Способ получения средства на основе производных 4-окси-2 @ - 1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксида
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается получения противовоспалительных средств. Цель изобретения - повышение стабильности средства путем использования другого органического основания. В качестве органического основания используют соединение общей формулы . К,-Ш-СН -(СНОН)-СН20Н,.где R, алкил; п 3 или 4. Растворение ведут при соотношении активного вещества и органического основания 1: (1,1-2,5). Прибавляют смешивающийся с водой органический растворитель - полиэтиленгликоль в количестве 5-70 об.% и нагревают при 40-80°С или активное вещество и органическое основание смепшвают и лиофилизируют. СО с ;о ел со со со с/1
СООЗ СОВЕТСНИХ
И Л%
РЕСПУБЛИН (5g 4 А 61 К 31/38
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ (21) 3589549/28-14 (22) 05.05.83 (31) Р 3217315.6 (32) 08.05.82 (33) DE (46) 07.03.87. Бюл. Р 9 (71) Гедеке АГ (DE) ГОСУДАРСТВЕННЬЙ НОМИТЕТ СССР
ГЮ ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (72) Уве Гебхардт, Гельмут Аугарт и
Адольф Кнехт (DE) (53) 615.45:615.7(088.8) (56) Европейский патент 11 2482, кл. С 07 D 417/12, 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ОКСИ-2Н-1,2-БЕНЗОТИАЗИН-З-KAPБОКСАИИД-1,1-ДИОКСИДА
SU „„! 295993 А 3 (57) Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается получения противовоспалительных средств. Цель изобретения — повышение стабильности средства путем использования другого органического основания.
В качестве органического основания используют соединение общей формулы
R,-NH-СН -(СНОН)„-СН ОН,где R, — С„-Салкил; n = 3 или 4. Растворение ведут при соотношении активного вещества и органического основания 1:(1,1-2,5).
Прибавляют смешивающийся с водой органический растворитель — полиэтиленгликоль в количестве 5-70 об.7 и нагревают при 40-80 С или активное вещество и органическое основание смешивают и лиофилизируют.
1295993
10,75
15,0
20,0 (17, 78) До 100,0 мл
10,75
15 0
10,0 (8,89) До 100,0 мл
10,75
15,0
30,0 (31,81) До 100,0 мл
10,75
14,84
30 0 (26 67) До 100,0 мл
10,75
14,84
30,0 (31,81) До 100,0 мл ние активного вещества и производного глюкамина
1:1,23
5,76
7,50
15,0
До 50, 00 мл
6,08 1: 1,30
7,50
15,00
До 50,00 мл
7,02
7,50
15,0
1:1,50
До 50,00 мл
9,36 1:2,00
7,50
15,00
До 50,00 мл
Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается получения противовоспалительных средств.
Цель изобретения — повышение стаби::ьности средства путем использования другого органического основания.
Предлагаемый способ позволяет готовить высококонцентрированные стабильные препараты с содержанием ак- fO тивного вещества до 30 . Получаемые растворы даже при хранении в течение
15 мес не проявляют никакого осаждения активного вещества.
Получаемый согласно второму варианту способа препарат представляет собой лиофилизат, который после добавления соответствующего количества воды немедленно растворяется и дает (также в отсутствии органических рас- 2О творителей) стабильный по меньшей мере в течение 30 мин прозрачный раствор.
Замораживание и сушку вымораживанием осуществляют известным спосо25 бом.
Пример 1. А. 10,75 r метилглюкамина растворяют в 30 г дистиллированной воды. К этому раствору по- З0 следовательно прибавляют l 5 r изоксикам (К вЂ” 5-метил-3-изоксазол; Х и У вЂ” бензол) и 30 r полиэтиленгликоля (ПЭГ) со средней мол. м. 200, при этом соотношение изоксикама и ме- З тилглюкамина составляет 1:1,23, нагревают при 60-70 С до полного растворения. После охлаждения дополняют дистиллированной водой до 100 мл и фильтруют через мембранный фильтр с размером отверстий 0,22 мкм. Полученным таким образом прозрачным раствором, содержащим 26,67 об. . ПЭГ,наполняют прозрачные ампулы емкостью 1 мл, содержащие 15 мл изоксикама.
Аналогичным образом получают растворы, содержащие следующие компоненты, r (от объема раствора):
Б. Метилглюкамин 10,75
Изоксикам .15,0
ПЭГ 200 20,0 (17,78)
Дистиллированная вода До 100,0 мл
В. Метилглюкамин 10,75
Изоксикам 15,0
ПЭГ 200 10,0 (8,89)
Дистиллированная вода
Г. Г1етилглюкамин
Изоксикам
ПЭГ .300
Дистиллированная вода
Д. Метилглюкамин
Изоксикам
ПЭГ 400
Дистиллированная вода
Е. Метилглюкамин
Изоксикам
Диметилацетамид
Дистиллированная вода
Ж. Метилглюкамин
Пироксикам (й пиридин; Х и
У вЂ” бензол)
ПЭГ 200
Дистиллированная вода
3. Метилглюкамин
Пироксикам
Диметилацетамид
Дистиллированная вода.
В растворах Б-3 молярное соотношение изоксикама и пироксикама к метилглюкамину составляет 1:1,23.
Молярное соотношеИ. Этилглюкамин
Изоксикам
ПЭГ 200
Дистиллированная вода
К. Этилглюкамин
Изоксикам
ПЭГ 200
Дистиллированная вода
Л. Этилг люкамин
Изоксикам
ПЭГ 200
Дистиллированная вода
M. Этилглюкамин
Изоксикам
ПЭГ 200
Дистиллированная вода
1295991
Н. МетилглюкаS,34
1:1,23
5 !
О
t5
I:l,23
55 мин
Судоксикам (R — 2-тиаэол; Х и У— бензол) 7,50
ПЭГ 200 15,00
Дистиллированная вода До 50,00 мл
О. Этилглюкамин 5,83 1:1,23
Пироксикам 7,50
ПЭГ 200 15,00
Дистиллированная вода До 50,00 мл
П. Этилглюкамин 5,76 1:1,23
Иэоксикам 7,50
Диметилацетамид 15,00
Дистиллированная вода До 50,00 мп
P. Этилглюкамин 5,76 1:1,23
Изоксикам 7,50
ПЭГ 400 15,00
Дистиллированная вода До 50,00 мл
С. Этилглюкамин 5,15 1:1,1
Изоксикам 7,50
ПЭГ 200 15,00
Дистиллированная вода До 50,00 мл
Т. Этилглюкамин 5,76
Изоксикам 7,50
ПЭГ 300 15,00
Дистиллированная вода До 50,00 мл
У. н-Пропилглюкамин 6,14 1:1,23
Изоксикам 7,50
ПЭГ 200 15,00
Дистиллированная вода До 50,00 мл
В растворах И вЂ” 0 и P - У содержание полиэтиленгликоля составляет
26,67 об. ., а раствор П содержит
31,81 об. диметилацетамида. Ампулы, содержащие растворы А — У, хранят при комнатной температуре в течение 14 дней. По истечении этого времени ампулы визуально исследуют на наличие помутнения раствора. Результат: во всех ампулах помутнения нет.
Пример 2 (сравнительный) .Повторяют пример 1А, 1Ж и 1Н с той разницей, что во всех случаях активное вещество -и метилглюкамин используют в эквимолярном соотношении. При этом после 14-дневного хранения растворы являются мутными.
Сравнение pp3ультатов примеров 1 и 2 свидетельствует а том, что цель изобретения не достигается при несоблюдении нижнего предела молярного соотношения активного вещеc7.R; и органического основания.
Пример 3. Повторяют пример
lА с той разницей, что приготовляют раствор, содержащий 15,0 r изоксикама, 23,4 г этилглюкамина (молярное соотношение 1:2,5) и 30 г (26,67 o6. )
ПЭГ, причем нагревание осуществляют при 80 С.
Раствором наполняют прозрачные ампулы, которые хранят в течение 30 дней. При этом помутнение раствора не наблюдается.
Пример 4. Повторяют пример
1А с той разницей, что приготовляют раствор, содержащий 5 об. ПЭГ. Раствором наполняют прозрачные ампулы, которые хранят при комнатной температуре в течение 14 дней. По истечении этого времени ампулы визуально исследуют на наличие помутнения раствора.
Результат: помутнения нет.
Пример 5 (сравнительный). Повторяют пример 4 с той разницей, что приготовляют раствор, содержащий
4 об. ПЭГ. При этом после 14-дневного хранения наблюдается слабое помутнение раствора. Сравнение результатов примеров 4 и 5 свидетельствует о том, что при несоблюдении нижнего предела количества смешивающегося с водой органического растворителя цель изобретения не достигается.
Пример 6. Повторяют пример
lA с той разницей, что приготовляют раствор, содержащий 15,0 г изоксикама, 23,4 г этилглюкамина (молярное соотношение 1:2,5) и 78,7 r (70 об.X) ПЭГ. Раствор наполняют в прозрачные ампулы, которые хранят при комнатной температуре в течение 40 дней. При этом помутнение раствора не наблюдается.
Пример 7. 10,75 r метилглюкамина растворяют в 20 r дистиллированной воды. После добавления 15 г изоксикама ПЭГ со средней мол.м.
200 (ПЭГ 200) дополняют до 100 мл.
При этом молярное соотношение изоксикама и метилглюкамина составляет 1:
:1,23, а содержание ПЭГ 48,2 об. .
Смесь нагревают при 40 С до полного растворения, после охлаждения фильт5 12959 руют через. фильтр с размером отверстий 0,22 мкм и наполняют прозрачные ампулы емкостью 1 мл. ° После 14-дневного хранения при комнатной температуре помутнение раствора не наблюдается.
Пример 8. Повторяют пример 7 с той разницей, что приготовляют раствор, содержащий 11,52 r этилглюкамина, 15,0 г изоксикама, 20 г дистиллированной воды и до 100 мл ПЭГ 200.
При этом молярное соотношение изоксикама и этилглюкамина составляет 1:
:1,23, а содержание ПЭГ 47,5 об.X.
После 14-дневного хранения при комнатной температуре помутнение раствора не наблюдается.
Пример 9. 13,) г метилглюкамина растворяют в 50 мл дистиллированной воды. После добавления 15,0 г изоксикама дистиллированной водой дополняют до 100 мл. При этом молярное соотношение иэоксикама и метилглюкамина составляет l 1 5. Перемешивая, смесь нагревают при 80 С до пол- 25 ного растворения. После охлаждения до
30 С фильтруют через мембранный фильтр с размером отверстий 0,22 мкм.
По 1 мл раствора помещают в емкости для сушки вымораживанием, при температуре от -40 до — 50 С замораживают и затем сушат вымораживанием. Добавлением 1 мл воды приготовляют инъекционный раствор, который в течение
30 мин остается прозрачным и в нем не наблюдается осаждение твердого вещества.
Пример 10. Повторяют пример 9 с той разницей, что приготовляют лиофилизат с использованием изоксикама и этилглюкамина в молярном соотношении 1:1 4. Получаемый инъекционный раствор остается прозрачным в течение 30 мин. Кроме того, осаждение твердого вещества не наблюда- 4 ется.
Пример 11. 528,5 г метилглюкамина растворяют в 2000 г дистиллированной воды при перемешивании и к получаемому раствору, перемешивая, последовательно добавляют смесь
667,5 r (11,9 об.Ж) ПЭГ со средней мол. м. 200 и 1136,5 r. дистиллированной воды, а также 667,5 г изоксикама. Затем смесь нагревают при 70 С.
После полного растворения изоксикама охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат перемешивают с гелем до получения прозрачного геля.
93 6
Для этого 77 r карбоксивинилового полимера (карбополь 940) суспендируют в дистиллированной воде и диспергируют до отсутствия комков. Полученную дисперсию перемешивают с раствором
238,7 г метилглюкамина в 600 r дис— тиллированной воды до образования прозрачного геля.
Полученный прозрачный гель, для приготовления которого изоксикам и метилглюкамин используют в молярном соотношении 1:2, хранят при комнатной температуре в течение 14 дней. По истечении этого времени визуально исследуют на наличие помутнения и комко— образования.
Результат: помутнения и комкообразования нет.
Пример 12. Повторяют пример 9 с той разницей, что приготовляют смесь, содержащую !2,64 г этилглюкамина и 15,0 г изоксикама (молярное соотношение 1,35:1), причем ее нагрео вают при 40 С до полного растворения.
Приготовляемый инъекционный раствор остается прозрачным в течение 30 мин.
Осаждение твердого вещества не наблюдается.
Пример 13 (сравнительный).
Повторяют пример 9 с той разницей,что метилглюкамин и изоксикам используют в эквимолярном соотношении. При этом получаемый инъекционный раствор становится мутным уже через 5 мин, а через )О мин наблюдается осаждение твердого вещества.
Пример 14 (сравнительный).
Повторяют пример 12 с той разницей, что приготовляют смесь, содержащую этилглюкамин и изоксикам в молярном соотйошении 1,2:1. Получаемый при этом инъекционный раствор остается прозрачным только в течение 6 мин, а через 10 мин наблюдается осаждение твердого вещества.
Сравнение результатов примеров 9 и 12-14 свидетельствует о том, что при несоблюдении нижнего предела молярного соотношения органического основания и активного вещества цель изобретения не достигается.
Пример 15. Повторяют пример 9 с той разницей, что приготовляют раствор, содержащий 18,72 г этилглюкамина и 15,0 г изоксикама (молярное соотношение 2:1). Получаемый инъекционный раствор остается прозрачным в течение 40 мин, а через 45 мин
1 29599 1 наблюдается осаждение -твердого веФормула изобретения
ОН
Составитель А. Иодль
Редактор В. Петраш Техред Л.Олейник Корректор О. ЛУговаЯ
Заказ 629/63 Тираж 596 Подписное
ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий
113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5
Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 щества.
П р и и е р 6 (сравнительньп ) .
Повторяют пример 15 с той разницей, что приготовляют раствор, содержащий этилглюкамин и изоксикам в молярном соотношении 2,1:1. Получаемый при этом инъекционный раствор остается прозрачным в течение 40 мин, а через
45 мин наблюдается осаждение твердого 10 вещества.
Сравнение результатов примеров 15 и 16 свидетельствует о том, что превьппение верхнего предела молярного соотношения не приводит к усилению 15 положительного эффекта.
Пример 17 (известный способ).
А. 250 мг изоксикама в виде метилглюкаминовой соли растворяют в 15 мл дистиллированной воды. К получаемому 20 раствору добавляют 96,0 мг хлористого натрия и дистиллированной водой дополняют до 25 мл. После фильтрации через мембранный фильтр с размером отверстий 0,22 мкм раствор наполняют 25 в прозрачные ампулы емкостью 1 мл. Через 30 с после наполнения наблюдается помутнение раствора.
Б. 250 мг судоксикама в виде метилглюкаминовой соли растворяют в 30
15 мл дистиллированной воды. К получаемому раствору добавляют 97,0 мг хлористого натрия и дистиллированной водой дополняют 25 мл. После фильтрации через мембранный фильтр с размером отверстий 0,22 мкм раствор наполняют в прозрачные ампулы емкостью
1 мл. Через 25. с после наполнения наблюдается помутнение раствора.
В. 250 мг пироксикама в виде ме- 40 тилглюкаминовой соли растворяют в
15 мл дистиллированной воды. К получаемому раствору добавляют 95,0 мг хлористого натрия и дистиллированной водой дополняют до 25 мл. После фильт-45 рации через мембранный фильтр с размером отверстий 0,22 мкм раствором наполняют прозрачные ампулы емкостью мл. Через 30 с после наполнения наблюдается помутнение раствора.
Способ получения средства на основе производных 4-окси-2Н-1,2-бензотиазин — 3-карбоксамид — l,l-диоксида путем растворения производных 4-окси2Н-1,2-бензотиазин-З-карбоксамид-1,1— диоксида общей формулы где К означает 5-метил-3-изоксазол, пиридин и 2-тиазол, в дистиллированной воде в присутствии органического основания с последующей фильтрацией и ампулированием, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью повышения стабильности средства, в качестве органического основания используют соединение общей формулы
R НН СН (СНОН) СН ОН, где К, означает алкильную группу с
1 — 6 атомами углерода; n = 3 или 4, растворение осуществляют при соотношении активного вещества и органического основания 1:1,1-2,5, прибавляют смешивающийся с водой органический растворитель — полиэтиленгликоль в количестве 5-70 об.X и нагревают при
40-80 С или активное вещество и органическое основание смешивают в молярном соотношении 1:1,35-2 и нагревают, при той же температуре и после ампулирования раствор лиофилизируют.
