Способ получения арилоксипропаноламинов или их фармакологически приемлемых солей (его варианты)

 

1. Способ получения арилоксипропаноламинов общей формулы I OCH CHCH NHXTSIHA in где R и Rj- одинаковые или различные и являются водородом низшейалкокси-, циано-, оксиили бензилоксигруппой; X - разветвленный или неразветвленный алкилен с 2-6 атомами углерода; А - тиофен, пиразолон, хиноксалин, хинолин, пиримидин , пурин, пиридазин, пиримидин-2,4-дион, пиримидин-2-тион- 4-он, индазол, хиназолин , тетрагидроакридин, пиразол, пиридин, изохинолин, пиразоло

СОЮЗ СО8ЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ::

К flATEHTY ген, амико-, циано-, низшая алкокси-, оксиметил- или низшая ал 1

ОСНгСНСНгЯНХЪНА

В2 ьн кильная группа, или фенил, замещенный одной или двумя низшими алкильными группами, где R u

К1 0СНгС Н, Вг 0

Н,И-Х-ИНА, (21) 3299050/23-04 (22) 17.06.81 (3 1) Р 3023369 ° 3 (32) 23.06.80 (33) DE (46) 30.01,87, Бюл, Р 4 (71) Берингер Маннхайм Гмбх (DE) (72) Фритц Видеманн, Вольфганг Кампе, Карл Дитманн и Гисберт Шпонер (ВЕ) (53) 547.854.2/8,07(088..8) (56) Мищенко Г.Л. и Вацуро К.В. Синтетические методы органической химии. N.: Химия, 1980, с. 87. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АРИЛОКСИПРОПАНОЛАМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (ЕГО ВАРИАНТЫ) (57) 1. Способ получения арилоксипропаноламинов общей формулы I

R — одинаковые или различ2 ные и являются водородом низшей алкокси-, циано-, окси- или бензилокси- группой;

Х вЂ” разветвленный или неразветвленный алкилен с 2-6 атомами углерода;

А — тиофен, пираэолон, хиноксалин, хинолин, пиримидин, пурин, пиридаэин, пиримидин-2,4-дион, пиримидин-2-тион4-он, индазол, хиназо„„SU„„128?748 А 3 (gD 4 С 07 D 239/42 // А 61 К 31/52 лин, тетрагидроакридин, пиразол, пиридин, изохинолин, пиразоло (3,4-d) пиримидин, симм-триаэоло (1,5-а) пиримидин, бенэотриазол, пиримидо (4 5-Ь) индол, бензимидаэол, бензотиадиазол, иэоксаэол, 1Н-пиразоло (3, 4-Ь) пиридин, бензтиазол, триазол, индол, пирроло (3,2-с) пиридин, пиридинон, которые могут быть замещены одним или двумя заместителями из числа галоили ихфармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы где R u R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

1287748

Нг И вЂ” ХМН2, Y-А где А и Х имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

2, Способ получения арилоксипропаноламинов общей формулы l

Я вЂ” 1

OCHgCHCHgNHXNHA.

2 Он где R,и К, одинаковые или различные и являются водородом, низшей алкокси-, циано-, окси-, или бензилоксигруппой;

Х вЂ” разветвленный или неразветвленный алкилен с 2-6 атомами углерода;

А — тиофен, пиразолон, хиноксалин, хинолин, пиримидин, пурин, пиридазин, пиримидин-2, 4-дион, пиримидин-2-тион-4-он, индазол, хиназолин, тетрагидроакридин, пиразол, пиридин, изохинолин, пиразоло (3,4-d) пиримидин, симм-триазоло вЂ(1,5-а) пиримидин, бензотриаэол, пиримидо (4,5-Ь) индол, бензимидазол, бензотиадиазол, изоксазол, 1Н-пиразоло (3,4-Ь) пиридин, бензти. азол, триазол, индол, пирроло (3,2-с) пиридин, пиридинон, которые могут быть замещены одним или двумя заместителями из числа галоген, амино-, циано-, низшая алкокси-, оксиметил- или низИзобретение относится к способу получения новых производных арилоксипропаноламинов, обладающих ценными фармакологическими свойствами и которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — способ получения новых производных арилоксипропаноламивов, обладающих более выражен- 1О ными кардиотоническими и -блокирующими свойствами. шая алкильная группа, или фенил, замещенный одной или двумя низшими алкильными группами, или их фармакологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

8( осн,сн — сн, Rg

О где R и R2 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Х имеет указанные значения, полученное с.оединение общей формулы

81

Ц вЂ”

ОСН,СНСН ХНХЩ, ОН где К,, В., и Х имеют указанные значения, обрабатывают соединением общей форму— лы где А имеет указанные значения;

Y — хлор, бром или низшая алкилтиогруппа, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Пример 1. Оксалат 1-фенокси-3-|2-(1,2,4-триметил-5-пиразолон-3-ил-амино)этиламино) пропан-2-ола.

3,8 r фенилглицидилового эфира, 8,8 г 3-(2-аминоэтиламино)-1,2,4-триметил-5-пиразолона перемешивают в течение 22 ч при 70 С. Растворяют реакционную смесь в метиленхлориде и очищают с помощью хроматографирования на колонке с силикагелем и элюентом метиленхлорид — метанол (9:1) 1287748 и метиленхлорид — триэтиламин-метанол (20:2:1).

Выход 5,2 г (617), масло.

Из этилацетата при добавлении эквивалентного количества щавелевой кислоты выпадает оксалат, его перекристаллизовывают из этанола при добавлении активированного угля и получают бесцветные кристаллы, т.пл.

141 — 142" С (разл. ) . 10

Применяемый в качестве исходного соединения 3-(2-аминоэтиламино)-),2, 4-триметил-5-пиразолон может быть получен следующим образом.

Диэтиловый эфир метилмалоновой кислоты и N,N -диметилгидразин кипятят в присутствии метилата натрия в метаноле в течение 170 ч в атмосфере азота с обратным холодильником, Получают З-окси-1,2,4-триметил-5-пиразолон в виде бесцветных кристаллов. Т.пл. 87-89 С (из этилацетата).

Из названного соединения в результате взаимодействия с хлорокисью фосфора (3,5 ч кипячения) получают соль 3,5-дихлор-l 2,4-триметилпиразола, обработка которого водным раствором едкого натра и экстракция метиленхлоридом дает З-хлор-1,2,4-триметил-5-пиразолон, т.пл. 37-8 С.

Его подвергают взаимодействию с избыточным количеством этилендиамина (22 ч при температуре кипения), за; тем упаривают, остаток для удаления солей из метанольного раствора пропускают через ионообменник 1 P

A-400 (ОН-форма) и очищают на силикагеле смесью метиленхлорид — метанол 8:2, Получают 3-(2-аминоэтил- 40 амино)-1,2,4-триметил-5-пиразолон в виде желтоватого масла (выход 813).

Пример 2. 1-Фенокси-3-.(2-(1, 3,5-триметилпиразол-4-иламино)этиламино)пропан-2-ол фумарат.

Смесь 3,8 r фенилглицидилового эфира и 8,4 г 4-(2-амино-этиламино)-1,3.,5-триметилпиразола выдерживают при комнатной температуре в течение

48 ч. Растворяют в метиленхлориде, 50 встряхивают с водой,, сушат и чистят на силикагеле, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида — аммиака — метанола 92:8. Получают

4,7 r (597) масла ° Его растворяют в этилацетате, добавляют 1,7 r фумаровой кислоты, выпавший осадок растирают с изопропанолом и перекристаллизовывают из этанола. Получают целевой продукт в виде бесцветных кристаплов с т,пл. 124" С (разл.).

Исходный 4-(2-аминоэтиламино) — 1, 3,5-триметилпиразол получают взаИмодействием 4-амино-1,3,5-триметилпиразола с N — 2-бромметилфталимидом в присутствии карбоната калия в ацетонитриле 1б ч при температуре кипения и получают 4-(2-фталимидоэтиламино) — 1,3,5-пиразол, желтоватые кристаллы, т,пл. 122-123"С (из этанола), гидразинолиз дает 4-(2-аминоэтиламино)-1,3,5-триметилпиразол в виде масла.

Пример 3. 1-Фенокси-3- (2-(2, 4,5-триметилпиримидин-б-иламино)этиламино) пропан-2-ол.

3,0 r фенилглицидиловог о эфира и

7,2 г 4-(2-аминоэтиламино)-2,5,6-триметилпиримидина перемешивают в 5 мл изойропанола в течение 20 ч при

60-70 С, после чего смесь разделяют на колонке с силикагелем элюирующей смесью метиленхлорид — метанол — триэтиламин (30:2: 1) . В результате пе- рекристаллизации из этилацетата с использованием отбеливающей глины zz активированного угля получают 2,9 г (44X) бесцветных кристаллов, т.пл, 119-121 С.

Применяемый в качестве исходного соединения 4-(2-аминоэтиламино)-2,5, б-триметияпиримидин, бесцветные кристаллы, т ° пл . 109- 111"С (из этилацетата), можно получить в результате взаимодействия 4-хлор-2,5,6-триметилпиримидина с избыточным количеством этилендиамина при комнатной температуре (48 ч), Пример 4. 1-(4-Бензилоксифенокси)-3-(2-(2,6-диметилфениламино)этиламино) пропан-2-ол, 5, 12 г 4-бенэилоксифенилглицидилового эфира и 6,56 r N-(2,6-диметилфенил)этилендиамина нагревают при 70 С при перемешивании в течение 20 ч.

Очистку осуществляют с помощью ионообменной хроматографии (амберлит

СС-5011 практ.(Серва). Выход 6,8 г (81K), вязкое светлое масло).

Пример 4, 1-(4-Пропоксифенокси)3- (2-(2,6-диметилфениламино)этиламино1 пропан-2-ол.

4, 15 r 4-пропоксифенилглицидилового эфира и 6,6 г (2,6-диметилфенил)этилендиамина оставляют стоять в течение трех дней при комнатной температуре и разделяют смесь при по1287748

50 мощи ионообменной хроматографии. Выход 4,3 г (58%), бесцветные кристаллы, т,пл, 51-54 С, нейтральный фумарат, т,пл, 168-169 С (этанол), Пример 5. 1-(3,4-Диметокси- 5 фенокси)-3- (2-(1,3,5-триметилпиримидин-2,4-дион-б-иламино)этиламино) пропан-2-ол, 4,2 г 3,4-диметоксифенилглицидилового эфира и 8,5 r 4-(2-аминоэтиламино)-1,3,5-триметилпиримидин-2,6 (1Н,ЗН)-диона в 5 мл диметилформамида перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре, Затем растворяют в метиленхлориде, трижды встряхивают с водой, экстрагируют органическую фазу 1 н. раствором уксусной кислоты, водную фазу добавлением разбавленного раствора едкого патра подщелачивают и экстрагируют раствор метиленхлоридом. После высушивания метиленхлоридный экстракт хроматографируют на силикагеле элюирующей смесью метиленхлорид — метанол — аммиачный метанол (насыщенный)

20:1:1, Полученный после упаривания чистой фракции остаток перекристаллизовывают из этилацетата ° Выход 2,0 r (24%), бесцветные кристаллы, т.пл.

103-104 С

П р и м е- р б, Нейтральный фумарат 1-фенокси-3- (3 †(1,3,5-триметилпиримидин-2,4-дион-б-иламино)пропиламино) пропан-2-ола.

3,8 r фенилглицидилового эфира оставляют стоять с 10 г 4-(3-аминопропиламино)-1,3,5-триметилпиримидин — 2,6 (1Н,ЗН)-диода при комнатной температуре в течение 20 ч, после чего хроматографируют на силикагеле элюирующей смесью метиленхлорид— аммиачный метанол 9:1. Масло (5,5 г), полученное из чистых фракций после упаривания, в этилацетате смешивают 45 с 1,7 г фумаровой кислоты и полученную соль перекристаллизовывают из этанола.

Выход 2,5 r (23%), бесцветные кристаллы, т.пл. 132-133ОС.

Применяемый в качестве исходного продукта 4-(3-амино-пропиламино)-1, 3,5-триметилпиримидин-2,6-(1Н,ЗН), бесцветное масло, может быть получен в результате взаимодействия 44-хлор 1,3,5-триметилпиримидин-2,6 (1Н,ЗН) -диона с избыточным количест- вом 1,3-диаминопропана при 10-15 С.

Пример 7. Бензоат 1-фенокси-3- (2-(4-индазолиламино)этиламино) пропан-2-ола.

3,0 r фенилглицидилового эфира и 7,0 r 4-(2-аминоэтиламино)индазола растворяют в 7 мл диметилформамида при нагревании, после чего оставляют в течение 20 ч при комнатной температуре. Растворяют в метиленхлориде, дважды встряхивают с водой, высушивают сульфатом натрия, обрабатывают раствор отбеливающей гли«ой упаривают, растворяют в этилацетате и добавляют 3,0 г бензойной кислоты. Полученную соль перекристаллизовывают из изопропанола при добавлении отбеливающей глины и активированного угля.

Выход 3,9 r (43%), бесцветные кристаллы, т ° пл. 155-156" С °

Применяемый в качестве исходного соединения 4-(2-аминоэтиламино)индазол можно получить из 4-оксииндазола и избыточного количества (10х) сульфата этилендиамина с выходом 43% (в водном растворе при кипячении в течение часа): светло-бежевые кристаллы, т.пл, 138-140ОС (из метиленхлорида), Пример 8. 1 — (4-Фторфенокси) -3- j2- (2 б-диметилфениламино)— этиламино) пропан-2-ол.

3,36 г 4-фторфенилглицидилового эфира оставляют стоять с б,б r N-(2, 6-диметилфенил)этилендиамина в течение двух дней при комнатной температуре. Смесь разделяют хроматографированием на силикагеле элюирующей смесью этилацетат — метанол — триэтиламин 100:10:1, и после испарения чистых фракций получают 5,0 г целевого соединения в виде вязкого масла.

После растворения в эфире при добавлении 2,5 r бензойной кислоты выпадает бензоат, который перекристаллизовывают из изопропанола. Выход

5,2 г (57%), бесцветные кристаллы, т.пл. 405-106 С.

Пример 9, Оксалат 1-фенокси-3-L2-(2-метил-ч-оксиметил-тиофен-3-иламино)этиламино) пропан-2-ола.

0,27 r фенилглицидилового эфира, 0,5 г 3-(2-аминоэтиламино)-2-метил-4-оксиметилтиофена и 2.мл ацетонитрила перемешивают в течение 24 ч при

40 С. Реакционный раствор упаривают, остаток растворяют в этаноле и смешивают с этанольным раствором щаве7 12877 левой кислоты. После осаждения кристаллов их дважды перекристаллизовывают из этанола.

Выход 0,23 r (307), бесцветные кристаллы, т.пл. 117- 120 С.

Применяемое в качестве исходного соединения производное тиофена можно получить в результате следующих стадий.

1..3-Амино-2-метил-4-оксиметилти- f0 офен, т.пл, 70-71 С, в результате восстановления метилового эфира 2-метил-3-аминотиофен-4-карбоновой кислоты литийалюминийгидридом в эфире.

2. 3-(2-Фталимидоэтиламино)-2-ме- 15 тил-4-оксиметилтиофен, желтоватые кристаллы, т.пл. 96-97 "С (эфир), в результате взаимодействия названного соединения с N-(2-бромметил)фталимидом в присутствии карбоната калия 20 (7 ч, 100ОС, расплав), 3. 3-(2-Аминоэтиламино)-2-метил-4-оксиметилтиофен, бесцветное масло, в результате гидразинолиза производного 3-(2-фталимидоэтиламино)тио- 25 фена, Пример 10. 1-Фенокси-3-(2-(2-аминохиназолин-4-иламино)этиламино) пропан-2-ол.

3,32 г фенилглицидилового эфира и 9,0 г 2-амино-4-(2-аминоэтиламино) хиназолина в 100 мл изопропанола перемешивают 24 ч при 50 С. Реакционную смесь упаривают и очищают хроматографированием, получают 2,0 r (26X) 35 бесцветного масла. Растворяют его в смеси этилацетата и этанола (3:1), добавляют фумаровую кислоту, кристаллизуется фумарат, бесцветные кристаллы, т,пл, 204-206 С. 40

Применяемое в качестве исходного соединения производное хиназолина мож. но получить в результате следующих взаимодействий:

2-Хлор -4-(2-аминоэтиламино)хина- 45 золин:получают при взаимодействии, 2,4-дихлорхиназолина и избыточного количества этилендиамина при 8-10 С.

Из него путем взаимодействия с уксусным ангидридом в метаноле получают50

2-хлор-4-(ацетамидоэтиламино)хиназолин, бесцветные кристаллы, т.пл.

202-204 С. Из этого соединения получают при взаимодействии с жидким аммиаком в этаноле (1:2) в автоклаве (48 ч, 110 С) и удалении солей с ионообменной смолой (OH -форма).22-амино-4-(2-ацетамидоэтиламино)хиназолин, из которого гидролизом в

48 8

2 и. НС1 в течение 4 ч при температуре кипения, удалением солей с ионообменной смолой (OH-форма) и хроматографированием на силикагеле получают 2-амино-4 †(2 — аминоэтиламино)хиназолин, бесцветные кристаллы, т.пл.

152-156"С.

Пример 11. 1-Фенокси-3-(2-(3-метилхиноксалин-2-иламино)этиламино) пропан-2-ол, 5,6 r фенилглицидилового эфира и 15 г 2-(2-аминоэтиламино)-3-метилхиноксалина растворяют в небольшом

2 количестве диметилформамида и нагревают 32 ч при 40 С, Затем реакционный раствор выливают в воду, экстрагируют метиленхлоридом, высушивают и очищают хроматографированием на силикагеле, Выход 4,2 г (337), вязкое масло.

Из этилацетата при добавлении фумаровой кислоты выпадает соль, которую перекристаллизовывают из этанола, получают бесцветные кристаллы, т.пл. 152-153"С (нейтральный гидрат фумарата).

Применяемый в качестве исходного соединения 2-(2-аминоэтиламино) †3-метилхиноксалин получают в результате взаимодействия 2-хлор-3-метилхиноксалина с избыточным количеством этилендиамина и удаления солей с помощью ионообменной смолы (OH-форма), бесцветные кристаллы, т.пл, 60-61"С (из ксилола).

Пример 12, 1-Фенокси-3- (2-(1, 2,3,4-тетрагидроакридин-9-иламино) этиламино) пропан-2-ол.

1,5 г фенилглицидилового эфира и

5,0 г 9-(2-аминоэтиламино)-1,2,3,4-тетрагидроакридина растворяют в метаноле и кипятят в течение 1 ч. Смесь упаривают и остаток очищают хромато.графированием, как указано в примере 9.

Выход 1,0 r (262), бесцветные кристаллы, т.пл, 99-100 С (из изопропанола).

Применяемое исходное соединение

9-(2-аминоэтиламино)-1,2,3,4-тетрагидроакридин, бесцветное масло, получают в результате взаимодействия

9-хлор-1,2,3,4-тетрагидроакридина с избыточным количеством этилендиамина, кипятят в течение 12 ч.

Аналогичным образом получают:

Кислый фумарат 1-фенокси-3-)2-(1, З-диметил-5-п-бутилпиримидин-2,4-ди1287748

oH — 6-иламино) этиламино) пропан-2-ола, т, пл. 78-80 С (разл. );

Кислый фумарат 1-фенокси-3- (2-(1, З-диметил-5-фенилпиримидин-2,4-дион-6-иламино)этиламино1 пропан-2-ола, т.пл. 181-183 С;

Гидрохлорид 1-фенокси-3- (2-(1,3-диметил-5-цианпиримидин-2,4-дион-б-иламино)этиламино) пропан-2 — ола, т,пл. 202-204ОС; 10

1-Фенокси-3- (3-(1,3,5-триметилпиримидин — 2,4 †ди-6-иламино) — 2,2-диметилпропиламино1 пропан-2-ол, т.пл.

111-112 С;

Кислый фумарат 1-фенокси-3- 2-(1, 3,5-триметилпиримидин-2-он-4-дион-б-иламино)этиламино1 пропан-2-ола, т.пл. 151-153 С (разл;) .

Пример 13. Кислый фумарат

1-фенокси-3-(2-(1,3-диметил-5-п-бу- 20 тилпиримидин-2,4-дион-б-иламино)этиламино) пропан — 2-ола.

5,5 г 4-хлор-1,3-диметил-5-п †бутилпиримидин-2,6-(1Н,ЗН) -диона и

5,0 г 1-фенокси-3-(2-аминоэтиламино)пропан — 2-ола перемешивают в 20 мл диметилформамида четыре дня при 80 С.

Раствор упаривают, остаток растворяют в метиленхлориде, встряхивают с водой, высушивают и очищают хроматографией на колонке с силикагелем с использованием элюета метиленхлорид метанол (9:1). В результате упаривания чистых фракций получают 4,4 r желтоватого масла. Его растворяют в 31 этилацетате и смешивают с раствором

1,3 r фумаровой кислоты в этилацетате. После кристаллизации осадок отфильтровывают и промывают этилацетатом. Выход 2,4 r (17%), бесцветные 40 кристаллы, т.пл. 78-80 С (раэл.) ..

Пример 14. Кислый фумарат

1-фенокси-З-I2-(1,3-диметил-5-фенилпиримидин-2,4-дион-б-иламино)этиламино) пропан-2-ола. 45

5,0 г 4-хлор-1,3-диметил-5-фенилпиримидин-2,6(1Н,ЗН)-диона, 4,2 r

1-фенокси-3-(2-аминоэтиламино)пропан-2-ола и 3,5 мл N-этилдиизопропиламина кипятят в 20 мл ацетонитрила 50 в течение 48 ч с обратным холодильником. Смесь упаривают в вакууме, переносят остаток в метиленхлорид, встряхивают раствор с 2 н. раствором едкого натра, высушивают и разделяют 55 хроматографически на колонке с силикагелеА элюирующей смесью метиленхлорид — метанол — насыщенный аммиаком метанол 40:1:1.

Полученное в результате упаривания чистых фракций масло (5,3 г) растворяют в 10 мл этилацетата, после чего смешивают с раствором 2 г фумаровой кислоты в 20 мл этанола. После кристаллизации осадок отсасывают и промывают этилацетатом.

Выход 6,7 (62%), бесцветные кристаллы, т.пл ° 181 †183.

Пример l5. Гидрохлорид 1-фенокси-3- (2-(1,3-диметил-5-цианпиримидин-2,4-дион-б-иламино)этиламино) пропан-2-ола.

При охлаждении 5 г 4-хлор-5-циан— 1,3-диметилпиримидин-2,6-(1Н,ЗН)—

-диона маленькими порциями вносят в раствор 5,26 r 1-фенокси-3-(2-аминоэтиламино)пропан — 2-ола в 20 мл диметялформамида, Реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре, смешивают с 60 мл изопропанола, отсасывают и промывают изопропанолом °

Выход 8,7 r (85%), бесцветные кристаллы, т.пл. 202-204"С.

Пример 16, 1-Фенокси-3- (3г

-(1,3,5-триметилпиримидин-2,4-дион-б-иламино)-2,2-диметилпропиламино) пропан-2-ол.

4,5 r 4-хлор-1,3,5-триметилпиримидин-2,6 †(1Н„ ЗН)-диона и 6,1 r

1-фенокси-3-(3-амино-2,2-диметилпропиламино)пропан — 2-ола (т.кип. 159—

161 С (0,01 мм рт,ст.) из фенилглицидилового эфира и 2,2-диметил-1,3-диаминопропана) в 8 мл пиридина перемешивают 50 ч при 80 С. Затем вносят в метиленхлорид, встряхивают с водой, высушивают, упаривают и хроматографируют на силикагеле.

Выход 2,3 r (24% от теории), бесцветные кристаллы, т.пл. 111†- 112ОС (из этилацетата), Пример 17. Кислый фумарат

1-фенокси-3-(2-(1,3,5-триметилпиримидин-2-он-4-тион-6-иламино)этиламино) пропан-2-ола.

5,0 r 1-фенокси-3-(2-аминоэтиламино) пропан-2-ола и 5,2 г 4-метилмеркапто- 1,3,5-триметилпиримидин-2(ЗН)-он-6(1Н)-тиона кипятят в

150 мл изопропанола в течение 22 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь хроматографируют, Полученное желтоватое масло (7,5 r) растворяют в этилацетате. Добавляют раствор 2,3 r фумаровой кислоты в смеси этилацетата и этанола, отсасы1287748

12 вают выпавшие кристаллы и перекристаллизовывают из этанола.

Выход 5,8 г (49K), желтые кристаллы, т,пл. 151 †153 (разл.) .

Применяемый в качестве исходно- 5

ro соединения 4-метилмеркапто-1,3 5— триметилпиримидин — 2(ЗН)-он-6(1Н)-тион, желтые кристаллы, т.пл. 93-94 С (из этилацетата) получают метилироI ванием 4-меркапто-1,3,5-триметилпи- 10 римидин-2(ЗН)-он-б(Н)-тиона, Аналогичным образом получают:

Оксалат 1-фенокси-3-(2-(1,2,4-три. метил-5-пиразолон-3-иламино)этиламино пропан-2-ола, т.пл. 141-124оС (разл.);

1-Фенокси-3-(2-(2,4,5-триметилпиримидин-6-иламино)этиламино) пропан-2-ол, т. пл. 119-121 С;

1-(4-Бензилоксифенокси)-3-(2-(2, 20

6-диметилфениламино)этиламино) пропан-2-ол, вязкое светлое масло;

1-(4-Пропоксифенокси)-3-(2-(2,6-диметилфениламино)этиламино) про.пан — 2-ол, т.пл. 51-54OC

1-(3,4-Диметоксифенокси)-3-(2-(1, 3,5-триметилпиримидин-2,4-дион-б-иламино)этиламино) пропан-2-ол, т,пл, 103-104 С;

Нейтральный фумарат 1-фенокси-3-(3-(1,3,5-триметилпиримидин-2,4-дион-6-иламино)пропиламино) пропан-2-ола, т,пл. 132-133 СБензоат-1-фенокси-3-(2-(4-индазолиламино) этиламино) пропан-2-ола, 35 т.пл. 155-156 С;

Нейтральный фумарат 1-(4-оксифенокси)-3-(2-(2,6-диметилфениламино)) пропан-2-ола, т.пл. 193-195 С;

1 †(4-Фторфенокси)-3- (2-(2,6-ди- 40 метилфениламино)этиламино) пропан-2-ол, т.пл. 105-106С;

Оксалат 1-фенокси-3-(2-(2-метил-4-оксиметилтиофен-3-иламино)этил - 45 амино) пропан-2-ола, т.пл. 117-120 С;

1-Фенекси-3-(2-(6-хлорпиридазин-3-иламино)этиламино) пропан-2-ол, т..пл. 147-149 С;

1-фенокси-3-(2-(2-аминохиназо- у0 лин-4-иламино)этиламино) пропан-2-ол, т.пл. фумарата 204-206оС;

1-Фенокси-3-(2-(3-метилхиноксалин-2-иламино)этиламино) пропан-2-ол, т.пл. 152-153 С (нейтральный гидрат фумарата);

1-Фенокси-3-(2-(1,2,3,4-тетрагидроакридин-9"иламино)этиламино) пропан-2-ол, т.пл. 99-100ОС.

Испытание кардиотонической актив,ности, Для определения кардиотонической активности соединений, получаемых по предлагаемому способу, брались беспородные собаки обоих полов, которым предварительно быпи имплантированы катетеры в артерию и вену бедра и через миокард в левый желудочек. Животные были пригодны. лишь в клинически здоровом состоянии, т.е. не ранее чем через 10 дней после имплантации.

Во время опыта, в котором животные были в состоянии бодрствования, непрерывно регистрировалось артериальное кровяное давление через катетер и электромеханический преобразователь давления. Кроме того, при помощи импульсного манометра, который вводился в катетер желудочка и выдвигался до сердца, непрерывно измерялось давление в левом желудочке и отсюда определялась дифференциация по времени dp/dt „. Частота сердца (f „) вычислялась подсчетом сердечной деятельности при быстром дви" женин ленты в определенных точках измерения.

Вещества вводились в дозе

0,25 мг/мг мин через 60 мин после чего следовало 30-минутное дополнительное наблюдение. Для некоторых веществ дозы повышались в 10 раз или дозы увеличивали замедленно в логарифмической дозировке, чтобы можно было охватывать по возможности большой интервал доз.

Из логарифма, применяемой дозы и времени измерения dp/dt canc, или частоту (К, ) вычислялась линейная регрессия. Отсю а могли калькулироваться дозы ВЕ+ ., и ПЕ+5 7 (p r/êã), /o

0 которые вызывали повышение исходных величин dp/dt„ „,или fcot на 30 или 507. В табл. 1 приведены испытания кардиотонического действия соединений, получаемых по предлагаемому способу.

Результаты сравнительных испытаний известных соединений и веществ, полученных по предлагаемому способу, приведены в табл, 2.

Известное соединение А — (1-фенокси-3- (2-(2,б-диметилфениламино)этиламино) пропан-2-ол), хотя и имеет хорошее кардиотоническое действие (повышение Йр/Й „„„, ), но в этой же дозе повышает также частоту, что.не14

1287748

Таблица 1

Время (мин) после начала инфузии

? t: 1 Т

Вещество меряемая ве чина

DE

1 г

Уравнение

/кг регрессии

5 10 15 30 45 60 оза испытуемого вещества, 15 г/кг

25 2,5 3,75 7,5 11,25

l5,5

97 99 98 98 105

93 115 108 123 141 р, мм рт.ст. 96

105

f ño÷ ° удары/мнн 92

140

4,5 10,9 у 53 Io х+ 95,5

dp/dt, мм рт.ст./c 2, 15 2,05 2,48 2,60 2, 90 3,68 3, 18 4,4 8,8 у 67 Io х + 86,5

Фумарат 1-)4†.оксифеноксн)-3- (2-(1,3,5-триметилпиримидин-2,4-дион-6-иламино)этиламино1 пропав-2-ола

97 106 100 105 106 р„, мм рт.ст. 98

102 удары/мин 55

57 77 63 65 85

108

3,81 8,55 у 57 Io

x i 96,9

С5Р/С5С 5 мм рт.с-т./с 2,80

3,20 3,30 3,40 3,80 4,40

4,80

1,55 2,74 у 81 Io

x + 114,4

Примечание среднее артериальное давление крови, мм рт.ст. à сот

d1/a C— сердечная частота, удары/мин.

| скорость повышения давления в левом желудочке, мм рт.ст./с.

DE u DE - доза, которая вызывает повышение исходных величин на 30 и 50Х, юг/кг за 7 о о

l желательно, так как ведет к перегрузке сердца.

Для оценки кардиотонического действия веществ прежде всего искали дозы, которые повышают на 30 или 50% 5 сердечную деятельность (dp!/dt„ „,) и сердечную частоту (f ), Далее вычисляли частное от деления DE,30/ 1. íà DE, . г/dt . Особенd сот бО/. но ценны вещества, которые имеют вы- 1О сокую величину частного, так как эти вещества в пересчете на дозу дают повышение сердечной деятельности сильнее, чем повышение частоты. Следовательно, чем выше частное, тем лучше вещество, Напротив, низкие дозы не могут считаться критерием особенно благоприятного действия, оно определяется отношением действия на сердеч ную деятельность и сердечную частоту, Другое сравнительное вещество B —(1-фенокси-3-(2-(1,3-диметилпиримидин-2,4-дион-б-иламино)этиламино ) пропан-2-ол) — не имеет кардиотонического действия.

16

Та блица 2

1287748

ПЕ,,,, р r/кг

Пример

DE+,, P r/Kã

dp/dt

dp/dt СОу

dp /с1 с

Известное соединение

4,4

4,5

1,0

8,8

10,9

1,2

>150 >150

>1 50

>150

17а

1,55 3,81

2,46

2,74

8,55

3,15

>6,6

47,1

>1 50.>3, 2

6,9

669

155

4,3

21,2 70,8

742

3,3

35,1

8,7

9,7 18,7

1,9

36,8

75,5

11,6

589

8979

15,2

2,20

17b

110

348

3,16

2,99

3,40

39,0

17d

135

Составитель А. Орлов

Техред И.Попович

Корректор Н. Король

Редактор M. Петрова

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

22,6 >150

45,4 311

236 2734

72,7 !60

27,7 82,5

Заказ 7732/61 Тираж 371 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д, 4/5

f „ Е соч

dp/dt