Способ получения 1,4-дигидропиридинов или их гидрохлоридов

 

Изобретение касается замещенных дигидропиридинов, в частности 1,4дигидропиридинов общей формулы chr-CX CY-NH-C(CH) CZ (l), где X -C(0) Y -СН -0-СН -СН,-Вз; Z C(0) R, MOHo- или дихлорфенил; Rj и R моноили дихлорфенил; R-J-тpимeтилимидaзoл-2-ил; 1,2,4- -триазол-4-ил, или их гидрохлоридов, которые, как антогонисты кальция, могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди замещенных дигидропиридинов были получены новые соединения I. Их синтез ведут из смеси соединений: RiO-C(O)- (СНз)-1ТН2 + R20-C(0)-CH2-C(0)- -CH2-0-CHj-CH,j-R3 +R,CF 0; значечения R,-RH - указаны выше, в среде этанола с последующим вьщелением соединений I в свободном виде или в виде гидрохлоридов. Испытания соединений I показывают, что они оказывают антогонистное действие и влияют на каронарное кровообращение. i а с N3 СО ел о

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) ()И

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕН ГЪ(ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3618704/23-04 (22) 19.07.83 (31) 8221214 (32) 22.07.82 (33) GB (46) 23.12.86. Бюл. Р 47 (7l) Пфайэер Корпорейшн (PA) (72) Симон Фрейзер Кэмпбелл, Петер

Эдвард Кросс и Джон Кендрик Стаббс (GB) (53) 547.822.1.07(088.8) (56) Ме Alester J. Action of 1,4-dihidropyrine derivatives, — J. Cardiovoscular form, 1980, s. 340.

Элдерфильд P. Гетероциклические соединения. M.: 1956, т. 1, с. 351356. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,4-ДИГИДРОПИРИДИНОВ ИЛИ ИХ ГИДРОХЛОРИДОВ (57) Изобретение касается замещенных дигидропиридинов, в частности 1,4(59 4 С 07 Э 211/90, 40,1/12, 233/60, 249/08 А 61 К 3!/44 дигидропиридинов общей формулы

CHR-CX = CY-NH-С(СН,) = CZ (I), где

x = -с(О) oR,; Y = сн, О-сн,-сй,-н,;

Z = C(O)0R„; R,,= моно- или дихлорфенил; R и R = моно- или дихлорфенил, R -триметилимидазол-2-ил; 1,2,4-триазол-4-ил, или их гидрохлоридов, которые, как антогонисты кальция, могут быть использованы в медицине.

Для выявления активности среди эамещенных дигидропиридинов были получены новые соединения I. Их синтез ведут из смеси соединений: R50-C(0)сн=с(сн,)-нн, + R, -.с(О)-сн,-с(О)-СН2 О-СНЯ-Сну -Нз +RICR = О значечения R,-R — указаны выше, в среде этанола с последующим выделением соединений I в свободном виде или в виде гидрохлоридов. Испытания соединений I показывают, что они оказывают антогонистное действие и влияют на каронарное кровообращение.

1 1279528

Изобретение относится к способам получения новых производных 1,4-дигидропиридинов общей формулы с

Пример 2. 4-(2-((4-(3-Ди- . члорфенил)-4-этоксикарбонил-5-метокикарбонил-б-метил-1,4- дигидропирид ,-2-ил ) метокси)этил) -1,2,4-триазол.

Раствор этилового эфира 4-(2-(1,2,4-триазол-4-ил)этокси) ацетоуксусной кислоты (4,8 r), 2,3-дихлорбензальдегида (3,4 г), "метилового эфира 3-аминокротоновой кислоты (2,3 г) и уксусной кислоты (!,0 мл) в 30 мл этилового <пирта нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч и выпаривают. Остаток распределяют между этилацетатом и водой, и органический слой дважды промывают водой, сушат над сульфатом натрия исвыпаривают. Остаток очищают хроматографически на силикагеле (60 г), используя в качестве элюента толуол с добавкой

0-100% этилапетата„ Соответствующие фракции объединяют и выпаривают, остаток подвергают кристаллизации из эфира, получают целевое соединение примера (1,3 r), т.пл. 86-88 С.

Найдено, %: С 5 1,17; Н 5,20;

N 10,91.

С Н 4 С1, Иц 0

Вычислено, %: С 53,34 Н 4,85", N 11,31.

В10ОС соор

СН2; 0-(CH ) 2-Х

Для оценки действия кальциевых антагонистов (соединения примеров 1 и 2) исследуют их влияние на коронарное кровообращение анестезированной собаки.

Для оценки длительности действия собакам, анестезированным хлоралозойуретаном, внутривенно вводят дозы

ll50 мг/кг (позволяющие достичь примерно 60% максимального расширения коронарных сосудов) и регистрируют время, которое необходимо для снижения на 50% максимального эффекта резистентности коронарных сосудов. Получены следующие данные:

Соединение Полупериод

По примеру 1 3 ч

По примеру 2 >6,5 ч

Нифедипин 5-10 мин где R — моно- и дихлорфенил;

R u R — (С,-С )-алкил; х — триметилимидазол-2-.ил, 1,2,4-триазол-4-ил, или.их гидрохлоридов, обладающих свойствами антагонистов кальция.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа rro"" лучения новых производных 1,4-дигидропиридийов, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. 4-(2-Хлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-6-метил-2- t2-(2,4 5-триметил-1-ими- . дазолил)этоксиметил)-1,4-дигидропиридин, гидрохлоридная соль.

Этил 4- (2-(2,4,5 т пметил-1 †имнда- золил)этокси)ацетоацетат (6,4 г), 2-хлорбензальдегил (3,2 г), метил-3-аминокротонат (2,6 г) и уксусную .кислоту (31 мл) в этаноле (15 мл) смешивают и кипятят с.обратным холодильником в течение 4,4 ч. Затем охлажденную реакционную смесь выпаривают досуха и остаток распределяют между 2 н.соляной кислотой (100 мл) и толуолом (50 мл). Слой кислоты отделяют, экстрагируют метйленхлоридом (3 х 20 мл) и экстракты промывают насыщенным водным раствором карбоната 40 натрия (30 мл), сушат над карбонатом натрия, отфильтровывают и выпаривают.

Остаток в небольшбм количестве толуола хроматографируют на силикагеле,. элюируют метиленхлоридом с 30 об.% петролейного эфира. Соответствующие фракции объединяют, выпаривают досуха и вновь растворяют в этилацетате. Добавление эфирного раствора хлористого водорода приводят к осаждению гидрохлористой соли, которую перекристаллизовывают из этилацетата с получением целевого соединения (1,„2 г), т„пл.

167-168 С.

Найдено, %: C 57,30; Н 6,07;

N 7,76.

С БН С1И О НС1.

Вычислено, %.: С 57,99; Н 6.18;

N 7.80.

Определяют величину IC — моляр9о ную концентрацию соединения, необходимую для снижения чувствительности изолированной аорты крыс к ионам кальция на 50%. Для соединения по примеру 1 ТС о составляет 5,01 ° х х 1О 9 М, по примеру 2 — 2,63 10 М.

1279528

Формула изобретения н р

R100C C00R2

I !

Н с СН -О-(Сн ) — Х 15

Составитель М, Борин

Редактор Н, Егорова Техред А.Кравчук Корректор А. Тяско

Тираж 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 6859/60

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Для соединения по примерам 1 и 2 симптом острой токсичности не обнаружен при проведении экспериментов на животных в дозе до 20 мг/кг (для собак) или 60 мг/кг (для крыс). 5

Способ получения 1,4-дигидропиридинов общей формулы I

10 где  — моно- и дихлорфенил, R и R (С< С4)

Х вЂ” триметилимидазол-2-ил, 1,2,4-триазол-4-ил, или их гидрохло-. ридов, о т л и ч а ю ш,и и с я тем, что проводят взаимодействие соединений общих формул II III IV по метоцу Ганча

RPoc, H соотг . сн, П 1 P -, 2 .с, с-. с

НЗС Юп2 Н 0 СН2 Q-(СН2) (rye R, N, Rz и Х имеют указанные значекия,-в этаноле с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде гидрохлорида.