное соединение получают, как ший алкил, нитрозамещенный пиридиламинонизший алкил или пиперазинил- описано в примере 1. Из 60 мг митоминйзайй алкил, обладающих анти актериальной активностью в отношении грам- 3s получается 23 мг (выход 457) желаемоположительных и грамотрицательнь»х гo продукта, имеюще го т . пл. выше

200 С (с разложением) .

Цель изобретения — разработка, на ЯМР (DMSO - с! ь TS) S, ч, /млн; отоснове известного метода, способа сутствие пика 6-метокси при 4,02, попо, чения новых соединений, обладаю- »О Явление новых пиков при 1,9 (широкий щих ценными фармакологическими свойствами с повышенным действием.

П р и и е.р 1. 1,1а, 2,8,8а,8b— П р и и е р 4. 1,1а,2,8,8a,8b-Гек-Гексагидро-8-(оксиметил)-8о — меток си- сагидро-8- (оксиметил)-8а-метокси-5-5-метил-6-(3-окси-1-пирролидинил)- <> метил-6- (4-(ацетиламнно) анилино)-аэи-азирино (2,3:3,4) пирроло (1, 2с») индол — рино (2, 3: 3, 4)-пирроло (1, 2п) индол-4,7-дионкарбамат ° -4, 7 "дионкарбамат.

Раствор митомицина А (50 мг) в Данное соединение получают, как

6 мл безводного метанола обрабатывают описано в примере 1. Из 100 мг мито3-пирролидинолом (13 мг) в атмосфере 50 мицина А и избыточного количества

; азота при комнатной температуре. Пос- 4-(ацетиламино)-анилина получается ле того, как анализ методом тонко- 10 мг (763-ный выход) желаемого проо слойной хроматографии на силикагеле дукта, имеющего т. пл. 143-145 С (с с использованием в качестве раствори- разложением). теля смеси метанола-хлороформа (в соот- з5 ЯМР (СЭС1, T) Б, ч. /млн: отсутношении 2:8) показывает, что исходно- ствие 6 — метокси пика при 4,02, появго продукта больше нет, смесь филь- ление новых пиков при 2,1 (Б, 3), твуют и выпаривают в вакууме. Остато- 7,4 (d, 2); 7,6 (S, 1); 8,9-9,3 (S, 1). з 12729

Пример 5. 1,1q,2,8,8a,8b-Гексагидро-8- (оксиметил)-8д-метокси-5метил-6-(3-(ацетиламино)анилино)-азирино(2,3:3,4)-пирроло(1,2a)индол-4, 7-диолкарбамат. 5

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводится небольшое количество твердого карбоната калия. Из 70 мг митомицина А и 150 мг 3-(ацетилами- 10 но)-анилина получается 67 мг (выход

72 ) желаемого продукта, имеющего т. пл. 140- 143 С (с разложением).

ЯМР (ацетон — d, TS) о, ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, 15 появление новых пиков при 2,1 ($, 3);

6,7-7,5 (m, 4); 8,0 (широкий S, 1);

9 3 ($, 1).

Пример 6. 1, ia,2,8а,8b-Гексагидро-8-(оксиметил)-Sa-метокси-5-ме- 20

) ) тил-6- (4-ацетиланилино) -азирино (2, 3:

3,4)пирроло(1,2п)индол-4,7-дионкарбамат.

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, 25 что вводят небольшое количество твердого карбоната калия. Из 70 мг митомицина А и 5 10 мг 4-ацетиланилина получается 25 мг (выход 28 ) желаемого о продукта, т. пл. 103-104 С (с разло-ЗО жением).

ЯМР (CDC1 TS) 6, ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, появление новых пиков лри 2, 1 (S, 3);

6,6 (d, 2); 7,3 (d, 2); 7,0-7,3 (ши- З5 рокий S 1) .

Пример 7. 1,1a,2,8,8а,81-Гексагидро-8-(ок симетил) -8а-метокси-5метил-6- (4- (1-уреидо) анилино)-азирино (2, 3: 3, 4) пирроло (1, 2 а) индол-4, 7- 4О

-дионк арб амат .

Данное карбамидоэамещенное соединение получают, как описано в примере t. Из 50 мг митомицина А и 227 мг

4-(1-уреидо)анилина получается 49 мг 5 (выход 67X) желаемого продукта, имеющего т. лл. 93-95 С (с разложением).

ЯМР (CDC1, TS) 8, ч. /млн: отсутствие 6-метокси лика при 4,02, появ- gp ление новых пиков при 5,03 (S, 2);

6,9 (й, 2); 7,3 (д, 2); 8,0 (S, 1);, 8,4 (S, 1) °

Пример 8. 1,1а,2,8,8a,8Ü-ГекI сагидро-8- (оксиметил) -Sa-метокси-5- 5s

-метил-б-(4-цианоанилино)-азирино(2, 3:3,4)пирроло(1,2a)индол-5,7-дионкарбама,т.

93

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводится небольшое количество твердого карбоната калия. Из 70 мг митомицина А и 472 мг 4-аминобензо-. нитрила получается 23 мг (выход 24X) желаемого продукта, имеющего т. пл.

124-126 С (с разложением).

ЯМР (CDC1>, TS)3, ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, появление новых пиков при 6,6 (d, 2);

7,4 (d, 2); 7,0-7,3 (широкий S, 1).

Пример 9. 1,1а,2,8,8а,8Ь-.Гексагидро-8-(оксиметил)-8а-метокси-SP

-метил-6- (3-цианоанилино) as ирино (2, )

3: 3, 4) пнрроло (1, 2а ) индол-4, 7-дионкарбамат.

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводят небольшое количество твердого карбоната калия. Из 71 мг митомицина А и 500 мг 3-аминобензонитрила получается 30 мг (выход 34 ) желаемоо го продукта, имеющего т. пл. 97-98 С (с разложением).

ЯМР (CDC1 „ TS) о, ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, появление новых пиков при 7,2-7,8 (m, 4).

Пример 10. 1,1а,2,8,80,8b-Гексагидро — 8- (оксиметил)-Ra-метокси-5-метил-6- (4- (N-глицнл) анилино) -ази- рино(2,3:3,4)пирроло(1,20)индол-4,7-дионкарбамат.

Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 50 мг митомицина А и 249 мг 4-(N-глицил)анилина получается 62 мг (выход 90X) желаемоо го продукта, имеющего т.пл.83-85 С (с разложением).

ЯИР (DMS0 — d6, TS) 3, ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при. 4,02 появление новых пиков при 3,1 ($ ° 2);

g,3-6,6 (широкий S, 2); 6,6-6,8 (широкий S, 2); 6,6-7,1 (широкий S, 2).

Пример i i. 1,1а,2,8,8а,ЯЬГексагидро-8-(оксиметил)-8а-метокси-5-метил-б-(3,4-диметоксианилино)-аэирино(2,3:3,4)пирроло(1,2a)индол)

-4, 7-дионкарбамат °

Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 50 мг митомицина А и 229 мг 3,4-диметоксианилина получается 61 мг (выход 91X) желаемого продукта, имеющего т.пл. 114-116 С о (с разложением).

ЯМР (CDC1, Т$) 3, ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, появ1272993

5 ление новых пиков при 3,8 (S, б);

6369 (m 3); 77 (S, 1) .

Пример 12. 1,1а,2,8,8a,8Ь-Гексагидро-8-(оксиметил)-80-метокси-5-метил-б-(3,5-диметоксианилино)-азирино(2,3:3,4)пирроло(1,2a)индол-4,7-дионкарбамат.

Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 50 мг митомицина А и 229 мг 3,5-диметоксианилина 10 получается 60 мг (выход 88 ) желаемоо

ro продукта, имеющего т. пл. 98-100 С (с разложением), ЯМР (CDC1, TS) 8, ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, появ- 15 ление новых пиков при 3,8 (S б);

5,9-6,4 (широкий S, 3); 7,6 (S, 1).

Пример 13, 1, 1а,2,8,8а,8b-Гексагидро-8 †(оксиметил)-8а-метокси-5-метил-б-(4-нитроанилино)-азирино- 20 (2 3:3,4)пирроло(1,2а)индол- 4,7-дионкарбамат.

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводят небольшое количество твер — 2 дого карбоната калия. Из 70 мг митомицина А и 276 мг 4-нитроанилина получается 16 мг (выход 9 ) желаемого продукта, имеющего т. пл. 132-134"С (с разложением). 30

ЯМР (ацетон -d Т) о, ч./млн. отсутствие 6 — метокси пика при 4,02, появление новых пиков при 6,9-7,3 (d 2); 7,4-7,9 (d, 2); 7,9-8,4 (широкий S 1).

Пример 14. 1,1а,2,8,8а,8b-Гексагидро-8- (ок симе тил)-Ва-меток си-5-метил-6-(4-сульфамиланилино) -азирнн о (2, 3: 3, 4) пирр оло (1, 2а ) индо л-4, 7-дионкарбамат ° 40

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводят небольшое количество твердого карбоната калия. Из 70 мг митомицина А и 688 мг сульфаниламида получается 25 мг (выход 26 ) желаемого продукта, имеющего т. пл ° 113о

115 С (с разложением).

ЯМР (СРС1 TS) h, ч./млн: отсут 50 ствие 6-метокси пика при 4,02, появление новых пиков при 7,0 (a, 2);

7,5 (s, 1); 7,8 (a, 2).

Пример 15 ° 1,1а,z 8,80,8b-Гексагидро-8- (оксиметил) — 80 — ме . ок си- sS

-5-метил-6- (4-метиланилино)-азирино(2, 3: 3, 4) пир роло (1, 2 a) ипдол — 4, 7-дионкарбамат °

Данное соединение получают, как описано в примере 1, Из 60 мг митомицина A и избыточного количества 4-метиланилина получается 63 мг (выход

8б ) желаемого продукта, имеющего т. пл,. 113-115 С (с разложением).

ЯМР (CDC1 з, TS) 5 ч ./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, появление новых пиков при 2 3 (S, 3);

6,5-7,3 (широкий S, 4); 7,6 (широкий

S, 1).

Пример 16. l,1а,2,8,8а,8b-Гексагидро — 8-(оксиметил)-8а-метокси-5-метил-6-(3-метиланилино)-азирино1 / (2, 3: 3, 4) пирр оло (1, 2a) индол-4, 7-дионкарбамат, Данное соединение получают, как описано в примере 1., Из 70 мг митомицина А и 276 мг 3-метиланилина получается 66 мг (выход 78 .) желаемого о продукта, имеющего т. пл. 89-91 С (с разложением).

ЯМР (CDC1 TS) $, ч./млн. отсутствие 6-метокси пика при 4,02, появление новых пиков при 2,4 (S, 3);

6,7-7,5 (m, 4); 7,8 (S, 1).

Пример 17. 1,1o,2,8,80,8b-Гексагидро-8-(оксиметил)-Яа †метокси-5-метил-6- ((5-амино-1 2 4-триазолУ. /

-3-ил) амино) -азирино (2, 3: 3, 4) пирроло(1, 2 а) индол-4, 7 — дно нк ар бамат .

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводят небольшое количество твердого карбоната калия. Из 50 мг митомицина А и 30 мг 3,5-диамино- t,2,4— триазола получаетск 13 мг (выход

5,5 ) желаемого продукта, имеющего т.пл. 1 17-120 С (с разложением).

ЯМР (DMSO -d6, TS) h, ч /млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, появление новых пиков при 5,37 (S, 3) °

Пример 18. 1,1a,2,8,8à,8b-Гексагидро-8-(оксиметил)-8а -метокси-5-метил-6- ((3-метилизотиазол-5-ил)амино)-азнрино(2,3:3,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дионкарбамаT.

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводят 0,5 мл триэтиламина. Из

60 мг митомицина А и 30 мг 5-амино-3- метилизотиазолхлоргидрата получается 4,5 мг (выход 8,57) желаемого о продукта, имеющего т. пл. 87-90 С (с разложением) .

SIMP (CDC1q TS) 6, ч. /млн: отсут ствие 6-метокси пика при 4,02, появ1272993 ление новых пиков при 2,3 (S, 3);

6,1 (S, 1); 6,4 (S, 1).

Пример 19. 1,1а,2,8,8a,SÜ-Гексагидро-8-(оксиметил)-Sg-метокси-5-метил-6- ((2-бензотиазолил}амино)- 5

-азирино(2,3:3,4)пирроло(1,2a)индол-4,7-дионкарбамат.

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводится небольшое количество твердого карбоната калия. Из 50 мг митомицина А и 25 мг 2-аминобензотиазола получается 12 мг (выход 18X) желаемого продукта, имеющего т. пл. 8285 С (с разложением). о

ЯМР (CDC13 TS) Р, ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, появление новых пиков при 7, 1-8,0 (m, 5).

Пример 20. 1,16,2,8,8а,8b-Гексагидро-8- (ок симе тил) -8ц -меток си- >О

-5-метил-6- ((6-нитробензотиазол-2-!

-ил)амино)-азирино(2,3:3,4)пирроло(1,2а)индол-4,7-дионкарбамат.

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводят небольшое количество твердого карбоната калия. Из 50 мг митомицина А и 30 мг 2-амино-6-нитробензотиазола получается 20 мг (выход

277) желаемого продукта, имеющего 30 т.пл. 86-89 С (с разложением).

Ям (DMSO — а, TS) Г, ч./ н: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, появление новых пиков при 6,9-8,3 (m, 4).

Пример 21. 1,1a,2,8,80,8b-Гексагидро-8- (оксиметил)-8о-метокси-5-метил-6- ((4-хлорбензотиазол-2-ил)— амико)-азирино (2, 3: 3, 4) пирроло (1, 2 a)— индол-4, 7-дионкарбамат. 40

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводят небольшое количество твердого карбоната калия. Из 150 мг мито-4 мицина А и 27 мг 2-аминохлорбенэотиазола получается 30 мг (выход 14X) желаемого продукта, имеющего т. пл.

89-91 С (с разложением).

ЯМР (CDCI3, TS)!!, ч./млн: отсут-50 ствие 6-метокси пика при 4,02, появление новых пиков при 7, 1-8,0 (широкий s, 4).

Пример 22. 1, 10,2,8,8a,ßÜ-Гексагидро-8-(оксиметип)-Sa-метокси-у

-5-метил-6-((2 — аминоэтил)амино)-ази-! рина (2, 3: 3, 4) пир роло (1, 2 a) индол-4, 7-диоикарбамат.

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что в качестве растворителя используют дихлорметан. Из 50 мг митомицина

А и 10 мг 1,2-диаминоэтана получается

35 мг (выход 657) желаемого продукта, имеющего т. пл. 202 †2 С (с разложением).

ЯМР (CDC13, TS) 8, ч. /млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02; появление новых пиков при 1,5 (широкий

S, 2); 3 5 (широкий S, 4) .

Пример 23. 1,1а,2,8,8а 8Ü-Гексагидро-8- (оксиметил)-8а-метокси-5-метил-6- (метил (2-ме тиламин оэ тил)— амино) -аэирино (2, 3:3, 4) пирроло (1, 2a)индол — 4, 7-дионкарбамат °

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводят небольшое количество твердого карбоната калия. Из 50 мг митомицина А и 25 мг симметричного диметилэтилендиамина получается 28 мг (выход 50X) желаемого продукта имеюо

В щего т. пл, 99-101 С (с разложением).

ЯМР (CDCI3, TS) 8, ч. /млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, появление новых пиков при 1,3 (Б, 1);2,5 (S, 6); 2,7 (S, 4).

Пример 24. 1,1о,2,8,80,8Ъ— Гексагидро-8-(оксиметил)-8а-метокси-5-метил-6-(2-(2-оксиэтиламино)этиламино) -азирино(2,3:3,4)пирроло(1,20)индол-4,7-дионкарбамат.

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что растворителем является дихлорметан. Из 50 мг митомицина А и 13 мг

2-(2-аминоэтиламино)-этанола получается 35 мг (выход 583) желаемого проо дукта, имеющего т. пл. 115-118 С (с разложением).

ЯМР (CDClу TS) b, ч,/млн отсут» ствие 5-метокси пика при 4,02, появление новых пиков при 2,7 (широкий

S, 7); 3,7 (t, 3).

Пример 25. 1, 1а,2,8 8a,8Ь-Гексагидро-3-(оксиметил)-SQ-метокси-5-метил-6-(2-(2-оксиэтокси)этилами-! но) -азирино (2, 3:3, 4) пирроло (1, 2a) индол-4,7-дионкарбамат.

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что в качестве растворителя используется дихлорметан. Из 60 мг митомицина

А и 20 мг 2-(2-аминоэтокси)-этанола получается 30 мг (выход 427) желаемо9 12729 го продукта, имеющего т. пл. 99-102 С (с разложением).

HMP (CDC1» TS) О, ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02; появление новых пиков при 3,3-3,9 (широ- 5 кий S, 9); 6,4-6,8 (широкий S, 1).

Пример 26. 1,1а,2,8,8а,86-Гексагидро-8- (оксиметнл)-8а-метокси-5-метил-6- j2- (4-имидазолил) э тилами2 2 но)-азирино(2,3:3,4) пирроло(1,2о) индол-4, 7-дионкарб амат, Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводят 128 мг метилата натрия.

Из 70 мг митомицина А и 368 мг диf5 хлоргидрата гистамина получается

61 мг (выход 717) желаемого продукта, О имеющего т. пл. 72-73 С (c разложением).

ЯИР (РИ$0 — с1, Т$) О ч ° /млн2 отсутствие 6-метокси пика при 4,02, появление новых ников при 3,0-3,27 (m, 4); 7,5 (S, 1); 8,0-8,7 (широкий

S» 2) ð; 8,1 (S 1).

Пример 27. 1,1a,2,8,8а,86-Гек са гидр о-8- (ок симе тил ) -8a — ме ток с и-5-метил-6- ((2-нитро-1-имидазолил)/ f этиламино)-азирино (2,3: 3, 4) пирроло(1,2а)индол-4,7-дионкарбамат.

Данное соединение получают, как описано в примере 1. Из 72 мг митомицина А и избыточного количества 1-(2-аминоэтил)-2-нитроимидазола получается 60 мг (выход 707) желаемого продукта, имеющего т. пл, 83-85 С (с 35 о разложением).

ЯМР (СРС1,, TS) S, ч,/млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, появление новых пиков при 3,4 (t, 2);

4,0-4,5 (t, 2); и 7,6 (S, 1).

Пример 28. 1,1а,2,8,8а,86-Гексагидро-8-(оксиметил)-8а-метокси-5-метил-6-(2-(4-оксифенил)этиламино)-азирино(2,3:3,4)пирроло(1,,2а)индол-4,7-дионкарбамат.

Данное соединение получают.„ как описано в примере 1. Из 130 мг митомицина А и 510 мг тирамина получается

138 мг (выход 817) желаемого продукО та, имеющего т. пл. 120-125 С (с раз->о ложением).

ЯИР (CDClg, TS) S, ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02,, появление новых пиков при 2,6 (t, 2);

2э8 (tý 2); бэ7 (dú 2); 7 0 (d 2); 55

8,0 (S, 1):

Пример 29. 1,!а,2,8,8а,86-Гексагидро-8-(оксиметил)-8а-метокси93 1О

-5-метокси-5-метил-6-(2-(3 4-диокси/ фенил) этиламино) -азирино (2, 3: 3, 4) пирроло(1,2а)индол-4,7-дионкарбамат.

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что вводят 138 мг метилата натрия.

Из 110 r митомицина А и 660 мг бромгидрата 2-окситирамина получается

60 мг (выход 407) желаемого продукта, разлагающегося не плавясь при температуре выше 125 С.

ЯИР (CDC1 1, Т$) S, ч. /млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, появление новых пиков при 2,6 (t, 2);

28 (t, 2); 6468 (ш, 3); 83 (широкий S 2).

Пример 30. 1,1а,2,8,80,8Ь-Гексагидро-8-(оксиметил)-8а-метокси-6-метил-6-(2- е (6-митро-2-лиоилил)/ / амино) э тиламино) -азирино (2, 3: 3, 4) пирроло (1, 2 a) индол-4, 7-дионкарбамат.

Данное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что в качестве растворителя используется дихлорметан. Из 50 мг митомицина

А и 30 мг 2-(2-аминоэтиламино)-5-нит.— ропиридина получается 40 мг (выход

567) желаемого продукта, имеющего т, пл. 76-79 С (с разложением).

ЯМР (CDC1 TS) 6, ч./млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02, появление новых пиков при 3,3-4,0 (m 4);

6,2-6,7 (широкий S, 2); 8,1 (d, 1);

8,2 (д, 1); 9,0 ($, 1).

Пример 31. 1, 1а,2,8,86,86-Гексагидро-8 †(оксиметил)-80-метокси-5-метил-6-/,2 †(1 — пиперазинил)этилами/ но) -азирино (2, 3: 3, 4) пирроло (1, 2a) индол-4, 7-дионкарбамат.

Дайное соединение получают, как описано в примере 1, с той разницей, что в качестве растворителя используется дихлорметан. Из 50 мг митомицина

А и 20 мг N-(2-аминоэтил)пиперазина получается ?3 мг (выход 367) желаемого продукта, имеющего т ° пл. 138—

141 С (с разложением).

SIMP (CDC1g, TS) F ч. /млн: отсут" ствие 6-метокси пика при 4,02, появление новых пиков при 1,6-2,1 (широкий S, 1); 2,2-2,6 (широкий S, 8);

2,6-2,8 (широкий S, 4); 6,9 (t, 1).

Пример 32. 1,1а,2,8,8/1,86-Гексагидро-8- {оксиметип)-8а-метокси-5-метил-6- (2- (2-пнридил) этиламино1—

/ I

-азирино (2,3: 3, 4) пирроло (1, 2а) индол-4,7-дионкарбамат.

1272

25,6

163

0,8

25,6

«0,2

238

12,8

200

0,2

25,6

>333

«О 2

25,6

231

0,2

Данное соединение получают, как описано в примере 1. Иэ 70 мг мито- мицина А и 250 мг избытка 2-(2-аминоэтил)-пиридина получается 51 мг (выход 56X) желаемого продукта, имеющего т. пл. 64-677 С (с разложением).

ЯМР (СЭС1, TS) 8, ч. /млн: отсутствие 6-метокси пика при 4,02; появление новых пиков при 2,8 (m, 4);

7,0-7,8 (т, 3); 8,5 (й, 1) .

Соединения, соответствующие иэобрению, обладают антибактериальной активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Их антибактериальное дей- 1S ствие аналогично действию митомицинов природного происхождения и, таким образом, они могут использоваться как терапевтические средства для лечения бактериальных инфекций. 20

Полезность соединений укаэанной общей формулы в противоопухолевой терапии показана на результатах отборочного испытания в условиях ьп чиччо согласно которым данные соединения

1 вводятся в различных дозированных количествах в организм мыией, у кото-. рых была индуцирована лейкемия Р388.

Отборочные испытания заключаются во вводе испытуемого соединения в орга- 30 низм самок мьппей CDF ; предварительно

1. зараженных асцитовьпчи клетками 10 путем внутрибркнпинной имплантации.

Соединения вводят в первый день испытания и наряду с другими показате- 3g лями осуществляется контроль животных на жизнеспособность в течение 35дней.

Результаты отборочного испытания соединений приведены в таблице.

Приведенные данные включают онти-.аО мальную дозу, при которой наблюдаются одновременные максимальные терапевтические эффекты. Кроме того, определяется среднее время выживания (MST), выраженное как MST испытуемых живот- 4$

993 г ных в сравнении с MST контрольных животных х 100. При осуществлении испытания Р388 в условиях in viva, опи санных вьппе, величина (X Т/с), составляющая 125 и более чем 125 ° показывает высокую противоопухолевую активность. Самая низкая доза, при которой получается величина 125Х Т/с, известна как минимальная эффективная доэ» (ME ПЕ). Высокие значения М$Т, получаемые в отборочных испытаниях Р388, приведенные в таблице, являются также показателем отсутствия значительной токсичности данных соединений при укаэанных дозах.

Предпочтительными соединениями, используемыми в качестве противоопухолевых средств, согласно изобрете-; нию являются такие соединения, которые имеют больший чем в два раза период жизнеспособности, характеризующийся как проявление значительного терапевтического потенциала, т.е. те соединения, которые имеют величину

MST более чем 2 х 2 15. Класс таких соединений охватывает соединения, описанные в примерах 4, 10, 11 и 32.

Как видно нз таблицы, предпочтительные .единичные дозы препарата, составляющие 0,2 мг/кг, показывают значительную длительность противоопухолевой активности. В связи с зтяи способы, соответствующие изобретению, могут включать ввод препарата в виде единичной дозы, составляющей минимум

0,001 мг и максимум 5. мг, предпочтнтельно 0,004-1,0 мг данных соедниенкй в качестве активного ингредиента в вцде соответствующего фармацевтического препарата. Такие препараты могут быть введены в форме дневной дозы, составляющей 0,2-51,2 мг на 1 кг scca животного, имеющего опухолевое заболевание.

1272993 14

Продолжение таблицы

0,4

167

6,4

194

1,6

25,6

150

0,8

3,2

<0,2

172

12,8

0,8

322

25,6

0,2

>333

12,8

6,4

161

172

3,2

0,2

225

25,6

0,4

167

12,8

0,4

181

il 2,8

1,6

181

12,8

0,8

169

25,6

12,8

150

25,6

25,6

128

25,6

12,8

133

t2,8

12,8

133

0,4

181

25,6

25,6

163

1,6

150

25,6

3,2

218

25,6

1,6

12,8

139

12,8

12,8

144

6,4

138

12,8

)375

0,2

ВНИИПИ Заказ 6353/59 Тираж 379 Подписное

Произв,-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

21

25,6

3,2

25,6

25,6

144

178

0,4 (0,2

1,6

0,4