Способ получения дигидропиридинов

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности ряда дигидропиридина общей формулы I: HH-C(CH,)C(COOR)-CH(R)-C(COOR4)C- -CH..jO(CH,),NHR, , где , замещенный одним или двумя С1, R, и Rft- каждый независимо С,-С,-алкил, RJ - а) пиримидинил,незамещенный или замещенный С,-С -ал кил ом. С,-С - алкоксилом, , феноксилом, пиридилом, ОКСО-, амино-, окси-, цианогруппой, галогеном, пурицилом; б) хиназолинил, незамещенный или замещенный ОКСО-, С -алкоксигруппой NH ; в) имидазолинил, замещенный оксо-, С, -С -алкилом; г) триазинил или амино-триазинил; д) пиразинил или его М-оксид, который может быть замещен галогеном; е) хиноксалин или замещенный галогеном хиноксалин; ж) пиррояинил, триазолил или замещенный NH -. триазолил, применяемых в виде оснований или кислотно-аддитивных солей. Вещества обладают антиишимическим и антигипертензивным действием и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности были получены новые вещества из соответствующего амина или алкилирукнцего агента. Целесообразно вести процесс в присутствии акцептора хлористого водорода. I з.п. ф-лы, 1 табл.. О ts: ее а

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (5и 4 С 07 D 211/90

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н AATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3682597/23-04 (22) 20.12,83 (31) 8236347 (32) 21.12.82 (33) Св (46) 07.03.87. Бюп.Ф 9 (71) Пфайзер корпорейшн (PA) (72) Симон Фразер Кэмпбэлл, Питер Эдвард Кросс, Джон Кендрик Стаббс и

Джон Эдманд Арроусмит (GB). (53) 547.822.1.07(088.8) (56) Европейский патент У 0060674, кл, С 07 0 211/90, опублик.21 09.82. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИГИДРОПИРИД4НОВ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности ряда дигидропи и на общей формулы 1:

НН-С(СН )=C(COOR )"СН(К -С(СООТГ

-СН-0(СН ) NHR, где R-С Н, замещенный одним нли двумя Сl, CF ; R, и

R - каждый независимо С, -С„-алкил, R - а)пиримидинил,незамещенный или

„„SU„„1296006 А 3 за ещенный С, -С4- к м, С, -С4 алкоксилом, С Н,, феноксилом, пириб дил ом, оксо-, амин о-, ок си —, ци аногруппой, галогеном, пурицилом; б) хиназолинил, незамещенный или замещенный оксо-, С -С, -алкоксигруппой МН ; в) имидазолинил, замещенный оксо-, С, -С,-алкилом; г) триазинил или амино-триазинил; д) пиразинил или его

11-оксид, который может быть замещен галогеном; е) хиноксалин илн замещенный галогеном хиноксалин; ж) пирролинил, триазолил или замещенный МН триаэолил, применяемых в виде оснований или кислотно-аддитивных солей.

Вещества обладают антиищимическим и антигипертензнвным действием и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности были получены новые вещества из соответствующего амина или алкилирующего агента. Целесообразно вести процесс в присутствии акцептора хлористого водорода.

I э.п. ф-лы, 1 табл.

1296006

ООЯ2

B ООС

H2oeH2eH2NHHü fo где R " "фенил, замещенный один или два раза атомом хлора или трифторметильной группой; ч

R u R - каждый независимо С,-С -алкил;

R — пиримидинил или пиримидинил, замещенный С„ -С -алкил, 1

С, -С -алкокси-, фенил-, фенокси-, пиридил- оксо-, аминоокси-, циано-, карбамоильной группами илн атомом галогена; пурицил; хиназолинил или хиназолинил, замещенный оксо-, С, -С„-алкокси-, или аминогруппами; имидазолинил, замещенный оксо- или С -С -алкильной

Ф 4 группами; триазинил или аминотриазинил; пиридил или пиридил, замещенный карбамоильной группой или группой

1,1 Р4 R 5 0R 4 R5 висимо водород или метил, нли вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидино, мор. фолино, 4-формилпипераэин-1-ил; тиазолил, возможно замещенный И, и "диметилсульфамидотиазолилом; бензтиазолил; тиадиаэолил или его S-оксид, возможно замещенный С,-С, алкокси; пиразинил или его N-оксид, возможно замещенный атомом галогена; хиноксалин или хиноксалин, замещенный атомом галогена; пирролинил; илн триазо- 5 лил, возможно замещенный амино, и их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых химических соединений, обладающих выраженным

C антиишимическим и антигипертензивным действием.

Пример 1. 4-(2-Хлорфенил)"

3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонилб-метил-2-(2-(3,4-дигидро-4-оксопиримидин-2-иламино)-этоксиметил3-1,4-дигидропиридин.

Пример ы 30-50, Эти соединения были получены по методике примера 1, исходя из 2-(2-аминоэток симетил) -З-этоксикарбонил-4-(2,3дихлорфенил) -5-метоксикарбонил-6 1 метил-1,4-дигидропиридина соединения 30-50

Изобретение относится к способам получения новых гетероциклических соединений ряда дигидропиридина общей формулы

2-(2-Аминоэтоксиметил)-3-этоксикарбонил-4-(2-хлорфенил)-5-метоксикарбонил-б-метил-l,4-дигидропиридин (0,75 г) и 2-метилтио-3Н-пиримид-4он (0,5 г) растворяют в 5 мл этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель выпари— вают, остаток разделяют между слоями этилацетата и воды. Органический спой отделяют, промывают 2 н, соляной кислотой дпя удаления непрореагировавшего амина, а затем разбавленным раствором гидроокиси натрия, Затеи

его промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают желтую смолу. После хроматографирования на силикагеле "Кизельгель 60Н" (торговая марка), элюируя этилацетатом, получают целевое соединение примера,, которое кристаллизуют из этилацетата, Выход 171 мг (187.) т.пл. 148-150"C.

Рассчитано, Ж: С 57 3; Н 5,4; и 11,15.

С Н С1И О, Найдено, Ж: С 57,3; Н 5,55; и 11,4.

Пример ы 2-. 29. Соединения по этим примерам; получают аналогично примеру 1; их характеристики даны в таблице.

Пример ы 51-56. Эти соединения были папучены по методике примера 1, исходя из 2-(2-аминоэтоксиметил)-3-этокснкарбонил-4-(2-хлор3-трифторметипфенил)-5-метоксикарбонил-б-метил-1,4-дигидропиридина ., 1296006 аналогичному примеру 57, исходя из соответствующего 4-(2 †хл-3-трифторметилфенил)-1,4-дигидропиридина и

3,4-диметокси-1,2,5-тиадиазол-l îê5 сида. Время реакции !8 ч растворитель — метанол, выход 83 :

ОС2Ц5

0 н

Н СООС и С ь H!

О соединения 51-56

Пример 57. 3-(2-(4-(2,3-Дихлорфенил)-3-этоксикарбонил-5-метоксикарбонил-б-метил-1,4-дигидропирид 2-ил)метоксиэтиламино 4-метоксиl,2,5-тиадиазол-1-оксид, 2-(2-Аминоэтоксиметил)-3-этоксикарбонил-4-(2,3-дихлорфинил)-5-метоксикарбонил-б-метил-1,4-дигидропиридин (О,S г) и 3,4-диметокси-1,2, 5-тиадиазол-1-оксид (0,2 r) растворяют в метаноле (15 мл) и кипятят с об.— ратным холодильником в течение 14 ч.

Растворитель выпаривают и остаток хроматографируют на силикагеле "Кизельгель 60H" (торговая марка), элюируя этилацетатом. Содержащие продукт фракции объединяют и выпаривают до получения масла, которое при растирании в этилацетате дает целевое соединение примера, выход 0,14 г, I0 т. пл. 183-185 С.

Рассчитано, . С 48,!5; Н 4,55;

И 9,75.

Найдено, %: С 48,1; Н 4,6;

N 9,4..

Пример 58. Соединение с т.пл.158-160 С получают аналогично предыдущему примеру, исходя из соответствующего 4-(2-хлорфенил)-1,440 дигидропиридина и 3,4-диметокси-!,2, 5-тиадиазол-1 îêñèäà, Время реакции

18 ч, растворитель — метанол, выход 24 :

3 а

ООС в В

I мн щн

Рассчитано, : С 47 5; Н 4,3;

М 9,2.

Найдено, : С 47,3; Н 4,4;

И 9,4.

Пример 60. Это соединение получено аналогично примеру 57, исходя из соответствующего 4-(2,3-дихлорфенил)-1,4-дигидропиридина:

Cl

I Ió4 сн соос н, Cl

< .Н ООС С00С Н

_#_ — М

СИ Ж СН О(СН2 2 М %, т.пл.195-196 С.

Найдено, : С 52 2 Н 5,35;

И 15,6. с„н„с1,и,о,.1у4 сн,соос,н, Вычислено, %: С 50,45; Н 5,15;

И 15,35.

Пример ы 61-66. Эти соединения быпи получены по методике примера I, исходя из 2-(2"аминоэтоксиметил)-3-метоксикарбонил-4-(2,3-дихлорфенил)-5-этоксикарбоннл-6-метилl,4-дигидропиридина:

096 66©g>s н o 3I ocB " е ъ H Ъ

Рассчитано, %: С 51,25; Н 5,0; . N 30,4.

С,Н !IN 0S

Найдено, : С 52,0; H 5,4; и !0,1.

Пример 59. Соединение с т.пл. 139-141 С получают по способу, Н,С,00С 4

ОЕН3

o NHB3 соединения 61-66

Пример 67. 4-(2-Хлор-3трифторметил)-3-этоксикарбонил-5метоксикарбонил-6-метил-2-j2-(И-(4-амино-6,7- диметоксихиназолин-21296006 ин м осн, .СН 0

СН

Соединение примера

1С

1,05 "10 M

l,26*10 M

1,9" 10 M

4,26"10 М

2,88"10 М

6,3 109М

1,0 10 М

5,01" IO >M

1,00 ° 10 М

1,31 "10

45

3,16 10

1,00 10 М

1,00 IO М

1,00"10

1,82 "10 М

l O0" 10 M

1,00 "10

15

16

3 ил) амино1этоксиметил1 — 1,4-дигидропиридин: м 0 _#_alf oeHÚ ц Н

Смесь 4 — (2-хлор-3-трифторметил)—

3-этоксикарбонил-5-метокснкарбонилб-метил-2-(2-аминоэтокси)метил-1,4дигидропиридина (0,48. r) 4-амино2-хлор-6,7-диметоксихиназолина (0,24 г), 4-диметиламинопиридина (0,12 г) и н-бутанола (10 мл) нагревали с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч, Раствор выпаривали, и остаток разделяли между 2 н. раствором хлористоводородной кислоты и этилацетатом, Органический слой последовательно про мывали водой, концентрированным аммиачным раствором и водой, а затем высушивали безводным сульфатом натрия. Раствор выпаривали, и остаток разделяли путем хроматографирования на силикагеле, Колонку элюировали этилацетатом и постепенно увеличивали полярность элюанта посредством добавления до 5% метанола. Снача-. ла элюировали загрязняющие примеси, а затем чистый продукт, Процукт, содержа1ций фракции, выпаривали, и остаток кристаллизовали из смеси этилацетата и петролейного эфира {т.кип, 60-80 С) с образованием целевого . соединения примера, сольватированного с 0,25 молярными эквивалентами этилацетата. Выход 0,08 r т,пл. 186-

187 С.

Найдено, 7: С 54,92; Н 5 03;

14 9,97.

Сз1Нзз С1Гз1450,, 0,25 С 1 в0

Вычислено, : С 54,81; Н 4,88;

I4 9,99.

Фармакологические испытания.

Способность соединений ингибировать транспорт кальция в клетки показана с помощью нх эффективности по снижению реакции выделенной сердечной ткани на повышение концентрации ионов кальция in vitro. Тестовая процедура состоит в том, что спирально срезанные полоски аорты крысы фиксируют с одного конца, а другой конец присоединяют к датчику усилия.

Ткань погружают в ванну с физиологическим солевым раствором, содержащим ионы калия в концентрации 45 ммоль и не содержащим кальция. Добавляют хлористый кальций в ванночку с помощью пипетки в таком количестве, чтобы окончательная концентрация ионов кальция составила 2 ммоль.Отмечают изменение в натяжении, которое вызвано сокращением ткани, Ванну сливают,и заменяют

10, свежим солевым раствором и спустя 45 мин тест повторяют с конкретным испытываемым соединением в солевом растворе. Записывают концентрацию соединения, необходимую для снижения

15 ответной реакции на 50Ж (1С ).

5о

Данные по активности.

Ниже приводятся молярные концентрации соединений, которые необходимы для снижения реакции на 503 в указанных тестах, Чем меньше концентрация, тем активнее соединение, 1296006

4,57" lO М

-я

3,7! «10 М

3,98 "10 И

1,20 ° In u

3,72 ° 10 М

4,47 10 M

2,24 10 М

1,35*10 М

2,95" 10 М

1,00 ° 10 М

2,51110 M

2,24 "10 M

52

5 53

1,31*10 М

21

1,81 ° 10 М

2,34 10 M

1,77 IO М 1,58 ° 10 Г1

6,30ilO М

1,31 ° 10 М

5,75 "10 М

56

24

15 58

59

27

3 16 10 M

1,00 10 M

2,51 «10 М

2 69к10 М

2,23 ° 10 М

7,76 10 М

4,16 "10 М

8,31 10 M

1,58 10 М

1,09 ч10 М

3,01 ° 10 M

34

36

38

1,25 "10 М

2,95"10 М

3,98 "10 M

1,34 ° 10 М

2,51 10 М

6,02 10 М

3,16 **10 М

42

44

46

Полученные соединения обладают более значительной продолжительностью действия по сравнению с наиболее распространенным агентом такого типа, выпускаемым в настоящее время промышленностью, а именно нифедипином.

Одним из основных механизмов, при помощи которого класс препаратов, известных в качестве антагонистов кальция, является эффективным при лечении anqina pectoris заключается в их сильном действии в качестве агентов, расширяющих сердечные сосуды, Таким образом, они способны увеличивать коронарный кровяной поток через ишемические области мио-. карда либо благодаря непосредственному действию, либо через соседние кровеносные сосуды; кроме того, они способ- ны снимать спазмы коронарных сосудов, 40 Как было gстановлено клеточный механизм расширения коронарных сосудов основан на блокировке чувствительных к разности потенциалов "медленных" кальциевых каналов. в клеточной мембране гладких мышц стенок сосудов, что приводит к расслаблению упомянутых мышц, Коронарное расширяющее действие этих препаратов испытано на сердечной мышце самых разнообразных видов, включая человека. Эффект новых антагонистов кальция на коронарный кровяной поток

: у анестезированной собаки был ис— пользован для анализа их эффективности и продолжительности действия.

Коронарный кровяной поток измерялся на анастезированных собаках с использованием смеси хлоралоэуретан методом извлечения водорода, а сопротивление!

296006

Продолжительность действия, ч

Соединение примера

5-10 мин

Нифедипин. 25 мин

)6 ч

31

3,5 ч

6-7

38

1 3/4

62 коронарных со удов вычислялось при помощи деления артериального кровяного давления на коронарный поток °

Йпя того, чтобы исследовать продолжительность действия некоторых соединений, были заданы внутривенные дозы, способные вызвать приблизительно 60Х от максимального коронарного расширения, и фиксировалось время, необходимое для достижения пикового эффекта на сопротивление коронарных сосудов с тем, чтобы снизить его на 507.. При этом были получены нижеследующие результаты:

Формул а изобретения

Способ получения дигидропиридинов общей формулы

H В в ооС Соов2

© г г Нг Н

Н где R - фенил, замещенный один или два раза атомом хлора или трифторметильной группой; 55

R u R — каждый независимо С,—

С -алкил

4 Ф

R — пиримидинил, или пиримидинил, замещенный С -С -алкил С -С—

4 1 4 алкокси-, фенил-, фенокси-, пиридил-, оксо-, амино, окси-, циано-, карбамоильной группами или атомом галогена; пурицил; хиназолинил или хиназолинил, замещенный оксо-, С„-С -алкокси-, или аминогруппами; имидазолинил, замещенный оксо- или С, -С, — алкильной группами; триазинил или аминотриази— нил; пиридил, или пиридил, замещенный карбамоильной группой или группой S0 NR R, где Й и R каждый независимо водород или метил, или вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидино, морфолино, 4-формилпиперазин— ! èë; тиазолил, возможно замещенный

N,!1-диметилсульфамидотиазолилом; бензтиазолил; тиадиазолил или его

S-оксид, возможно замещенный С1-С— алкокси; пиразинил или его N-оксид, возможно замещенный атомом галогена; хиноксалин или хиноксалин, замещенный атомом галогена; пирролинил; или триазолил, возможно замещенный амино, их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

Н В

ОО С СООЯ2

II

H,,с "„en,oñк снрд, ! где Й, Й и R имеют укаэанные значения,подвергают взаимодействию с соединением общей формулы з где R имеет указанные значения, группа NHNO С, -С, -алкилтио, С„-С -алкокси или галоид с последующим выделением целевого продукта в виде оснований или в виде кислотно-аддитивных, фармацев-, тически приемлемых солей, 2. Способ по п.l о т л и ч аю шийся тем, что процесс ведут в присутствии основания такого, как триэтиламид, карбонат натрия или

4-диметиламинопиридин в случае, когда Q означает метилтио или хлор.

l296006

I. an

0O C(a

Ю Ю

С Ъ Р (an

О

С(СС(О

О1

00 (:I:

Г

Ф I о х 1 э!х

l an л О сЛ

В Ф ° (а

СС((,Л (С((СЪ иЪ(и(С((С ( а СС(00 f 0 а Ф м((Н Ф а (С(Ю1 Д1

° а а (a

О1 (О1 РЪ Р (С((иЪ an (О

СЧ I е е е 1 а

Ю В О (СС((а

1 л н

1

Цu (а ,р 1 Л л

С 1

O О (о о о х (0 V о о (X 1 Х 1 !

СЦа,(С 1

I (0I cd I х и ш л и ш и ш л м и ш л

1 ш х

0a c(( о аь

& a0

0l

Iaa f

В 1

1 т

Ю

Э

Ю и ш ф Ж Ж 1 IA

О

О

С7

0( х х

cd

03 о х

v о

Ф о

>Д х (5

5х I (z

1

1 (с

1

С(00 СЧ

Ф

an o сС(an

Ю (.Э

ФС

Ср к

-а

ФЭ м х

СЭ

О\

1 О

О 0( (о о о х о о

С(Ю ! х

C)

Р

ИЗ

cl л

С ( л л

Ю д

1 (:(В/Ъ

О1 С 1

Ф о е

Л С(С(С (I

Ю

С"(Ю

Л

03

1 с(14

atI

О1 СЬ

Ю ф 4

И

Ф g

Q Э !

) и

Р!Г

О

M jS

g Ф о м б3

О

Ю

aI м ж

R ааа м

1О

С1 э

CD

1 с х

C)

Э

K э о ж

Х

61 о х

О

tf

9 хм л

o ° 1 а и(в

М

1Ч М

° в.ь< в

Ф и1

О III O<

19 О е( о аа

1II V и о

IA!

Ф ) М 1

1 296006

6 3 I Ф

Л и1

МЪ

Ф Ъ CO

Ф Ф

1 СЕ и а л

О

С4 н

Ch 1

О О

NIo аЛ С аъ.Э 1 N л л

I О л

:В

25 о о

О

1.Э

ЕР и

Ia.

С3

16 а а

»Ф. Ф

Ф ° о а

Ф(« \

««

Г1;в (и«

:. (2

Э в

4«ъ ah

М МЪ

I !

Ф

М ю

3 .5

Ф

Ю

С3

З

Ю

ci ч

Ф м

СЧ а«4

O Ю

Ю О

МЪ МЪ л сч е О«

И

Р«

«

4»l

« »

4 Ъ

an о в

Э O

an е ю (296006

Ю

4!

М

ФЮ

° и

Фб

Ю

A 3I чф ъ г

1296006

3!З

=LР

21"; о!р

ЧЭ б б

I . бЧ

В иВ!! б

Ф Ф

A, b ф.1.l

Ю б

I о б ж б о б о t б

I б

I б

I б

I б б

«б

CO

t) б бЭ

1 сб б с сб б

f . б

Iik б б,б б

О Ф б (4yFi о

С4

Й! бР б

„ I -

21!"б О

Э б е RL о!

5 kl f о!

Ф

I ж б б

I б б

Г б

I

I LJ 1

Фб

Ц б,б

Я - ф ;

1 296006

20 б б О

Ф Ю о о б о(о а а со с э е1а — о о а э о й!Р ь

СЧ о сч ееыэ ° ааg 1 1 1 бй 1 а бб абб м

1 ббб бб

1 uS

° б

le м «з

° в 4 фЯ

М

o e.®

I ð

%,7

1

1

1 сч

1

1 ! (Ы12

° б

4Ъ м х

L3 (о л I a ъ(а

1 ббб с б б

Ю Ф о о

=I2 (I в о о@ а и и о

Ф Ъ л

СЧ .л

ff Ф о м I б1 1 ббб

21=;

21

1296006

22 а м ь о Ь Ь «О ЬЬ и1»

Ф 1 О н1а л л о В, х

И н ш

X:

О и ш л и ш х

C) и ш

4l

Vl

1 сЧ Э

< 1 С » л

СЧ

СЧ

I ю

СЧ

CV о m ю о о о о х ь ш

a (o

=;!Р

М

CV л и ш

X:

О и ш

Э х

e(л

1 3 Ф1

Ц ю ю о о о о м и ш х ь

Л

cl

2З

24 сО ь

CV

an

О

СЧ о

СЧ о ю а0 О; о х, д rJ. и 0

М о н

Х (. (е Ф о а.

Ia(A

v ф (0 ((а (Ю

C)

С

X:

Ю

Э

1О

О х х а

Э

Х х

a(I

В о ж и о! э

) !

O f В ( й

l296006

:.1Р

212

O (CO л

0 л

Ю ° ь О . О

an Ю

1

И 1 !

1 !

1 !

1 В

» о х

1,) 1 !

У 1 о ! о о !

Ю о ю

00

3,.

Ц с0! о о о х и о

Ф Ф оу, c(<б о m мз о о х и о

Cl$ х х (б

Ю X

Р

g o

Ф о ю о о о х и о

63

Ф о х

v о

K и !! !

Х а э о а

Ф

-f0 Ф

0 1» т

Ю

ы ш т о

4.

pl х cl х х

1:( о а, v

Ж!

1- ц! 1 х (х, о1Я а о хм

Л

Ф

5и

1

1

1

1 !

1

1 !

1

1

1 !!

1

1

1

1

1

I с ъ л а л

lA I le

Ф

1 4

ы!

Ю

С Ъ (о

СЧ

I 1 I

21;

anl л

Р I в ..1

1 296006

iо CO о1о

:.1 2

1 I о! I o о!о

Ф I сЪ еч } an в и о,!o о1 а а О е д

С ) С Ъ

1296006

1 о о

1 ъ

И !

I" ! м

oI

3tr I х х

К

1 о

Ц о

Ф о й!

3 j

I а!« со I Ф й!й и Cn мъ а

О о О

СО

411

CO о сч

t («Ъ

I <4

1 Ф

1 Х Ф

Э X.

СЪ

I й!

IE о фч

IO CJ о о а и ш

ЛВ

° В и

М и

ы а и

W л и1 ш о 0, Ф х х ь

=1

CO и

ы и

W и

1 :ОФ

1

I е ю

l !

Ф !

I

1

О1м и !а a> cn o1e o I o c !.е 1ао а 1 «« е а ° а ° Ф Э в Ф O

I 1 л Л1.Е а е Е И Е

X и

ы

Б

Зо

I296006 и

Cl С»б

° »» Ф

Ю Р

О »O

C»I

l a

1 б.I

I о1 O

»»

С»б ) СО б 1-Э л !»ф

-1Ю а 1 Л

П б 1 CV

2Я

2! .

1 <:Ь б»Ъ

О

1 л е

Ю (» б

CI)

C»I.Э

С»Ъ

Мб л ааа Ф о ж ббб и

D О х

С»4 о m ю о

Р L

В О о о ью о

О Ol CJ био

1 1 t 68В б б б о м б»Об

-Ф я ф

"б и,б б

Р ббЗ.

C б бЧ

Ю й!

I ф б я

С.Э б

М б

1 Ц

Ф CL

О 1.", б

1 сч б ц б л м1

»» 1, )»»

1 - Ж

О Ф

3 5

ol бс! ж

»11ß I,р Ж

»» б % б--» б б

31!

296006

О ID

2! .=

Г б

К 1 1 е1ю

Ch л

Ф 1 бО1 а! an о о

D ее

2 5 1 Сб

Ф Ф Ф 3 б С \

Ю и ббб

Х и

Х и ббб ю

Сб

Р

Х о и

w и

w и ббб н

CO

3С

° n и х

1 О п1

Е»

Х 1

М

1 о

Ц о а

I б б

1

1

° а }

34IЛ„ I

Ch

Ch

1 л

ОЪ

В л В Ch a vl