Способ получения 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей



 

Изобретение касается замещенных имидазолининдолов, в частности 3- 1-имидазолилиндолов общей формулы I 9Н - сн - 1 си сн , с- CR - N - сн NR - CR,СН , С,-( 1.И V- - н« - v,Kjijt CH где R,-H, (с--алкш1, -алкоксил, CF, ди-(С -С -алкил)-аминогруппа , С, Вг; Rj- Н, С,-С,-алкил; R - Н, -алкил, С -С -циклоалкил или фенил, замещенный С -С - алкилом; ,2-С(0)-ОН, -CH2-Cli 2() замещенные карбоксилом бензилфуроил или тиенил, которые проявляют физиологическую активность и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности соединений среди замещенных имидазолилиндолов бьши получены новые I. Из синтеза ведут реакцией соответствующего соединения Г, в котором R - Н, с акрилонитрилом в присутствии основания или с сильным основанием с последующим алкилированием соединением формулы y-R -Вг, где R имеет указанное значение, У - С (О)-OR,- при Rj С,-С -алкил или , и дальнейшим гидролизом при 70-100 С в присутствии водного раствора щелочи. Выделение I ведут либо в виде основания , либо в виде кислотно-аддитивной соли. Испытания показывают, что они малотоксичны и в 4 раза активнее ингибируют действие энзима тромбоксан-синтетазы, чем 1-бутиланидазол. 3 т абл. g О) с ГС -vj ч 00 ) 4 ы

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ лы I

С -С,-алкил С -С -алкок4с 9 1 1 ди- (С „-С,-алкил) —,аминоВг, R — Н, С, -С1 -алкил; где R,-Н, сил, СРз, группа, С!

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ll0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (2I) 2891745/23-04 (22) 05.03,80 (31) 7908123 (32) 07.03 ° 79 (33) GB (46) 15.12.86.Бюл. У 46 (71) Пфайзер Корпорейшн (РА) (72) Питер Эдвард Кросс и Роджер

Питер Дикинсон (СВ) (53) 547.781.785.07 (088,8) (56) Бюлер К,, Пирсон Д. Органические синтезы. M.: Мир, 1973, с.221

231. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(1-ИМИДАЗОЛИЛАЛКИЛ)ИНДОЛОВ ИЛИ ИХ ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ IIPHEKIEMbE КИСЛОТНО-АДЦИТИВHbIX СОЛЕЙ (57) Изобретение касается замещенных имидаэолининдолов, в частности

3- 1-имидазолилиндолов общей форму- m - с — — — — с- cR - н - сн -

R н

Я сн - сн - h - NR — ER сн = = = = =

4 3

„.SU„„1277894 А 5 511 4 С 07 D 403/06, 233/06,209/08//

И.Л.Л.й

R — Н С -С -алкил С -С -циклоал3 1 6 З 6 кил или фенил замещенный С -С

Э

f 1 алкилом 2 — -СН -С(О) -ОН

Э l

Ф

-СН -СН -С(О)-OH или замещенные карг г боксилом бензилфуроил или тиенил, которые проявляют физиологическую активность и могут быть использованы в медицине, Для выявления активности соединений среди замещенных имидаэолилиндолов были получены новые 1. Из синтеза ведут реакцией соответствующего соединения 1, в котором R — Н, с акрилонитрилом в присутствии основания или с сильным основанием с последующим алкилированием соединением формулы У-R -Br, где R имеет указанное значение, У вЂ” С(О)-OR„ при

R — С -С -алкил или -С N и даль5

t нейшим гидролизом при 70-100 С в присутствии водного раствора щелочи.

Выделение 1 ведут либо в виде основания, либо в виде кислотно-аддитивной соли. Испытания показывают, что они малотоксичны и в 4 раза активнее ингибируют действие знэима тромбоксан-синтетаэы, чем I-бутиламидазол.

3 табл.

1 l2

Изобретение относится к новым

3-(1-имидазолилалкил)индолам или к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, которые обладают физиологической активностью и могут быть использованы в медицине.

Цель изобретения — синтез новых соединений в ряду 3-(1-имндазолилалкил)индолов, обладающих ценными свойствами.

Пример 1. 1-(2-Цианоэтил)-3(1-имидазолилметил)индол фумарат, 40 .-ный раствор окиси бензилтриметиламмония в метаноле (0,5 мп) добавляли к суспензии 3-(1-имидазолилметил)индола (1,97 г) в 25 мл диоксана, содержащего 2,0 мл акрилонитрила, получая прозрачный раствор.

Этот раствор нагревают до 50-60 С в течение 30 мин, затем дают ему охладиться и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. Затем его выливают в воду, и смеси экстрагируют этилацетатом (3х50 мл). Объединенные экстракты промывают водой и высушивают сульфатом натрия., Выпариванием растворителя получают

2,5 r 1-цианоэтил-3-(1-имидазолилметил)индола в виде масла.

Масло растворяют в нескольких миллилитрах этанола и добавляют:небольшой избыток насыщенного раствора фумаровой кислоты в эфире. Осадок отфильтровывают и кристаллизуют из смеси 2-бутанола и петролейного эфира (т,кип.60-80 C), получая 1-(2цианоэтил)-3-(1-имидазолилметил)индол фумарат, т.пл.167-169"С, Найдено, : С 61,93; Н 4,99;

N 15,!4.

С Н Ы С Н О4

1 14 4 4 4 4

Вычислено,/: С 62 у28р Н 4р95

N 15,29.

Ii р и м е р 2. 1 †(2-Цианозтил)3- (1-(1-имидазолил)-этнл1индол фумарат.

Обработка 3- 1-1-(1-имидазолил)этил)индол акрилонитрилом, согласно методике примера l, дает масло, которое очищают хроматографически на силикагеле. После элюирования хлороформом получают продукт в виде масла. Часть продукта обрабатывают фумаровой кислотой, как описано в примере 1, и образовавшееся твердое вещество кристаллизуют из этилацетата, получая 1-(2-цианоэтил) — 3-(1—

77894 2 (1-имидаз олил) -этил )индоJI фумарат, т. пл. 128-129" С.

Найдено,7.; С 62,80; Н 5,33;

N 14,48.

С Ь N ОНО

Вычислено„ „: С 63,15; Н 5,30;

N 14,73.

Пример 3, 1 †(2-Цианоэтил)3-(1-имидазолилметил) — 5-метоксиинfO дол, Обработка 3-(1-имидазолилметил)5-метоксииндола акрилонитрилом и очистка сырого продукта, как описано в примере 2, дает 1 †(2-цианоэтил)-3(l-имидазолилметил)-5-метоксииндол, т,пл. 130 С (из смеси хлороформ/петролейный эфир с т.кип. 60-80 С).

Найдено, ., С 63,22; Н 5,72;

11 19,99.

Вычислено,X: С 68,55; Н 5,729

N 19,99.

Другие 1-(2-цианоэтил)индоловые

25 аналоги были получены аналогичным образом из соответствующих 3-(1-имидазолилметил) индолов. Во всех случаях неочищенный продукт частично очищали хроматографически на силикагеле, используя хлороформ в качестве элюента, и его использовали без дополнительных уточнений в качестве исходного вещества для примеров 12-22 и

28-37, Приготовление 3-(1-имидазолилме35 тил)индоловых исходных веществ как описано в заявке на Европейский патент 0 003 901, за исключением 5хлор-3-(1-имидазолилметил)индола, который получают "ледующим образом.

Раствор 5-хлорграмина (3,73 г) и имидазола (1,22 г) в ксилоле (20 мл) кипятят с обратным холодильником

3 ч и охлаждают. Отфильтровывают твердое вещество, промывают толуолом и затем петролейным эфиром и после этого кристаллизуют его из смеси изопропилола и петролейного эфира (т.кип. 60-80 С), получая 5-хлор-8(1-имидазолилметил)индол (3,50 r), 50 .,, 19 -!97 С

Найдено,, / . "С 62 р 48; Н 4 ° 31

N 18„09.

Н С1Ы

Вычислено,X: С 62,20; Н 4,35;

55 N 18,14

Пример 4. 1-(4-Цианобензил)3-(l-имидазолилметил)индол, 3-(1-Имидазолилметил)индол

3 12 (4,93 г) растворяют в 25 мл сухого

N,N-диметилформамида, раствор охлаждают до 0 С. По частям добавляют

1,2 г гидрида натрия (507.-ная дисперсия в масле) при перемешивании, смесь 30 мин перемешивают при О С.

При перемешивании добавляют раствор о -бром-и-толунитрила (4,9 г) в N Nдиметилформамида (10 мл) в течение

2 мин, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем выливают ее в воду. Смесь экстрагируют этилацетатом (3 раза по 50 мп), объединенные экстракты промывают водой и высушивают сульфатом натрия ° При выпаривании растворителя получают масло, которое хроматографируют на силикагеле, Сначала колонку элюируют смесью хлороформа и петролейного эфира (т.кип. 60

80 С, l:1), чтобы удалить некоторые примеси и минеральное масло, затем очищенный продукт злюируют, используя смесь хлороформа и метанола (95:5), При выпаривании элюата получают масло -(7,25 r), которое кристаллизуется при стоянии. Твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетата и петролейного эфира (т,кип. 60 — 80 С), получая 1-(4цианобензил)-3-(1-имидазолилметил)индол, т,пл ° 127-129 С.

Найдено,X.: С 76,55; Н 5,15;

N 17,80.

С о Ь Н

Вычислено,X: С 76,90; Н 5, 16;

N 17,94 °

Пример 5. 1-(2-Цианобензил)3-(l-имидазолилметил)индол.

Соединение получали, как описано в примере 4, используя вместо сс.— бром-и-толунитрила с -бром-о-толунитрил. Продукт имеет т.пл.135

136,5 С (из смеси этилацетат/петролейный эфир с т.кип. 60-80 С).

Найдено,X: С 77,10; Н 5,22;

N 17,92.

Вычислена,7.: С 76,90; Н 5,16;

N 17,94, Пример 6. 1-(3-Цианобензил)3-(1-имидазолилметил)индол фумарат.

Соединение получали, как описано в примере 4, используя о -бром-мталунитрил вместо с -бром-п-толунитрила. Соль фумаровой кислоты имеет т.пл. 156-158 С (из смеси изопропанол петролейный эфир с т.кип. 60—

80 С), 77894

Найдено,7.: С 67,01; Н 4,70;

N 12,95.

Вычислено, : С 67,28;. Н 4,71;

N 13,08.

Пример 7. 1-(4-Этоксикарбонилбензил) -3- (1-имидазолилметил) индал полуфумарат, Соединение получали, как описа10 но в примере 4, используя этиловый эфир с -бром-п-толуиловой кислоты вместе с -бром-и-толунитрипа. Полуфумаратная соль имеет т.пл, 120

122 С (из смеси изопропанола и пет15 ролейного эфира с т.кип.60-80 С) .

Найдено,X: С 63,61; Н 5,37;

N 9,76, С Н,И О . 1/2 С 1 О,, Вычислено,X: С 69,05; Н 5,55;

20 N 10,07, Пример 8. 1-(4-Этоксикарбонилбензил)-3-(1-имидазолилметил)-5метоксииндол.

Соединение получали, как описано в примере 4; используя 3-(1-имидазолилметил)-5-метоксииндол и этиловый эфир -бром-п-толуиловай кислоты в качестве исходных веществ. Полугидрат соли фумаровой кислоты имеет

30 т.пл. 113-114 С.

Найдено,7: С 63,10; Н 5,29;

N 7,32.

С зН зН Оз С Н О,. l/2 Н О

Вычислено,7: С 63,02; Н 5,48;

35 И 8,16.

Пример 9. 1-Этоксикарбонилметил-3- (1-имидаз олилметил) индол. Соединение . получали, как описано в примере 4, используя этиловый

40 эфир бромуксусной кислоты вместоо — бром-п-толунитрила. Продукт имеет т,пл. 123-124 С (из смеси этилацетат/петролейный эфир с т.кип. 50—

80 С).

45 Найдено,X: С 67,51; Н 6,02;

N 14,68.

Вычислено,7: С 67,82; Н 6,05;

N 14,83X.

50 Пример 10, 1-(2-Карбоксиэтил)-3-(1-имидазолилметил)индол фумарат моногидрат °

Смесь 1,0 г 1-(2-цианоэтил)-3(1-имидазолилметил)индола и 10Х-ный

55 водный раствор гидроокиси калия (10 мл) кипятят с обратным холодильником 2 ч, получая прозрачный раствор. Раствор слегка подкисляют уксусной кислотой и затем выпаривают.

5 127

Остаток хроматографируют на силикагеле. При элюировании со смесью хлороформа и метанола (1:1) сначала получают небольшое количество примеси, за которой следует чистый продукт.

Выпаривание элюата, содержащего про:дукт, дает масло, которое растворяют в минимальном объеме этанола.Добавляют небольшой избыток насыщенного раствора фумаровой кислоты в этаноле, разбавляют смесь эфиром. Осадок отделяют фильтрацией и крксталлизуют его иэ метанола, получая моногидрат l-(2-карбоксиэтил)-3-(1имидазолилметил)индол фумарата (0,45 г), т.пл. 161-163 С, Найдено,7.: С 56,67; H 4,82;

Ы 9,97.

Вычислено,X: C 56,57; Н 5,25;

N 10,42.

Пример ы 11-2:. Другие аналоги 1-(2-карбоксиэтил)индола,, полученные аналогичным образом из соответствующих 1-(2-цианоэткл)индолов, приведены в табл, 1. В некоторых случаях неочищенный продукт кристаллизуется после подкисленкя и нет необходимости в хроматографировании.

Вещество примера 20 очищают путем растворения в водной гкдроокиси натрия, фильтрования и повторного осаждения продукта уксусной кислотой, Пример 22. 1-Карбоксиметкл3-(l-имидаэолилметил)индол.

1-Этоксикарбонилметил-3-(1-имкдаэолилметил)индол (0,98 г) растворяют в этаноле (10 мп) и добавпяют раствор гидроокиси натрия (0,25 r) в

2 мп воды. Смесь нагревают с обратным холодильником 2 ч и затем выпаривают, Остаток растворяют в 5 мл воды, и раствор слегка подкисляют уксусной кислотой, Выпаривают раствор досуха, и остаток перемешивают с небольшим количеством воды, смесь фильтруют, получая 1-карбоксиметил3-(1-имидаэолилметил)индол (0,65 г), т.пл. 2,18-220 С, т.пл. возрастает до 223-224 С при крист;ллизации из воды °

Найдено,X: С 65,47; Н

N l6,19.

Вйчислено,X: С 65,87„ Н 5„13,", Ы 16,46.

Пример 23. 1-(4-Карбоксибенэил)-3-(1-имидазолилметил)индол .

7894

Соединение пог.учают, как описано в примере 23„ используя в качестве исходного вещества 1 †(4-этоксккарбо45 нклбензкл) -3- (1-кмкдаз олклметкл) -5метоксккндол. Сырой продукт очкщают посредством растворения в минимальном объеме 1 н, раствора гкдрооккск натрия, фкльтрац :к к повтсрного ос.ажденкя уксусной кислотой. Чистый

50 продукт кмеет т.пл, 232-233 С.

Найдено,,7. С 69,79", H 5,30;

N 11,63.

С.,Н 1! О

Бычкслейо,7: С 69 41; Н 5 43;

N 1,36.

П р к м е р 26. 1 — !2-(5-Этоксккарбонкл)-ткенклмстил )-3- (1-имкдазалметкл) ккдоп полуфумарат.

t>

1-(4-Зтоксккарбонклбензкл)-3(1-кмкдазолклметкл)кндол (1,53 r) растворяют в 25 мл этанола и добавляют раствор 0,2 г гкдрооккск натрия в 5 мл воды, Реактор нагревают с 06pBTHblM K0JIopHJl bHHKoM 2 ч H 3 атем выпаривают, Остаток растворяют в воде, к раствор слегка подкксляют уксусной кислотой. Образуется клейf0 ккй осадок, который затвердевает при нанесении царапины. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой к крксталлкзуют кз этанола, получая (4-карбокскбензкл)-3-(1-!

5 кмкдазолилметкл) икдол (О, 76 г), т. пл. 234-235 С.

Найдено,X. С 72,32; Н 4,96;

N 12,67 °

20 Вычислено,7: С 72,49; Н 5,17;

N 12,68.

П р.к м е р 24, 1 †(3-Карбокскбензкл)-3-(1-кмкдазолклметкл)кндол.

1-(3-Цканобензкл) — 3-(1-кмкдазолклметкл)индол (1,0 г) растворяют в 5 мл этанола к добавляют раствор

0,5 г гкдрооккси калия в 5 мл воды.

Смесь нагревают с обратным холодиль- ником 6 ч к затем обрабатывают, получая 0,70 r 1 †(3-карбокскбензкл)—

3 †(l-кмидазолклметкл)кндола, т ° пл.

201,5-203,5 С (кз этанола), Найдено,X: С 72,16:, Н 5,,!9;

И !2,66.

35 С Н N. О

Вычкслейа,7.", С 72,49; Н 5, 17;

N 12,68, П р к м е р 25. 1 — (4-Карбокскбензкл)-3-(1-кмкдазопклмсткл)-5-меток40 сккндол.

7 277894

Соединение получают, как описано в примере 4, используя этил-5-бромметилтеноат вместо d --бром-п-толунитрила. Половинная соль фумаровой кислоты имеет т.пл. 119-121 С (из воды).

Найдено,7.: С 62,41; Н 5,10;

N 9,91 °

С Н„ МОЯ 1/2 СЬО„

Вычислено,X: С 62,40; Н 5,00;

N 9,92.

Пример 27. 1-(2-(5-метоксикарб онил) -фур анилметил)-3- (1-имидазолилметил)индол.

Соединение получают, как описано в примере 4, используя метил-5-хлорметилфуроат вместо Ы -бром-и-толунитрила. Продукт имеет т.пл. 97-99 С (из смеси толуол/петролейный эфир с т.кип. 60-80 С).

Найдено,X: С 67,97; Н 5,04;

N 12,15.

40!

Вычислено,7: С 68,05; Н 5,11;

12,53.

Пример 28. 1 — 12- (5-Карбокси) -тиенилметил 5-3- (1-имидаэолилметил)индол.

Соединение получают из 1 — l2-(5- 30 этоксикарбонил)-тиенилметил) -3-(1— имидаэолилметил)индола по методике примера 24. Неочищенный продукт растворяют в небольшом избыточном количестве 2 н. раствора гидроокиси натрия, фильтруют и продукт осаждают, добавляя уксусную кислоту, т.пл.

228-229 С.

Найдено,X С 63,87; Н 4,47;

N 12,21.

С Н Л О

1З 15

Вычислено,7: С 64,09; Н 4,48;

N 12,46 °

Было найдено, что соединения формулы (1) селективно ингибируют дейст- 4 вие энзима тромбоксан-синтетаэы беэ значительного ингибирования действия простациклин-синтетазы или энзимов циклооксигеназы. Таким образом, эти соединения имеют значение при лечении различных клинических состояний, которые характеризуются несбалансированностью простациклин тромбоксана Аг. По указанным ниже причинам эти состояния могут включать тромбоз, ишемическое заболевание серд— ца, систолический, временный ишемический приступ, мигрень и диабетическое перерождение сосудов °

Действие соединений формульl (5) на энзим тромбоксан-синтетаэы и энзимы простациклин-синтетазы и пиклооксигеназы определялось с помощью следующих испытаний энзима в организме.

Циклооксигеназа. Иикросомы семенного пузырька барана выдерживали с арахидоновой кислотой (100 ммоль, 1 мин, 22 С) для того, чтобы получить PGH и аликвоты реакционной г смеси инжектировали в поток бикарбонат Кребса при 37 "С, содержащий смесь антагонистов и индометацин, который подвергают перфузии через виток, врезанный в полосу аорты кролика.

Способность соединения ингибировать энзим измерялась посредством сравнения увеличения иэометрического давления, обусловленного ГЬН г и отсутствием испытуемого соединения, и с последующим предварительным вьщерживанием энзима с испытуемым соединением в течение 5 мин.

Простациклин (PG/2) синтетаэа, 15икросомы свиной аорты вьдерживают (30 с, 22 С) с РСНги проводят биоиспытание аликвот. Образование PG/„ определяли косвенно, посредством измерения снижения давления, индуцированного PGH (сам PG/, не оказывает г сжимаЮщего действия на аорту) . Это снижение может быть полностью предотвращено путем предварительной выдержки энзима с селективным ингибитором

PG/ -синтетазы, 15-окси-арахидоновой кислотой. Затем испытуемое вещество предварительно вьдерживают с энзимом в течение 5 мин и измеряют его способность предотвращать уменьшение давлени я .

Тромбоксан А (ТхА )-синтетаза. г

Предварительно обработанные индометационом микросхемы человеческих тромбоцитов выдерживают (2 мин, О С) с

PGH г и аликвоты реакционной смеси подвергают перфузии через 2 витка, вставленных в аорту кролика и которые разделены задерживающей (2 мин) спиралью. Последняя необходима для того, чтобы осуществить селективное разложение более нестабильного тромбоксана Аг, тем самым обеспечивая возможность раздельного измерения возросшего изометрического давления, обусловленного образующим

TxA „ H o T D1HM PGEi . Испытуемое соединение предварительно выдержива1277894

10 ют с энзимом в течение 5 мин и измеряют его способность ингибировать энзим тромбоксан-синтетазы по снижению

ТхА -составляющей в изометрическом давлении. 5

Было показано, что предлагаемые соединения, испытанные таким образом, способны селективно ингибировать энзим тромбоксан-синтетазы.

Ь

Кроме указанных испьгганий в организме для измерения было описано ингибирование агрегирования тромбоцитов крови человека, которое может служить для прогнозирования клиничес- 15 кой эффективности соединений против тромбоза. Клинически эффективные средства — аспирин„ а также сульфинпираэол показали при испытании в организме ингибирующую активность против различных агрегирующих агентов °

Кроме того, бып описан ряд испытаний в организме животных для оценки потенциальных медикаментов против тромбоза. Внутривенная инъекция ара25 хидоновой кислоты кролику приводила к смерти в результате сгруппирования тромбоцитов и закупорки сосудов в легких. В этом случае клинически эффективный аспирин, а также сульфинпиразон предохраняют кролика от смерти в результате такой инъекции, Также было показано, что сульфинпираэон предотвращает агрегирование тромбоцитов в дополнительном фиэичес- 35 ком витке абдоминальной аорты в организме крыс.

Эти соединения могут назначаться перорально в виде таблеток или капсул, содержащих единичную дозировку соединения наряду с такими эксципиентами, как маисовый крахмал, карбонат кальция, дикальциевый фосфат, альгиновая кислота, лактоза, стеарат магния, "Примо;ель" или тальк. Обычно таблетки готовят совместным гранулированием ингредиентов с последующим прессованием полученной смеси, чтобы получить таблетки желаемого размера, Капсулы обычно готовят совместным гранулированием ингредиентов с последующим заполнением гранулами жестких желатиновых капсул соответствующего размера для того, чтобы получить желаемую дозировку.

Кроме того, эти соединения могут назначаться парэнтерально, например внутримьппечно, внутривенно или подкожной иньекцией. Для парэнтерального введения лучше всего эти вещества использовать в виде стерильного водного раствора, который может содержать другие растворенные вещества,. такие как тонизирующее средство и регуляторы рН. Эти соединения можна добавлять в дистиллированную воду, причем значение рН доводят до 3 — 6, используя такие кислоты, как лимонную, молочную или хлористоводородную. Для обеспечения изотоничности раствора к нему могут быть добавлены подходящие растворимые вещества, как например декстроза или соль. Полученный раствор можна стерилизовать, и его заполняют в стериль— ные стеклянные пробирки соответствующего размера, содержащие необходимое количество раствора. Соединения этого изобретения также могут вводиться путем вливания парэнтеральной композиции, описанной выше, в вену.

Для перорального введения пациентам считается, что уровень суточной дозировки соединения может изменяться от 0,1 до 20 мг/кг в сутки для типичного взрослого пациента (70 кг). Для парэнтерального введения считают, что уровень суточной дозировки соединения формулы (1) изменяется от 0,01 до 0,5 мг/кг в сутки для типичного взрослого пациента.

Таким образом, полагают, что таблетки или капсулы могут содержать 5

150 мг активного соединения для перорального приема до 3 раз в сутки.

Единичные дозировки для парэнтерального приема может содержать 0,5

35 мг активного соединения. Типичная пробирка может иметь объем 10 мл и содержать 5 мг активного вещества в 6-10 мл раствора.

Однако лечащий врач может определить фактическую дозировку,которая наиболее всего соответствует пациенту, причем она может изменяться в зависимости от возраста, веса и реакции пациента. Приведенные выше дозировки являются примерными для среднего пациента., они, конечно, могут, в отдельных случаях, быть больше или меньше рекомендуемых интервалов доэировок.

Предлагаемые соединения, испытанные с использованием описанных выше методик, способны селективно

1277894

45

Ы-бензил-имида э эл ингибировать энзим тромбоксан-синтетазы, Результаты этих испытаний приведены в табл.2, в которой даны молярные концентрации каждого вещества, которые вызывают 507-ное изменение действия соответствующего знзима нг изометрическое давление, т.е. выэывает 507.-ное ингибирование действия этого энзима.

Приведенные в табл.2 материалы показывают, что все испытуемые соединения вызывают 507.-ное ингибирование энзима тромбоксан-синтетазы при

7 молярной концентрации 1,0 10 или ниже, а некоторые соединения вызывают 50Х-ное ингибирование при концентрации 10 или ниже.

Среди испытанных для ингибирования знзима простациклин-синтетазы соединений ни одно не вызывало

507.-ного ингибирования при молярной концентрации меньше, чем 450-кратная концентрация для 50Х-ного ингибирования энзима тромбоксан-синтетазы, т.е, они были, по крайней мере, в

450 раэ более сильными ингибиторами тромбоксан-синтетазы, чем ингибиторами простациклин-синтетазы, причем для многих соединений это соотношение во много раз больше.

Полагают, что все предлагаемые соединения при такого рода испытаниях будут давать результаты в тех же пределах, что и для уже испытанных соединений.

Соединения, полученные согласно предлагаемому способу, по меньшей мере, в четыре раза активной, а в некоторых случаях в .1000 раэ активней, т,е, они оказывают подавляющее действие при концентрациях в 1000 раз меньших, чем l-бутилимидазол, являющийся структурным аналогом.

Воздействие на тромбоксан-синтетазу известных соединений, ниже приведена молярная концентрация соединений, приводящая к 50Х-ному подавлению тромбоксан-синтетазы:

Ът ( имидаэол 1ч ЯЯ 6,7 10

N-бутил- имидаэол N С Не

4 10

Полученные соединения не токсичны.

Данные LD для моногидрата 1-(250 карбоксизтил) -2- (1 (,1-имидазолил)— этил)индол1румарата приведены в табл.З.

Формула изобретения

Способ получения 3-(1-имидазолилалкил7индолов общей формулы

I

Х вЂ” СО ОН () где R — водород или С,-С -алкил;

К вЂ” водород, С -С -алкил, С -C -циклоалкил или фенил, замещенный С -С -алкилом

R водород, С -С -алкил, С -С— алкокси, трифторметил, ди-(С -С -диалкил)-амино, хлор или бром;

Х вЂ” группа формулы — (СН21д — ) — СН вЂ” СИ unu CH>

S гдеп= l и2, или их фармацевтически приемпемых

4р кислОтнО аддитивных СОлей О т л и ч а ю шийся тем, что осуществляют взаимодействие соединения формулы где à — R имеют укаэанные значез ния, с акрилонитрилом в присутствии основания или с сильным основанием, с последующей реакцией полученного в результате аниона с алкилирующим агентом формулы Br — х — у где Х имеет указанные значения; у — СОР„

13 где R - (С -С )-алкил или CN

У ролизуют полученное соединение нагревании с водным раствором

1277894

14 и гидчи при температуре 70-100 "С, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, при щелоСН2СН2С02Н

Таблиц ° 1

1 2

Температура плавления, С

Приме

Растворитель перекристаллиэации

Анелин, Х (в скобках теоретические величины) (4 ° 13) (12,31) 6-CF )86-)87 Этанол

ll Н Н

56,06 (56,,30) 14,96 (14,83) ) 95-197

Метанол/втилацетат

12 Н СН

68„22 (67,82) 6,07 (6,05) 200-202

И О

6 ° 80 (6,85) 13,50 (l3 47) 13 35 (l3 ° 58) 6,30 (6,9) 14 Н

Ме танол/вфи р

156-158

176- 78

5,83 (5,89) 11,75 (ll,69) Этанол

)4,66а (14,83) 178-179 Этаиол

67, 72 (67,82) 16

5-СН )78-179 Этанол

l 4,66 (14,83) 67,72 (67,82) 63,90 (64,20) 13 74 (14,04) 5-ОСН1 189-190 Этанол

5"С! )88-189 Этанол

)9 Н

13,62 (13,84) 58,78 (59,31) 20 Н

12,00 (l 2107) 5 ll,50 (51,74) S""Фт )95-)97

Таблица2

При- Молярная концентрация, вызымер вающая 507.-ное ингибирование

Тромбоксансинтетаэы

Hp о ст ациклинсинтетаэы

2,4 ° 10 5 2,2 ° 10

>10

)10

13 Н (СН СН ) Н.)5 Н СИЗ Н Ф

1 1,8 10

4 4,8 " 10

7 1,6 10 "

9 1,2 «10

69 „43 (69,49) 69,60 (69,88) 73,52 (73,51) 5,98 (6,05) 5,92 (6905) 5,79 (5,72) 4,73 (4,65) 4,07 (4 05) 15 1277894 1б

Продолжение табл. 2

При- Молярная концентрация, выэы— мер вающая 501-ное ингибирование

Тромбоксансинтетазы

Простациклинсинтетазы

23 1,6 10

24 2 4 " 10

>10

Таблица 3

Виды испыты- Способ ввода LD

50 ваемых мг/кг животных

Внутривенно 520 самцы

575 самки

Крысы

850 самцы

Внутривенно

1060 самки

Мышь

Орально

Орально

Крыса

Составитель Г.Жукова

Техред И.Попович

Корректор Л.Патаи

Редактор Н.Киштулинец

Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Заказ 6766/60

Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул.Проектная, 4

10 4,0 х 10 " )10»

13 2,0 10 1,0 ° 10

14 3,7 10 4,0 ° 10

20 1,8 > 1О )10

22 8,0 10 )10"

Отсутствие смертности вплоть до дозы

3 г/кг

Способ получения 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей Способ получения 3-/1-имидазолилалкил/индолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей 

 

Похожие патенты:

Способ получения 3-1-имидазолилалкилиндолов или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

Наверх