Способ получения производных малеинимида и сукцинимида

 

СОЕЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И rIATEHTY

Вг

 — с — си-81

С

О" я

Н

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

llO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTWI (21) 2640407/23-04 (22) 24.07,78 (31) С1-1757 (32) 25.07.77 (33) HU (46) 07, 01. 87, Бюл, У 1 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети

Термекек Дьяра PT (HU) (72) Ене Шереш, Иштванне Дароци, Яношне Варконьи, Габор Хорват, Илдико Силадьи и Белани Радвани (HU) (53) 547. 298. 1. 07 (088. 8) (56) Патент США ll- 3882145, кл. С 07 D 239/22, опублик. 1962. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МАЛЕИНИ11ИДА И СУКЦИНИИИДА общей формулы где Х вЂ” Y представляет собой группу где R, — фениламиногруппа, которая может быть замещена алкилом

С,-С, метоксилом С, -С, одним или двумя атомами галоида, циклогексилаьжногруппа, бензиламиногруппа, фурфуриламиногруппа, наф„Я0„„1282814 А 3 (so 4 С 07 Р 207/404, 207/448 тиламино групп а, амино гр уппа;

R — водород, хлор, фенил, который может быть замещен метилом; фенилтио, фенилсульфонил, циклогексилтио, бенэилтио алкилтио С -С

4 с ул ьфо нил;

R — алкоксил С -С бензокси

3 1 41 или Х вЂ” Y представляет собой группу где R — фенил, водород;

R - водород, фениламино группа, ко тор ая может быть з амеще на метилом или хлором;

R — алкил С -С, водород, отличающийся тем,что соединение общей формулы где Х вЂ” Y имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с ацилирующим агентом общей формулы

R-C0-С1

Э где К имеет укаэанное значение.

1282814

О N О

0 R

50 где Х вЂ” Y представляет собой группу

R-C--С вЂ” R,, 1

1 у;.

55 где R - фениламиногруппа, которая может быть замещена алкилом С„-С, метоксилом С„С, одним или двумя атомамй галоида, циклогексиламиногруппа, бензиламиногруппа, фурфуриламиногруппа., нафтиламиногруппа, аминогруппа;

R " водород, хлор, фенил, кото-. рый может быть замещен метилом, фенилтио1 фенилсульфонил, циклогексилтио, алС К - алкоксил С -С, бензокси

1 4 или Х вЂ” Y представляет собой группу

35 где R " фенил, водород;

R - водород, фениламийогруппа, которая может быть замдщена метилом или. хлором, Rg - алкил С,-С, водород. 40

Соединения общей формулы (1) обладаютт гер бицидной активно стью, а также могут быть использованы в качестве промежуточных продуктов для синтеза новых производных урацил- и 45 дигидроурацилкарбоновой кислоты, проявляющих ценные фармакологические свойства, Целью изобретения является разработка способа получения новых биоло- 50 гически активных препаратов, расширяющих область воздействия на живой организм, Пример 1, 752 г (004моль)

3-фениламино-малеинимида растворяют при перемешивании в 280 мп ацетона..

К этой смеси прикапывают одновременно 6,48 r (0,06 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты и 6,06 г

Изобретение относится к способам получения новых производных малеинимида и сукцинимида общей формулы

Х

5 (0,06 моль) триэтиламина при перемешивании, В ходе добавления температуру смеси поддерживают на уровне

25-30 С ° После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и кипятят в течение 10 мин с обратным холодильником.

Смесь оставляют на ночь и осажденный гидрохлорид триэтиламина фильтруют, Ацетонсодержащий маточный раствор концентрируют. Осажденное желтое кристаллическое вещество при желании промывают двухкратно водой с использованием каждый раз 15 мл воды и фильтруют.

После сушки полученный 3-фенил-амино-N-карбэтокси-малеинимид перекристаллиэовывают иэ этилацетата или абсолютного спирта. Выход 7,6 r (73X), т. пл. 168-172 С, Пример 2, 1 88 r (0,01 моль)

3-фениламино-малеинимида растворяют при перемешивании в 70 мп ацетона.

К этому раствору прикапывают одновременно 1, 17 r (0,015 моль) ацетилхлорида и 1 51 r (0 015 моль) триэтиламина при перемешивании, Температуру смеси во время добавления поддерживают на уровне 25-35 С, После этого смесь перемешивают в течение 2,5 ч при комнатной температуре, кипятят в течение 1,5 ч и оставляют на ночь при комнатной температуре.

Продукт осаждают вместе с трихлорэтил-гидрохлоридом, Кристаллическую смесь фильтруют и промывают двухкрат; но водой с использованием каждый раз по 5 мл воды.

После сушки получают желтый продукт, который перекристаллиэовывают из ацетона и диоксана, 3-фениламино-И-ацетил-малеинимид. Выход 0,85 г (36,9X) т. пл. 217-219 С, Пример 3. 3,876 r (0,02 моль)

3-фениламино-малеинимида растворяют в.60 мп уксусного ангидрида при нагревании. Раствор нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником и оставляют на ночь. Выпавшие в осадок желтые кристаллы фильтруют и промывают трехкратно водой с использованием каждый раз по 10 мп воды, Продукт при желании перекристаплизо, вывают из ацетона или диоксана.

Получают 3-фениламино-N- ацетилмалеинимнд. Выход 4 r (86 X), т, пл.

218-219 С.

12828 о î

О=С-ОС,, Пример 4, 1, 88 г (0,01 моль)

3-фениламино-малеинимида растворяют при перемешивании в 70 мп ацетона.

К этой смеси прикапывают одновременно 2, 1 r (0,015 моль) бензоилхло- .5 рида и 1,51 r (0,015 моль) триэтиламина при перемешивании, В ходе добавления температуру поддерживают на уровне 25-30 С. После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и кипятят в течение 1,5 ч. Смесь оставляют на ночь. Продукт осаждают вместе с гидрохлоридом триэтиламииа, Кристаллическую смесь фильтруют, дважды промывают водой с использованием каждый раз по 10 мп воды, После сушки полученный З-фенилами-, но-N-бензоил-малеинимид при желании перекристаллизовывают из хлороформа или ацетона, Выход 1,24 r (42,4 ), т, пл, 238-241 С.

Пример 5. 4,44 г (0 015 моль)

3-фениламино-4-фенилтио-малеинимид растворяют при перемешивании в 60 мл

25 ацетона. К охлажденной ледяной водой смеси прикапывают одновременно при перемешивании 1,9$ мл (0,025 моль) метилового эфира хлормуравьииой кислота и 2,25 мл (0,016 моль) триэтиламина. После добавления перемешивают еще в течение 3 ч при охлаждении ледяной водой. Выпавший в осадок гидрохлорид триэтиламина фильтруют, Маточный раствор, содержащий 35 ацетон, концентрируют. Полученные таким образом оранжевые кристаллы промывают петролейным эфиром, 1

После сушки полученный 3-фенил- 40 аьино-4-фе нил ти î-N- к ар бме то к си-малеинимид при желании перекристаллизовывают из метанола. Выход 4,55. г (857), т. пл, 156-157 С, Пример 6. 18,9 r (О, 1 моль) 45

3-фенил-3-метил-сукцинимида при перемешивании растворяют в 100 мп ацетона. Одновременно к раствору при перемешивании прикапывают 16,2 r (0,015 моль) метилового эфира хлор- 50 муравьиной кислоты и 15, I r (0,15 моль) триэтиламина. В ходе добавления температуру поддерживают на уровне 25-30 С. После этого смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и нагревают в течение 10 мин с обратным холодильником, Смесь оставляют на ночь и выпавший в осадок гидрохлорид триэтил14 4 амина фильтруют. Ацетон, содержащий маточный раствор конце нтрнруют. Маслянистый остаток кристаллизуют при охлаждении. Полученные таким образом практически белые кристаллы промывают водой и фильтруют.

После сушки полученный 3-фенил-3-метил-N-карбэтокси-сукцинимид при желании перекристаллизовывают из 96Х-ного- спирта. Выход 13,75 г (527), т. пл. 32"34 С.

Перечисленные в табл. 1 соедине" ния общей формулы я в!

Ж

О= С вЂ” ОСИН получают согласно описываемому в примере 1 способу иэ замешенных малеинимидо в.

Пример 40. Аналогично примеру 1 получают соединение 3 фениламино-4-(u go -бутилтио) -N-карбометокси-малеинимид, т. пл, 113-115 С.

Пример 41. Аналогично примеру 1 получают соединение 3-фениламино-4-этилтио-Н-карбометокси-малеинимид, т. пл. 83-86 С.

Пример 42. Аналогично примеру 1 получают соединение 3-фениламино-4-.бензилтио-N-карбометокси-малеинимид, т. пл, 150-151 Ñ, Пример 43. Аналогично примеру 1 получают соединение 3-фениламино-4-цикло гексилтио-N-карбомето ксималеиниьид, т, пл. 131-134 С, Пример 44. Аналогично примеру 1 получают соединение 3-фениламино-4-хлор-N- кар бо меток си- малеинимид, т, пл, 155-1.57 С, Пример 45-47. Перечисленные в табл. 2 соединения общей формулы ( получают согласно примеру 6 из соответствующих эамещенных сукциннмидов указанной общей формулы, Гербицидиое действие общей формулы подтверждено следующими примераЬИ, Пример 48. Испытание на торможение прор астания, 1282814

В качестве исследуемых растений применяют горчицу (Синапись альба) и щетинник (Сетария сп.). Исследуемое действующее начало используют в дозе 10 мг (чашка Петри), а торможение прорастания оценивают через одну неделю после прорастания в темноте (.) по сравнению с необработанными контрольными растениями.

Пример 49, Предвсходовое испытание.

Семена исследуемых растений горчицы и щетинника высевают в посуды для культивирования, Действующее начало наносят затем на почву в количестве 20 кг/га и сосуд для культивирования выставляют на одну неделю в теплицу. Гербицидное действие оценивают () через одну неделю по сравнению с необработанными контрольными растениями.

Пример 50. Послевсходовое испытание.

Листву однонедельных исследуемых растений горчицы и щетинника опрыскивают составом действующего начала, соответствующим дозе действующего начала 20 кг/га, Гербицидное действие оценивают через одну неделю () в сравнении с необработанными контрольными растениями.

Полученные результаты приведены .в табл. 3.

В табл. 4 даны кодовые нсмера соединений.

В качестве промежуточных продуктов для синтеза новых производных урацили дигидроурацилкарбоновых кислот, проявляющих фармакологическую активность, испбльзуют следующие соединенияв

П р и и е р 51. 5,2 г (0,02 моль)

3-фениламиíî-N-карбэтокси-малеин" имида растворяют при перемешивании в 250 мп спирта. К.смеси добавляют по каплям 115 мл 2,5 -ного воднбго раствора гидроокиси калия, Реакционную смесь нагревают в течение

1 ч до кипения и после этого выпари- вают приблизительно до 30 мл, Продукт осаждают при помощи 5 н, соляной кислоты, фильтруют и перекристаллизовывают из воды. Полученные белые кристаллы плавятся при 254263 С (разложение) ° Получают 4,1 г, (88,3%) 1-фенил-урацил-6-карбоновой кислоты

П р и M е р 52,2,6г(0,01 моль)

3-фениламино-N карбэтокси-малеиними-, да суспендируют в 52 мл 1-молярного водного раствора гидроокиси калия, Реакционную смесь нагревают до 65 С о и выдерживают в течение 2 ч при этой температуре, Реакционную смесь выпаривают приблизительно до 15 мп, и продукт осаждают добавлением 5 н. соляной кислоты. Образованные белые кристаллы отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывают из водного

10 спирта, Получают 2,1 г (90,5 )

1-фенилурацил-6-карбоновой кислоты, т. пл, 254-263 С (разложение) .

Пр и м е р 53 ° 2,6г(001 моль)

3-фе нилами но-N-карбэтокси-малеинимида суспендируют в 52. мл 1-молярного водного раствора гидроокиси калия, Реакционную смесь нагревают до 65 С и выдерживают при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь ох20 лаждают и добавляют 30 мп катионообменной смолы типа "Варион КС" в

Н -форме, После 1/2 ч перемешивания смолу отфильтровывают, маточный фаствор выпаривают досуха и полученный кристалЛический продукт перекристаллизовывают из водного этанола. Получают 2,14 г (92,2 )1-фенилурацил-бкарбоновой кислоты без кристаллического спирта, т. пл. 253-263 С (раз30 ложение).

Пример 54,2,6г(0,01 моль)

3-фе нил амин о-N- к ар б э то к си-малеинимида суспендируют в 50 мл 0,5 молярного водного раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь нагревают до 65 С, выдерживают в течение 2 ч при этой температуре и после этого охлаждают. Добавляют 30 мл катионообменной смолы типа "Варион КС", Ре40 акционную смесь перемешивают в течение 1/2 ч при комнатной температуре, смолу отфильтровывайт и маточ- . ный раствор выпаривают досуха. Полученный кристаллический продукт пере45 кристаллизовывают из воды. Получают

2,12 r (91,3 ) 1-фенилурацил-6 карбоновой кислоты, т ° пл. 253262 С (разложение)-.

Пример 55, 2,6г (0.,01 моль)

3-фениламино-N-кар бэтокси-малеинимида суспендируют в растворе 7,85 г (0,025 моль) гидроокиси бария и

385 мл воды, Реакционную смесь нагревают до 65 С, выдерживают в тече55 ние 2 ч при этой температуре и затем охлаждают. Добавляют 30 мл каtt tt тионообменной смолы типа Варион КС а и смесь перемешивают 1/2 ч при комнатной температуре. Смолу удаляют

1282814

Т аблица 1

4-Метил-фе ниламаноВодород

186-89 166-69

230-248

240-45

86-90

85,7

4-Хлор-фениламино- 63

4-Бром-фенилаьяно- 78

68,4

Бенэиламино2-(3 ° 4-Диметокси-фенил)-этиламино12

108-1 12

68,9 фильтрованием и маточный раствор выпаривают досуха, Полученный кристаллический продукт перекристаллнзовывают .из воды. Получают 2,26 г (97,4X) 1-фенил-урацил-6-карбоновой кислоты, т. пл, 255-264 С (разложение), Пример 56. 2,6 г (0,01 моль)

3-фениламиíî-N-карбэтокси-малеинимида растворяют в 235 мл безводного 10 спирта, и раствор добавляют при .перемешивании в раствор 1,68 г (0,03 моль) гидроокиси калия в 110 мп безводного спирта, Реакционную смесь перемешивают в течение 1/2 ч при комнатной температуре и после этого нагревают в течение 1 ч до кипения.

Раствор выпаривают приблизительно до

70 мл и осажденный продукт отфильтровывают. Получают 2,89 г (93,5X) 20 дикалиевой соли 1-фенилурацил-6-карбоновой кислоты, т, пл. 295-305 С (разложение).

Пример 57. 7,86 r (0,03 моль)

3 фениламино-N-карбэтокси-сукцинимида суспендируют в 156 мп 1-молярного водного раствора гидроокиси калия.

Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, Обра- 30 эуется прозрачный раствор, Затем добавляют 90 мл катионообменной смолы типа "Варион КС" в Н -форме, После

1 ч перемешивания при комнатной температуре смесь фильтруют, и раствор 35 1

" выпаривают досуха. Маслянистый остаток кристаллизуют при охлаждении.

Кристаллы перекристаллизовывают иэ водного ацетона. Выход 2,31 r (30,6X) 1-фенил-дигидроурацил-6ь карбоновой кислоты, т. пл. 206" 213 С.

Пример 58-73. Приведенные в табл. 5 соединения укаэанной формулы получают аналогично описанному в примерах 51-56 способу их соответствующих соединений.

Полученные по примерам 63,65,69, 70 и 72 соединения содержат 1 мол, кристаллизационной воды, соединения по примеру 68 - 2 мол. кристаллиза-. ционной воды, соединение по примеру

73 — 1 мол. кристаллического спирта.

Пример ы 74-84, Соединения указанной общей формулы получают по примеру 51 с применением соответствующих исходных веществ, приведенных в табл. 6.

Аналогично примеру 57 из соответствующих соединений получают соединения в форме карбоксильных монокали евых солей концентрированием реакционного раствора и отфильтровываннем осажденного продукта.

Таким образом, новые соединения предлагаемой общей формулы обладают гербицидным действием и кроме того, являются полупродуктаьы для синтеза фармакологически активных препаратов, расширяя тем самым средства воздействия на живой организм, 1282814

1О

Продолжение табл 1, 90

Циклогексиламино- 92

80

Амино15

Хлор

Фенил амино- 84

4-Метил-фениламино- 81

4-Метокси-фениламино- 84,3

4-Хлор-фениламино- 76 18

3"Хлор-фениламино- 53, 6

20

3, 5-Дихлор-фенил амино- 89

4-Бром-фениламино- 87

83 132-34

85,6 133-35

Ф енил ами но25

205-206

72,5

67 56-59

Водород

Хлор

85 но73

БензиламиноФенил80

6 8-70

Октиламино- 81

Циклогексиламино- 84

83

ЗЗ

34

Водород

Циил о ге ксилФе нил ами нотио

Бензилтио89

Фенил-сульфонил. t y "БутилтиоH -Бутиламино2-НафтиламиноН вЂ” Гексиламино2-Метил-фениламий -Гексиламино и -БутиламиноФурфуриламино77-80

92-96

174-80

120-26

135-40

158-6 3

190-99

150-161

200-207

190-98

170-75

116-119

109- 1 1 1

46-47

87-89

6 3-64

79-83

114-116

10 7-108

86-88

1282814

Продолжение табл I .

70-71

Э тилтио»

4-Метил-фени л сул ьфо нил

182-184

Таблица 2

Температураа плавления, 0С

Выход, I

Пример

Фениламино

3-Метил-фениламино4-Хлор-фениламино

130-133

Предвсходовое Послевсходовое действие, Ж действие, Х орможение пр ор аст ания, Ж етин- Горник чица. с

75 — — 90 45

76 10

10 10

1144 41

1223 97

1225 80

1227 40

1243 95

1271 10

90 18 20 0

12 0

80 18

18

70 20

95

60 65

1272 10

1473

1524 0

18 20 0

1527

12 12 16 0

45 102-105

46

58, 8 94-99

47

89

Таблица 3

Кодовый Т номер

Щетин Гор- Щетин- Горник чица ник чица

971

14

Продолжение табл.3

128281 4

Кодовый Торможение Предвсходовое Послевсходовое номер прорастания, действие, % действие, %

Горчица етин- Гор- Щетин Гор- Щетинник чица ник чица ник

15 О

О 20

1528

О

1532

О

1539,0

10

1541

О

16

1542

О. О

1622

О.

1662 О

О

1667 . 15

О

О

О

О

О!

Т аблица 4.

Соединение

Кодовый номер

971

11 44 3-Цикло гек сил аьжно-N-к арбэтокси-малеиннмид

1223 З-.Фениламино-4-хлор-N" êарбэ ток си-маленниьыд

1225 3-(4-Метил-фенилаьыно)-4-хлор-К- к ар 6 э ток си" малеинимид

1227 3-(4-Метокси-фениламино)-4-хлор-N-карбэтокси-малеин имид

1668 0

1670 0

1673 О

3-Фенилажно-N-кар бэтоксималеинимид

1282814" 16

Продолжение табл. 4

1243 3-Амино-4-хлор-N-карбэтокси-мал еинимид

12 72 3- (3, 5-Ди хлор-фениламино)—

-4-хлор-N-к арбэ ток си-малеинимид

14 73 3-Фе нил сул ьфонйл-N- кар 6 э токси-малеинимид

1524 3-й-Бутиламино-N-карбэтоксималеинимид

1527 3-Фениламнно-N-карбэтоксисукци нимид

1528 3-(3,4-Диметокси-фенил-этиламино) -N-кар б э то к си мал еинимид

1532 3- (Бет ° -Нафтиламино)-4-хлор-N- кар б э то к си- мал еинимид

3- (4-Метил-фе нилами но ) -N-карбэтокси-сукцинимид

1539

3-(4-Хлор-фениламиi.о)-N-карбэтокси-сукцинимид

1541

1542 3-(H-Гексиламино)-N-карбэ то к си-мал еи ни мид

1622 3-Феннламино-4-фенилтио-N- кар бэ то к си-малеини ьыд

1662 3-Фениламино-4-фенилсульфонил-N-карб э то кси=малеиниьы д

1667 3-Фениламино-4-(и ь-бутилтио) -N-кар бэтокси-малеиниьыд

3-Фениламино-4-(изо -бутилтио) -N-карбэтокси-малеинимид! 668! 670 3-Фениламино-4-бенэилтио-N-карбэтокси-малеиниьыд

1673 3-Фениламино-4-циклогексилтио-К-карбэтокси-малеинимид! 2 71 3- (4-Хлор-фе нилами но)-4-хлор-N-карб э ток си-малеинимид

18! 282814

58

9 1,4 258-264

96 256-263

4-Метоксифенил 95

253-256 1

94,5 250-256 3

4-Хлорфенил

95 252-255 1

86 252-257 3

4-Бромфенил

81 249-257 3

75 225-233 1

Бензил

63

236-240 2

294-297

Хлор Водород 79

72

Фенил

88

4-Метилфенил

84 196-204 3

4-Метоксифенил 74 196 206 2

88,5 . 197-202 3

4-Хлорфенил

84 264-26 7 2

70,6 262-267 3

3-Хлорфенил

79,6 180- 185 3

Водород 4-Метилфенил

2-(3,4Диметоксифенил)этил

Т а блиц а 5

287-294 3

259-262 2

260-264 3

1282814

3, 5-gHxrtopфенил 76

1,92-195

4-Бромфенил

Фенил Фе нил 72

Фенилтио

Таблица 6

Выход, Ж

Точка Раство-.

При- R мер плавритель, содержащийся в ления, Ос кри сталлах, мол

Н-Бутил

Н -Гексил

77 Фенил

Бензил

78 !! -Бутил

Циклогексил 40,9 234-236 1,5 Н <0

80 Циклогексилт

Фенил

81 Бензилтио

46,2 225-227

43,2 199-203

74 Водород Циклогексил

82 Водород 2-Фурилметил

83 2-Ме тил- пропилтио Фенил

84 Водород Фенил- . этил

85 Фенил н -Гексил

86 Водород 3,4-Диэтоксифенил

Продолжение табл 5.

93 265 270 3

79,0 232-238 3

77, 2 150-160 3

27,0 234-237 0,5 Н 0

48,0 213-209

29, 3 196-202

60,8 126-132 Этанол

57,0 84-89 Вода

55,5 140-145 Ацетон

64,5 124-127 Н 0

48,2 181-185 Н 0

6090 113-116 Н 0

41,6 72-74 1,5 H 0