Способ получения производных индолизина или их фармацевтически приемлемых солей с органической или минеральной кислотой

 

Изобретение касается производ- . ных индолизина, в частности соединений общей формулы 1 С(0) - А(0) - (СН,)з - , ем соединений 1 (без Вг) с помощью элементарного Вг в среде диоксана при комнатной температуре с последующим выделением в свободном виде или в виде солей соответствующих кислот. По активности соединения 1 обладают более сильным -антиандренергическим действием в сравнении с бутопрозином, уменьшают потребность в кислороде сердечной мышцы без снижения способности ее к со1е,ращению, а также , имеют невысокую токсичность в сравнении с дипиримидамолом и амиодароном. 1 табл.. i W СН

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) (Я) 4 С 07 D 209 44 р дф

) 1 ф

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

СН = СН вЂ” С = CBr — CR ! 1 1!

СН = СН вЂ” М С вЂ” С(О) — А(О) — (СН ) — NR К

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3367149/23-04 (22) 22.12.81 (31) 7942!46 (32) 06.12.79 (33) BE (46) 15.03.87. Бюл. № 10 (71) С.А.Лябаз-Санофи Н.В. (BE) (72) Жильбер Россель и Анри Иньон (BE) (53) 547.759.4.07(088.8) где R — С,-С.)-алкил, не- или заме; щенный монобром-, монометил- или дихлоргруппами фенил, 3-хлор-4-метилфенил; R и К з — н. пропил или н. бутил одновременно; А — 3,5-дибромили 2„3-дихлорбензоил, или их фармацевтически приемлемых солей с органической или минеральной кислотой, которые как обладающие действием на сердечно-сосудистую систему могут быть использованы в медицине. Для выявления активности у соединений указанного класса были получены новые соединения 1. Синтез ведут бромировани(56) Патент Великобритании

¹ 1518443, кл. С2С, 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИНДОЛИЗИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С ОРГАНИЧЕСКОЙ ИЛИ

МИНЕРАЛЬНОЙ КИСЛОТОЙ (57) Изобретение касается нроизводных индолизина, в частности соединений общей формулы 1 ем соединений 1 (без Br). с помощью злементарного Вг в среде диоксана при комнатной температуре с последующим выделением в свободном виде или в виде солей соответствующих кислот °

По активности соединения 1 обладают более сильным fb -антиандренергическим действием в сравнении с бутопрозином, уменьшают потребность в кислороде сердечной мьппцы без снижения способности ее к сокращению, а также, имеют невысокую токсичность в сравнении с дипиримидамолом и амиодароном.

1 табл.

1297726

Изобретение относится к способу получения новых производных индолизина общей формулы

С вЂ” А — О(СН )g — Н

iR2

ll Я

О где К, — алкил с 1-3С, незамещенный фенил или фенил, замещенный монобром-, монометил- или дихлоргруппами, или 3-хлор4-метилфенильный радикал; 15

С1 С1

А — группа,или /

28 где Х, и Х вЂ” одновременно бром или хлор;

К, и К вЂ” одновременно н-пропил или н-бутил,, или их фармацевтически приемлемых со". лей с Органической или минеральной кислотой, обладающих действием на сердечно-сосудистую систему.

Целью изобретения является получение новых соединений, обладающих цен-30 ными фармакологическими свойствами.

Пример, Кислый оксалат 1 вЂ, бром-2-этил-3-(4-(3-ди — н-пропиламинопропил)-окси-3,5 -дихлор-бензоип)-индолизина.

В колбу емкостью 250 мл вводили

2,8 г (0,005 моль) кислого оксалата

2-этил-3- 14-(3-ди-н-прониламинопропил)-окси-3,5-дихлорбензил)-индолизина и 80 мл диоксана. Реакционную смесь перемешивали и после растворения индолизина добавляли 0,8 г безводного ацетата натрия. Через капельную воронку в эту смесь по каплям и при сильном перемешивании добавляли раствор 0,8 r брома в 20 мл диоксана.

При введении брома температуру поддер0 живали примерно равной 20 C.

После перемешивания смеси в течение 2 ч при комнатной температуре ди-50 оксан отгоняли в условиях вакуума с помощью роторного испарителя. Твердый остаток растворяли в воде, используя раствор гидроокиси натрия, делали его щелочным и экстрагировали хлороформом. Хлороформный раствор промывали три раза водой, после чего хлороформ отгоняли при пониженном давлении. Полученный таким образом маслянистый остаток растворяли в сухом простом этиловом эфире и после фильтрования на фильтре получали кислый оксалат.

Таким образом, после перекристаллизации из этилацетата было получено

1,8 г кислого оксалата 1-бром-2-этил3-t4-(3-ди-н-прониламинопропил)-окси3„5-дихлор-бензоил) -индолизина.

Были получены следующие соединения о имеющие т.пл., С:

Кислый оксалат 1бром-2-метил-3- (4-(3ди-н-бутиламинопропил)окси-3,5-дибромбензоил)индолизина

Киалый оксалат 1бром-2-н-пропил-3-(4(3-ди-н-пропиламинопропил)-окси-3,5-дибромб ен зоил) — индолизина

Кислый .оксалат 1бром-2-этил-3- (4-(3ди-н-бутиламинопропил)— окси-3, 5-диб ромбензоил)— индолизина

Кислый оксалат 1— бром-2-фенил-3-t4-(3ди-н-бутиламинопропил)окси-3,5-дибромбензоил)— индолизина

Кислый оксалат 1бром-2-(4-метилфенил—

3- (4- (3-ди — н-бутиламинопропил)-окси-3,5-дибром-бензоил1 -индолизина

Кислый оксалат l бром-2(-4-бром-фенил)—

3-(4-(3-ди-н-бутилами— нопропил} -окси-3,5-дибром-бензоил}-индолизина

Кислый оксалат 1бром-2-(3,4-дихлорфенил) -3- (4 †(3-ди †нбутиламинопропил)-окси3,5-дибром-бензоил)-индолизина

Кислый оксалат 1бром-2-этил"3-(4-(3ди-н-бутиламинопропил)— окси-3,5-дихлор-бензоил) -индолизина

Кислый оксалат 1бром-2-фенил-3-(4-(3ди-н-пропиламинопро141-143 (Изопропанол)

138-139 (Изопропанол)

131-132,5 (Изопропанол)

160-?61 (Изопропанол)

105-106 (Изопропанол) !

48-149 (Изопропанол)

1 96-19? (Изопрои анол)

134 (Изопропанол)

145 (Этилацетат) 1297726

Известны производные индолизина, используемые при лечении грудной жабы и аритмии сердечной деятельности.Та- 5 ковым является 2-этил-3-4 †(3-ди-нбутиламинопропил)-окси-бензоил)-индолиэин (бутопрозин), который оказывает следующие действия на сердечно-сосудистую систему: замедление сердечной деятельности, уменьшение артериального давления, с6 -антиадренергетический эффект, Р -антиандренергетический эффект, расширение венечных сосудов. 55

Однако указанное соединение вызывает лишь незначительное увеличение притока крови к сердечной мышце, поскольку проявляет присущее ему дейпил)-окси-3,5-дихлорбензоил)-индолизина

Кислый оксалат 1— бром-2-этил — 3-(2,3дихлор-4-(3-ди-н-бутиламинопропил)-оксибензоил) -индолизина

Кислый оксалат !в бром-2-фенил-3-(2,3дихлор-4-(3-ди-н-пропиламинопропил)-оксибензоил)-индолизина

1-Бром †-фенил-3l4-(3-ди-н-бутиламинопропокси)-3,5-ди-хлорбензоил)-индолизин: а) Основание и, : l,6268

Желтое масло .б) Кислый оксалат в) Хлор гидрат

Твердое желтое вещество

1-Бром-2- (3-хлор4-метилфенил) -3- (4(3-ди-н-бутиламинопропокси)-3,5-дибромбензоил).-индолизин

a) Основание

n : 1,6288

Желтое масло б) Кислый оксалат в} Хлоргидрат

Твердое желтое кристаллическое вещество, 164 (Изопропанол)

171 (Изопропанол) !О

1 06 (Э тил-20 ацетат)

138 (Этилацетат)

168-169 (Изопропа- 35 нол).

144 (Этилаце тат) ствие недолго, лишь несколько минут после внутривенного введения.

Найдено, что в случае замещения производных диалкиламиноалкилоксабензоилиндолизина одной или большим числом метильных или метоксильных групп, или атомами галогена, например хлора, брома или йода, получают соединения, обладающие значительно более широким спектром действия на сердечно-сосудистую систему наряду с меньшей токсичностью.

В связи с этим производные индолизина ло предлагаемому способу могут рассматриваться как весьма эффективные средства расширения коронарных сосудов сердца. Объясняется это тем, t что новые производные индолизина способны в заметной степени и на больший период времени усилить приток крови к миокарду в сравнении с бутопрозином. Было обнаружено также, что предлагаемые соединения снижают частоту сокращения сердечной мышцы и артериальное давление у животных.

Кроме того, производные индолизина обладают значительно более сильным -антиадренергетическим действием.При минимальной дозе, требуемой для обеспечения замедления деятельности сердца, понижения артериального давления, с4-антиадренергетического эффекта и расширения коронарных сосудов в значительной степени, -антиадренергетический эффект бутопрозина выражен слабо. !

Более того, предлагаемые соединения сокращают потребление кислорода сердечной мышцей, вычисляемое путем умножения разницы содержания кислорода в артериальной крови и венозной крови на величину потока крови в сердечной мышце. Следовательно, они вызывают значительное уменьшение арте" риально-венозного различия, что вызывает уменьшение потребления кислоро- да, несмотря на увеличение кровообращения в венечных сосудах сердца, в отличие от бутопрозина, без какоголибо уменьшения способности сердечной мышцы к сокращению.

Кроме того, производные по изобретению менее токсичны.

Испытания по острой токсичности, проведенные путем внутривенного введения и приема через рот на животном, показали, что летальные дозы предлагаемых соединений выше, чем извест)297726 ных. Так, соединения по изобретению при введении их собаке через рот в условиях длительного лечения не обнаруживают никакой кардиологической токсичности, проявляющейся в аритмии сокращений желудочков сердечной мышцы, что не имеет места в случае бутопрозина, Производные индолизина по изобретению проявляют более слабое дейст- t0 вие в отношении сокращаемости сердечной мьппцы, чем бутопрозин.

Приступ грудной жабы у человека сопровождается болевыми ощущениями f5 из-за кислородного голодания сердечной мышцы, вызываемого различием в потребности и поступлении кислорода.

Таким образом, предлагаемое соединение может оказаться активным при лечении грудной х<абы или за счет уве20 личения поступления кислорода или за счет снижения потребности в нем. Среди продуктов, обычно используемых для лечения грудной жабы у человека, можно отметить в числе средств, расширяющих сосуды сердца, дипиридамол, а среди соединений, уменьшающих потребление кислорода сердечной мышцей— амиодарон.

Сравнительные испытания показали, что предлагаемые соединения намного превосходят и дипиридамол, и амиодарон с различных точек зрения.

В частности, дипиридамол не способе уменьшать потребление кислорода сердечной мышцей, а амиодарон не может рассматриваться как сосудорасширяющее средство для сосудов миокарда.

Производные по изобретению проявляют

40 присущие им действие эа счет обоих указанных факторов. Так, отмеченные производные сокращают потребление кислорода миокардом за счет присущих им действий, связанных с обменом веществ „ наряду с увеличением кровоснабжения сосудов сердца, сохраняющимся длительное время; способны цредотвра-! щать или лечить не только аритмию, вызываемую малокровием миокарда, но также аритмии предсердия и желудочков сердца самого различного происхождения.

Отсюда следует, что галогенирование, метоксилирование или метилирование известных производных индолизина приводит к увеличению числа соединений, обладающих новым спектром фармакологических свойств, ценных для лечения проявлений сердечной недостаточности.

Например, участки сердечной мышцы, недостаточно орошаемые кровью, могут подвергаться лечебному воздействию за счет сосудорасширяющего эффекта, который может вызывать дополнительную циркуляцию крови. Этот эффект способствует лечению грудной жабы и нарушений ритма сердечной деятельности, вызываемой ишемией миокарда.

Антиадренергетическое действие приносит также пользу при лечении грудной жабы и аритмии сердечной деятельности в связи с важной ролью повышенной активности симпатической системы в происхождении двух указанных сердечных заболеваний.

Поскольку физиологическим медиатором симпатической системы служит эпинефрин, соединение, которое тормозит и предотвращает действие всех эффектов> оказываемых эпинефрином, будет вероятно более активным, нежели сое— динение, ингибирующее лишь часть таких эффектов.

С этой точки зрения соединения по изобретению, ингибирующие как Ы так и Ь -эффекты эпинефрина, имеют преимущество перед известными производными, которые ингибируют лишь< эффекты при минимальной дозе, при которой проявляются другие фармакологические действия на сердечно-сосудистую систему.

Ниже приведены результаты фармакологических испытаний, проведенных, для определения свойств соединений по изобретению, влияющих на сердечно-сосудистую систему.

Антиадренергетические воздействия.

Задачей данного испытания было определение способности исследуемых соединений понижать кровяное давление, повышенное посредством эпинефрина .{анти-М-эффект) и уменьшать частоту сокращений сердечной мышцы, вызванную также эпинефрином (анти-P-ýôôåêò) у собаки, предварительно анестеэированной фенобарбиталом и обработанной антропином.

Анти-oL-эффект.

Сначала для каждой собаки устанавливали дозу эпинефрина, вызывающую устойчивое повышение артериального кровяного давления приблизительно на .

l00 мм рт.ст. (доза составляла 5

10 мг/кг). Затем вводили установлен!

297726

Доза, Анти- Антимг/кг М -эф- P -ýôфект фект и

Х, Х2

10 +++ +++

10 ++

10 ++ ++

Бутопрозин

10 ++ ++

Амиодарон

С1 С1 55 илй / 1, А — группа ную дозу эпинИфрина и после этого внутривенно — дозу испытуемого соединения. Выраженное в процентном исчислении снижение кровяного давления, вызванное исследуемым соединением, регистрировали в сравнении с достигнутым прежде увеличением кровяного давления (около 100 мм рт.ст.).

Анти †-эффект.

Во время испытания, описанного вы-!0 ше, эпинефрин вызывал также воспроизводимое увеличение числа сокращений сердца примерно до 70 ударов в минуту. Процентное уменьшение числа сокращений сердца, ранее ускоренного эпинефрином, под воздействием исследуемого соединения регистрировали в

Вт Н-С Н н-С Н

С1 / X н Сзн7

С1 /3 нСН

Полученные результаты указывают на большую ценность соединений по изббретению по сравнению с известными

Формула изобретения

Способ получения производных индолизина общей формулы

81 с-л-о(сн, ;ы

rR2.

0 я где К, — алкил с 1-ЗС, незамещенный фенил или фенил, замещенный монобром-, монометил- или дихлоргруппами, или 3-хлор4-метилфенильный радикал сравнении с предварительно установленной степенью тахикардии (около

70 ударов).

В обоих случаях результаты выражали с применением следующих условных обозначений:

+ менее чем 507 -ное снижение повышенного кровяного давления или частоты сокращений сердца

++ равное 50Х или большее снижение повьппенного давления или частоты сокращений сердца

+++ практически полное снижение повышенного давления или частоты сокращений сердца.

Результаты сведены в таблицу. где Х, и Х вЂ” одновременно бром или хлор;

R и К вЂ” одновременно н-пропил или н — бутил, или их фармацевтически приемлемых со лей с органической или минеральной кислотой, отличающийся тем, что производное индолизина общей формулы

82, С вЂ” -0(CHgig-N

0 я ц

Ъ где А, R, R и R — имеют вышеуказанные значения, обрабатывают бромом в диоксане при комнатной температуре в присутствии ацетата щелочного металла, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде солей с органической или минеральной кислотой.