Способ получения @ -гетероциклил-4-пиперидинаминов или их фармацевтически приемлемых солей
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных К-гетероциклил-4-пиперидинаминов об1цей формулы 1 О„ Ri J д где А - двухвалентный радикал формулы -СН СП-СН СН-; -N Cn-CH CH-; или , в которой один из атомов Н может быть замещен галогеном, ОН- или коксигруппой; К - Н или низший ал- Н, С -С -алкил, незамещенкил; R 2 ньгй или замещенный фенилом (незамещенным или однозамещенным галогеном, С,-С -алкилом или .-алкоксигруппой), пиридинилом, 2-пиразинилом, тиенилом, фуранилом, (незамещенным или однозамещенным С , -С -алкилом), 4-тиазолилом или 3-(2-метилимидазолилом); RJ - Н, С -С -алкил или бензил; L - радикал N-(2-ниридинил)-4- -пиперидинил, незамегценный или однозамещенный в кольце пиридина С1 или NO.j или один из следующих Р 1ДИ:1 калов: CH CHCK CHjCH -N-CH N-CH CH-CH-N- , где или 1, ,1,2, 3 или 4, Y - связь, 0; S; -СОО-; -CONH-; -NHCONH-; -N(CH,j )CSNH- или -NR , где R - Н, С,-С -алкил, бензи | ацетил, бензоил или радикал CH,OH,CHCHgCn2N-dH N-Cn CH-CH N, М - шестичленное гетероциклическое кольцо с одним или двумя атомами азота в цикле, связанное с цепью ,гю атому углерода, незамещенное или двузамещенное галогеном, ОП, NH или NO ; С -С -алкил, -алкокси-, алкилтио-, С -Cg-алкиламино-, аьданокарбонил, бензил, галоидзамещенный бензил или (галоидзамещенный бензил) аминогруппой, или конденсированное с бензольным кольцом; или их фармацевтически приемлемых солей, которые, как проявлякщие антигистаминную-активность , могут быть использованы в медицине. Для выявления биологической активности получены новые производные соединения I. Процесс ведут алкилированием пиперидина общей мулы Q (О О) со to оо RI N jO RS где Q - -ObCR CH NHCH H,, сн или , , где значения радикалов
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (19) (11>
I8 )» 1 .: ° И ", я», ю
81 N !
СА
ГОСУДАРСТБЕНКЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 3608869/23-04 (22) 27.06.83 (3!) 397.626, 487.774 (32) 12.07.82, 22.04.83 (33) US (46) 15. 03. 87, Бюл. 1! - 0 (71) Жанссен Фармасетика Н.В. (ВЕ) (72) Франс Эдвард Жанссенс, Юзед Лео
Гисланус Торреманс, 10зеф Францис
Хенс и Теофилус Тересиа Йоанес Мария
Ван Оффенверт (HE) (53) 547.822.3(088.8) (56) Вейганд — Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М.:
Химия, 1968, с. 416. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-ГЕТЕРОЦИКЛИЛ-4-ПИПЕРИДИНАМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАЦГВ
ТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕ!"!! Е СОЛЕЙ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производных N-гетероциклил-4-пиперидинаминов общей формулы 1 8
Я1 N — -С,i А
Цъ где А — двухвалентный радикал формулы -СН=СН-CH=CH-; -И=СИ-CH=CH-
-CH=N-СН=СН- или -CH=CH=CH=N- в которой один из атомов Н может быть замещен галогеном, ОН- или С„-С -алкоксигруппой; H — Н или низший ал( кил; Н вЂ” Н, С„ — С -алкил, незамещенный или замещенный фенилом (незамещенным или однозамещенным галогеном, С, — С4-алкилом или С, -С -алкоксигруппой), пиридинилом, 2-пиразинилом, тиенилом, фуранилом, (незамещенным (58 4 С 07 D 401 12 А 61 К 3! 445 или однозамещенным С, -С -GJIIcHIIQM)
4-тиазолилом или 3- (2-метилимидазолилом); Н вЂ” Н, C „-С -алкил или бензил; L — радикал N- (2-пиридинил) -4-пиперидинил, незамещенный или однозамещенный в кольце пиридина С1 или NO или один из следующих ради2
2
СН СНСН СН СН =N=CH N=CH=CH=CH=N.
МС Н, YC„H 2;, где ш=0 или 1, n=0, 1, 2, 3 или 4, Y — связь, 0; S; -СОО-;
СО11!1, МНСО !и, 1((.k! )СБЫН
Я ""
СН СН СНСН СН Н-CN=N-СН=СН-СН=Н, Н
2 2 2 2 шестичленное гетероциклическое кольцо с одним или двумя атомами азота в цикле, связанное с цепью Г Н по атой т му углерода, нез амещенное или двуз амещенное галогеном, OH, NH или NO
С -С -алкил Г -С -алкокси — С -С ! 4, э 1 4 1 4 алкилтио-, С, -C — алкиламино-, аминокарбонил, б ен з ил, галоидз амещенный бензил или (галоидзамещенный бензил) аминогруппой, или конденсированное с бензольным кольцом; или их фармацевтически приемлемых солей, которые, как проявляющие антигистаминную квакв тивность, могут быть использованы в медицине. Для выявления биологичес-кой активности получены новые производные соединения 1. Процесс ведут алкилированием пиперидина общей формулы II R2 где ((— -С Н.
2 2 2 i или HYC H2, где значения радикалов
2л
1297728 (г) Р -1(, У и;l у)с,t337(fl в(.>(>(Р, сое JEI(le ! циам Обцей фор улы .(: 11 где зп,- а>. че ниц И H ш у ка 3 аны в) 1(т(е 1(! Г ала(0 ген„а при ri1=0 17 — низшая алкоксиил и Ял ((ил т и 0 Г p I, и и л в c p e p e р е а (ы(и онно инертного растворителя. Ьиде)ie
113обретение относится к о )! ан!(ЧЕСКОЙ )(!I((ÈTT, а ИМЕНИО К СПОСОбу ПОЛ ЧС ((;!1(!!r) »; l»i >, — EE! i r j!0(rii!;J цi-7 — lr
П! !T,!r!- .-. )! t ); n6(!ri-!r CI)0|»r Ci!If,! (E e . > (Иухв 3)!Р(-.тп>;,,! p > \1! J" а(7 с)>о>р! ) ь>
G. Г! - 3л: с Цсп Гл, lогс):>Ом c)l c .E ")()и!
С -С -Лт<„01(С tr >- -. )ППГ>(>:
1 ! и>, () >т .Р", l с ..,,, С с>л!».,1
P — .in .,Опоц (, -С -лл- ил пс:.Лл1(е(((еппы:,:, >> ) и 3 Q! !!(ðET >(с(! ;, i,ieJTI!E(0;) (>
3 л|(е()(07> пым и и одне л. |с ((;е!)п(>(>: г л .(о1 с I!i) 1 С (алеилом или (. (ап
1 > 1 .)
КокС(|Гр VII(TOT ) I(E!pEI!(TTTII)r(0 7) 2 — Пи!)ЛЗИ (пи|ом, гие)!И)!О)(, фуранилом (>(е )а>(ef(EeEtT7 или одно заме(>(Р(.1!(,(м С, --С л (:(илом), 4-тиазо;(илом !>ли 3- (2-. |еТИЛИ(1(!71 аз ОПИ)107!);
1 — 1 c>)30 T>oд, С вЂ”.С вЂ”, (кил tf,!T!". беп
3 ил;
f, — радикал N- (3-пиридицил)--4-(и(перидип.-в., цезлме. иси()ый !|л!т оцпо33-мещс.нный в кольце пиридипл хлором и.>(.-! Питрогр уппо!(, или Т., — радикал с!)Ормулы или Т. — радикал об))(ей формулы
Гет С„II УС„1, цие соед)(пепий 1 ведут в свободном
»иде или в в!(де флр !Лцсвтически прис)м)1е((ой соли. 1!сс)1едовл)(ия соединепий 1 показывают, что 0»ЕЕ проявляют л((тигиста(()п(((ую активность в дозе
О, — 100,,чу.11!е 1-50 мг/дець, 8 табл, где н=-0 или 1;
П=0,1,2,3 ичи 4„
У "" С»T(1>>, . )Т>) М> —,-1-0) » ; 1 а . С !>Л (!>у|п(л -i,0()" "i,0);if.—.
-),(((;;1(! —, —; (() ) (;,=;)!
7! !.О i)f>rl)i T ° i) r!On i (--( (.(1>.1) бс:1 1;((> (>ПР" fr!r ()С:1;-.,;
1 "т 1()сс ! !Пс((()(>с ""с гс;) .)IrltE лп—
>С С .!(C> C l(r)! (I>! 0 C. O П!1)> ) )Trtr !!, <:, i!r 70
i(? .(лl|и л so I я )3 Iц"!(!(U, с7!;I IЛПИОС с це
i(!)(а С ) I JIQ Л l ОМ(? Г>10)>О. с-, .)Iс .1 !1)!с (>IC.ET!foe Оц)70 И.!!!i дв(30! (0!i,el(floe 11)1, . i" PTTO(! ) ОКС ll ) ct!() Jr io — т>ТП; i i)r i PО—
Г)> (IП(ОЙ ((Л:If(lr,f r (" (Л! (КОЕСИ а.п,!!л(ио, (, С .Crt .1., л..(и> О,, «.>"«1:! C) J(C1T) GO>(!>.;1, (С. i. i!:I с О ° !, )3 Л С I le f(П-(Ч Geil)1 .7 >IЛ;! (г "OI r(re -(Е>)(Р»)П>й GeH"
3!Ill) Л)ПII(01 (1 ППОЙ ) и (И 0ttrrel! CTIPD
Блlп10е с бс1130.!1»I(i)!E(кольцО."1, ((ли их
20 с)>ар л(яцевтl ie 01(и п))пс! 17! Рмаll(солРЙ
:.Отор))(е l IOÃут F)fi()з !(СПОХ!Ь ЗОВ-:и!ы Ji Kaчс .е 1 »Р л((ти(иста!. Iп(п! (х (Tpeпс(рлтОВ и препарлт0.7 обл:)длюших сеpo) onun1ErТаГОИИСТ71-!ЕСК!и|И СРОЙСТВа(.И, ДЛЯ
2 . лечения аллепгических заболеваний. р!риготовлспие промежуточ!7(E. соеДИПРПИЙ.
Приготовление: трихлорги;,рата
1с ii- Г1- (3-аМИНОЭтИЛ) -4-ПИПЕрИдиНИЛ j-)— — 1 (4-д торфепил) метил )-!H-бе. > зимидазол-2-ам (!7а, моно гидрата трихлоргидра|л-N (! †(3-амипопропил) -4 †пиперидии!(л) — 1 — ((4-фторфенил) сетгл )- I II-бепзEt; fII;t аз ол — 2- ам!11! а; 1 — ((4-(>торфе нил) ме i тилj-N-(1 — с 2- ((фенилмети7() а!)ико)этил ))-4-пиперидинил)- I Н-б ензимидазол-2-амина; дихлоргидэата N-j) — (2-хлорэтил)-4-пиперидинил) — 1 — ((4-фторфенил) метил)-IН-бензимидазол-2-амина.
r! 0
Пример 1. а. Смесь 15,7 ч.
I -хлор-2-нитробензола, 9, 7 ч, 2-фуранметапамина, 8,4 ч. кислого углекис.того патрия и 4!5 ч. N, N-диметилацетамидл перемешивают в течение ночи при с) ) 2 о
1, 0 С. Реакциоццую смесь охлаждают, 1297 вводят воду, полученный продукт экстрагируют l,l -оксибисэтаном. Экстракт высушивапт, фильтруют и выпаривают.
Остаток после выпаривания очищают в хроматографической колонке, наполнен- 5 ной силикагелем, используя трихлорметан в качестве элюента. Чистые фракции собирают, и элюент выпаривают.
Остаточный продукт в виде масла смеши. вают с цетролейным эфиром. Продукт 10 фильтруют и высушивают, в результате чего получают 15 ч ° N †(2-нитрофенил)-2-фуранметанамина с т.пл, 85,6 С (промежуточное соединение 1). б. Смесь 40 ч. 5-метил †-фуранме— танамина, 46 ч. 1-хлор-2-нитробензола и 210 ч. N,N-диэтилэтанамина перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 2 дней. Реакционную смесь выпаривают, вводят воду и продукт экстрагируют дихлорметаном.
Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаточный продукт выпаривания очищают путем фильтрации, пропуская через силикагель, используя 25 трихлорметан в качестве элюента. Фильтрат выпаривают, в результате чего получают 62 ч. (897) 5 †мет-N-(2-нитрофенил)-2-фуранметанамина как остаток выпаривания (нромежуточное соеди-30 нение 2). в. Смесь 50 ч. 2-хлор-3-нитропиридина, 32,5 ч, 2-пиридинметанамина, 53 ч. карбоната натрия и 675 ч. N,N-диметилацетамида перемешивают в те- 35 чение 1 ч при 100 С. Реакционную смесь охлаждают и фильтруют пропускание ее через Hyflo.
Фильтрат вливают в 1000 ч. воды и всю смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученный продукт фильтруют и высушива,ют, в результате чего получают 56,4 ч.
N-(3-нитро-2-ниридинил)-2-пиридинме" танамина с температурой плавления
113,6 С (промежуточное соединение 3).
Осуществляя процесс таким же образом, как описано в п, в, получают:
N-((4-фторфенил)метил 1-4-нитро-3- 50
-пиридинамин, 2-оксид, (промежуточное соединение 4);
2-нитро-N-(2-тиенилметил)бензоламин (промежуточное соединение 5);
N-(2-нитрофенил)-3-фуранметанамин (промежуточное соединение 6);
4-ATop N-(5-метокси-2-нитрофенил) бензолметанамин (промежуточное соединение 7).
728 4
Пример 2. Смесь 62 ч. 5-метил-N-(2-нитрофенил)-2-фуранметанамина, 2 ч. раствора тиофена в метаноле (4X), 400 ч. метанола, насьш1енного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с использованием 4 ч. катализа— тора палладий на древесном угле (10K}
После по глощения рас считанно ro количества водорода катализатор фильтруют и фильтрат выпаривают, в резульI тате чего получают 50,5 ч. (95K) N— — ((5-метил-2-фуранил)метил 1 вЂ,2-бензолдиамина как остаточного продукта выпарйвания (промежуточное соединение 8).
Осуществляя процесс таким же образом, получают
М вЂ” ((-фторфенил)метил|-3,4 †пиридиндиамин с т.пл. !63,7 С (промежуточное соединение 9); монохлоргидрат N — ((4-фторфенил)—
-метил) — 3,4 — пиридиндиамина с т.пл.
208,9 С (промежуточное соединение 10), N †(2-пиридинилметил) — 2,3-пиридиндиамин, с т.пл. 134,9"С (промежуточное соединение ll);
N †(3-фуранилметил) — 1,2-бензолдиамин как остаточнь|й продукт (промежуточное соединение 12);
N †(2-тиенилметил)-1,2-бензолди— амин как остаточный продукт (промежуточное соединение 13);
N †(2-фуранилметил)-2,3-пиридин,г диамин как остаточный продукт (промежуточное соединение 14);
N-(2-фуранилметил)-1,2-бензолдиамин как остаточный продукт (промежуточное соединение 15); ,2
N — ((4-фторфенил) метил) —.4-метокси-1,2-бензолдиамин как остаточный продукт (проме>куточное соединение 16), Пример 3. К перемешанному и охлажденному (до 0 С) раствору
8,7 ч. N-((4 — фторфенил)-метил1-4-нит ро-3 — пиридинамина, l-оксида, и 150 ч.. трихлорметана добавляют по каплям раствор 10,2 ч. трихлорида фосфора в
75 ч. трихлорметана. После прекращения этого добавления смесь доводят до комнатной температуры и перемешивание продолжается еще в течение I ч при температуре флегмообразования.
Реакционную смесь охлаждают и растворитель выпаривают. Остаток выпаривания перемешивают в трихлорметане °
Полученный продукт фильтруют и высушивают, в результате чего получают
9 ч. монохлоргидрата N-((4-фторфенил) 5 129 метил)-4-нитро-3-пиридинамина (промежуточное соединение 17), Пример 4. Смесь 3 ч. 2,3-пиридиндиамина и 4 ч. 1-(хлорметил)-4-фторбензола перемешивают в течение ночи при 120 С. Вводят трихлорметан и разбавленный раствор гидроокиси аммония, и продукт экстрагируют. Органическую фазу промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают, Остаток от выпаривания очищают, пропуская через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем, используя в качестве элюента смесь.трихлорметана с метанолом (в объемном соотношении 90:10), Собирают вторую фракцию, элюент выпаривают, в результате чего получают 1,8 ч.
N †- ((4-фторфенил)метил1-2,3-пиридинз диамина как остаточного продукта (промежуточное соединение 18) .
Пример 5. Смесь 54 ч, этил-4-изотиоцианат-1-пиперидинкарбоксилата, 48 ч, N — (2-фуранилметил)-2,32
-пиридиндиамина и 450 ч. тетрагидрофурана перемешивают и нагревают с обратным холодильником, Реакционную смесь выпаривают и остаточный продукт выпаривания выкристаллизовы1 вают из смеси 2-пропанона с 2,2 -оксибиопропаном. Продукт фильтруют и . высушивают, в результате чего получают 76 ч. (75 ) этил-4-(((2- ((2-фуранилметил)амино1-3-пиридинил)-аминотиоксометил)амино) — 1-пиперидинкарбоксилата с т.пл, 132,7 Г (промежуточное соединение 19), Осуществляя процесс аналогичным образом, получают также: этил-4-(((2- ((2-фуранилметил)амино)фенил)аминометоксометил1амино)-1—
-1-пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соедине- ние 20); этил-4-C(г 3-((4 — фторфенил)метил ) амино1-2-пиридинил )аминотиоксометил) амино1-1-пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соединение 21); этил-4-(((4-(((4-фторфенил)метил) амино)-3-пиридинил)аминотиоксометил) амино)-1-пиперидинкарбоксилат, с
"т.пл. 166ОС (промежуточное соединение 22); э тил-4- (((3- (((4-фторфенил) метил 1
GMHHo)-4-пиридинил)аминотиоксометил ) амино)-1-пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соединение 23);
7728, 6 этил-4 ((2- ((?-пиридинилметил) амино)-3-пиридинил)аминотиоксометил амино)1- пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соединение 24); этил-4-(((2-((2-тиенилметил)амино) фенил)-аминотиоксометил 1амино)-1-пиперидинкарбоксилат как остаточный . продукт (промежуточное соединение 25), 1
10 этил-4- (((2- ((3-фуранилметил) амино) фенил j GMHHo THQK co Me THJI брамино )- l—
-пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соединение 26);
Ф5 этил-4-(((2-(((5-метил-2-фуранил) метил)амино)фенил аминотиоксометил ) амино) — 1-пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промелуточное соединение 27);
20 этил-4-(((2- (((4-метоксифенил) метил)амино)фенил)аминотиоксометил ) амино) — 1-пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соединение ?8);
25 этил-4-(((1-((4 — фторфенил)ме-.ил)-6-метокси-1H — бснзимидазол-2-ил)амино) — 1-пиперидинкарбоксилат (промежуточное соединение 29), !
Пример 6. Смесь 42,5 ч. этилЗр
-4 — ((фенилме тил) амино) -1-пиперидинкарбоксилата, 30 ч. 1-изотиоцианат-2-нитробензола и 270 ч. тетрагидрофурана перемешивают в течение 3 ч. при комнатной температуре. В смесь
35 вводят 2,2 -оксибиопропан и перемешивание продолжается в течение ночи, Осажденный продукт фильтруют и высушивают, в результате чего получают
48,5 ч. (68,5 ) этил-4-(((2-нитрофенил амино) тиоксометил ) (фенилметил) амино)-1-пиперидинкарбоксилата с т. пл. 140 С (промежуточное соединение 30) .
45 Пример 7. Смесь 485ч. этил-4- ((Г (2-нитрофенил) амино) тиокс ометил) (фенилме тил) амино) -1-пинеридинкарбоксилата и 600 ч. метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при
5р нормальном давлении и при 30 С с использованием 15 ч. катализатора (1О ) палладий на древесном угле ° После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют, про55 пуская его через Hyflo, и фильтрат выпаривают, в результате чего получают 47 ч, (100 -ный выход) этил-4— ((((2-аминофенил) амино) тиоксометил (фенилметил) амино)-1-пиперидинкарбо 1297728
5 !
О !
55 ксилата как остаточный продукт выпаривания (промежуточное соединение 31)
I 1
Пример 8. Смесь 74 ч. этил-4-(EE 2-((2-фуранилметил}амино1-3-пиридинил Jаминотиоксометил)амино)) — 1—
-пиперидинкарбоксилата, 96 ч. окиси ртути (двухвалентной), 0,1 ч. серы и 800 ч. этанола перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют, пропуская через Hyflo и фильтрат выпаривают. Остаток после выпаривания кристаллизуется из ацетонитрила, в результате чего получают
52,5 ч. (выход 70 ) этил-4-1(3-(2-фуранилметил)-ЗН-имидаэо(4,5-Ь1пиридин-2-ил-амино)-)-пиперидинкарбоксилата с т.пл. 149,2 С (промежуточное соединение 32).
Осуществляя процесс таким же образом, получают также следующие соединения: этил-4-((1-(2-Ауранилметил)-IН-бензимидазол-2-ил)амино)1-пиперидинкарбоксилат, с т.пл. 135,8 Ñ (промежуточное соединение 33); этил-4-((1 †(4 — фторфенил)метил)—
-1H-имидазо(4,5-Ь)пиридин-2-ил)амино) — I-пиперидинкарбоксилат, с т ° пл.
212,5 С (промежуточное соединение 34). этил-4-((1-(4-фторфенил)метил)— IН вЂ” имидазо(4,5-с)пиридин-2-wrjамино ) -I-пиперидинкарбоксилат, моногидрат хлоргидрата (промежуточное соединение 35); этил-4-((3-((4-фторфенил)метил)-ЗН-имидазо(4,5 — с)пиридин-2 — ил)амино)-l-пиперидинкарбоксилат, моногидрат дихлоргидрата; т.пл. 168,6ОС (промежуточное соединение 36); этил-4-((3-(2-пиридинилметил)-3Н-имидазо(4,5-Ь)пиридин-2-ил1амино)— l-пиперидинкарбоксилат, т.пл.
141,3 С (промежуточное соединение 37); этил-4-((1 †(2-тиенилметил)-IН-бензимидазол-2-ил амино)-1-пиперидинкарбоксилат, т.пл..142,7 С (промежуточное соединение 38); этил-4-((! †(3-фуранилметил)-IН-бензимидазол-2-ил)амино1-1-пиперидинкарбоксилат, т.пл. 150,7 С (промежуточное соединение 39); этил-4((1 †(5-метил-2-фуранил}метил ) — 1-Н-бензимидазол-2-ил)амино)-1—
-пиперидинкарбоксилат, полугидрат, т.пл. 150,1 С (промежуточное соединение 40); этил-4 — ((1 — (4-метоксифенил) метил)-1)I-бензимидазол-2-ил)-амино )-18
-пиперидинкарбоксилат, т.пл ° )57,1 С (промежуточное соединение 41); этил — 4-((IН-бензимидазол-2-ил)(фенилметил)амино) — 1-пиперидинкарбоксилат (промежуточное соединение 42).
Пример 9. Смесь 15,03 ч, этил-4 †(5-фтор-IН- бензимидазол-2-ил—
-амино)-пиперидинкарбоксилата, 9 ч.
1 †(хлорметил)-4-фторбензола, 5,3 ч. карбоната натрия, 0,2 ч. йодида калия и 117 ч. N,N-диметилформамида перемешивают и нагревают в течение недели при 70 С. Эту реакционную смесь охлаждают и вливают в воду.
Полученный продукт двукратно экстрагируют метилбензолом. Соединенные экстракты высушивают, Аильтруют и выпаривают. Остаток после выпаривания кристаллизуется из смеси 2-пропа1 нона с 2,2 -оксибиспропаном. Продукт Аильтруют и высушивают, в результате чего получают 13,4 ч. (62,l ) этил-4-((5(6)-фтор-!†(4-АторАенилметил) — IН-бензимидазол-2-ил)амино) — 1—
-пиперидинкарбоксилата, т.пл. 182,5 (промежуточное соединение 43).
Осуществляя процесс аналогичным образом, получают также следующие соединения: этил-4 †E) †(2-пиридинил)метил)— IН-бензимидазол-2-ил)амино! — 1-пиперидинкарбоксилат, т.пл. 161,5 "С (промежуточное соединение 44); этил-4-ff) †(3-пирицинилметил)-IН-бензимидазол-2-ил)аминоj-1-пиперидинилкарбоксилат, т.пл. 191,4 С (промежуточное соединение 45); этил-4-((1 †(2-пиразинилметил)— — 1H-бензимидазол-2 — ил)амино)-1-пиперидинкарбоксилат, моногидрат гидромгидрата, т.пл. 178,5-179,3 С (промежуточное соединение 46); этил-4-((1 †(4-тиазолилметил)-1Н-бензимидазол-2-ил)амино)-1-пиперидинкарбоксилат, моногидрат дибром- . гидрата; т.нл. 178,5-179,3 С (промежуточное соединение 46); этил-4- (()†(4-тиазолилметил)-IН-бензимидазол-2-ил )амино)-1 †пиперидинкарбоксилат, т.пл. )56,2 С (промежуточное соединение 47); этил-4-((!†((4-фторфенил)метил)— IН-бензимидазол-2-ил)метиламино)— 1-пиперидинкарбоксилат как остаточный продукт (промежуточное соединение 48); этил-4-(() — ((5-метил-,Н-имидазол-4-ил)-метил1-IН-бензимидазол-2-ил ) 129772
9 амино )- ) -пиперидинкарбок силат, дихлоргидрат, т.пл, 233,7 С (промежуточное соединение 49).
Пример 10. Смесь 50 ч. этил-4-((3-(2-фуранилметил)-ЗН-имидазо (4,5-Ъ)пиридин-2 — ил)аминоj — 1-пиперидинкарбоксилата, 50 ч. гидрата окиси калия, 400 ч 2-пропанола и 20 капель воды перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение
5 ч. Реакционную смесь выпаривают и к остаточному продукту выпаривания добавляют воду. Продукт экстрагируют дважды 4-метил-2-пентаноном. Соединенные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают. Твердый остаточный
1 продукт перемешивают в 1, 1 -оксибисэтане. Этот продукт фильтруют и высушивают, в результате чего получают
34 ч. (85 ) 3 †(2-фуранилметил)-И-(4-пиперидинил)-ЗН-имидазо(4,5-Ъ)пиридин-2-амина, т,пл. 159,0 С (промежуточное соединение 50), Осуществляя процесс таким же образом, получают:
1 †(2-фуранилметил)-N-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл °
211,0 С (промежуточное соединение 51), N-(4-пиперидинил)-1-(2-тиенилметил)-)Н-бензимидазол-2-амин (промежуточное соединение 52);
1 †(3-фуранилметил)-N-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол — 2-амин (промежуточное соединение 53);
1- ((5-метил-2-фуранил) Meтил)-N- 35 — (4- пиперидинил) -1 Н- бен з имид аз ол-2-амин как остаточный продукт (промежуточное соединение 54)
1 †(4-метоксифенил)метил)-N-(4-пиперидинил) — 1Н-бензимицазол-2-амин, 40 т ° пл. 178,1 С (промежуточное соединение 55);
1 †((4-фторфенил)метил) †5 †метокси-N-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин (промежуточное соединение 56); 4S
1 — ((4-фторфенил) метил )-N-метил-N†(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин, моногидрат, дихлоргидрата, т,пл. 222,2 С (промежуточное соединение 57); SO
1- ((4-фторфенил) метил)-6-метокси-И- (4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин (промежуточное соединение 58);
N-(фенилметил)-N-(4-пиперидинил)— 1Н-бензимидазол-2-амин (промежуточное соединение 59).
Пример 11. Смесь 30 ч, этил-4-((1 †(2-пиридинил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил )амино )-1-пиперидинип10 карбоксилата и 300 ч. 48 -ного водного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и нагревают в течение 3 ч при 80 С, Реакционную смесь выпаривают, остаточный продукт выпаривания кристаллизуется из метанола, в результате чего получают 41 ч. (выход 93,2 ) N-(4-пиперидинил)-1-((2-пиридинил)метил)-1Н вЂ” бензимидазол-2-амина, трибромгидрата, т.пл ° 295,9 С (промежуточное соединение 60).
Осуществляя процесс таким же образом, получают также следующие соединения:
N-(4-пиперидинил)-1 †(3-пиридинилметил)-1Н-бензимидазол-2 †ам, трибромгидрат, т.пл, 260 С (промежуточное соединение 61);
N-(4-пиперидинил)-1 †(Z-пиразинилметил)-1Н-бензимидазол-2-амин, трибромгидрат (промежуточное соединение 62);
1 †((4-фторфенил)метил J-N ††(4-пиперидинил)-)H-имидазо(4, 5-bj пиридин-2-амин, дибромгидрат, т ° пл. 300,6 С (промежуточное соединение 63);
1 в ((4-фторфенил)метил )-N-(4-пиперидинил) — 1Н-имидазо(4,5-cjпиридин-2-амин, дибромгидрат, т.пл, 279,4 С (промежуточное соединение 64);
N-(4-пиперидинил)3-(2-пиридинилметил) -ЗН-имидазо(4,5-Ъ )пиридин-2-амин, трибромгидрат, т.пл. 265,5 С (промежуточное соединение 65);
3- ((4-фторфенил)метил )-N-(4-пиперидинил)-ЗН-имидазо(4,5-с)пиридин-2-амин, моногидрат дибромгидрата, т.пл. 291,6 С (промежуточное соединение бб);
N-(4-пиперидинил)-1-(4-тиазолилметил)-1Н-бензимидазол-2-амин, моногидрат дибромгидрата, т.пл. 223,5 С (промежуточное соединение 67);
1-) (5-метил-1Н-игягдазол-4-ил)метил)-N-(4-пиперидинил)-)H-бензимидазол — 2-амин, трибромгидрат, т.пл .
272, 1 С (промежуточное соединение 68).
Пример 12. К 2 ч. тиофена в
40 ч. этанола добавляют 15 ч. этил-4-оксо-)-пиперидинкарбоксилата, 25 ч. 1 †(4-фторфенилметил)-N-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амина и 200 ч. метанола. Всю смесь гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре, используя 5 частей катализатора (5/) платин на древесном угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют, фильтрат выпаривают, Остаточ97728
11 12 ный продукт выпаривания очищают, пропуская через хроматографическую колонку, наполненную сипикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана с метанолом (в объемном отношении 90:10). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаточный продукт выпаривания превращают в хлоргидратную соль в 2-пропаноле и 2-пропаноне, Co z HzzbTp H Bb! сушивают, в результате чего получают 13,6 ч.моногидрата дихлоргидрата
4-(1 †(4-фторфенилметил)-IН-бензимидазол-2-ил-амико)- (I,4 -бипиперицин)-I êàðáîêñèëàòà, т.пл. 260 С (промежуточное соединение 69).
Смесь 25 ч. хлоргидрата 1-(фенилметил )-З-пиперидининона, 55 ч. дибромгидрата 1 †(4-фторфенил)метил 1-N-(4-пиперидинил)-IН-бензимидазол-2-амина, 1 ч, раствора тиофена в этаноле (4%), 50 ч. ацетата калия и
500 ч, 2-метоксиэтанола гидрируют о при нормальном давлении и при 50 С с использованием 5 ч, катализатора (10%) палладий на древесном угле.
После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют и фильтрат выпаривают, Остаточный продукт выпаривают, растворяют в воде и смесь подщелачивают гидратом окиси натрия, Продукт экстрагируют дихпорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаточный продукт выпаривания дважды кристаллизуют из ацетонитрила, Полученный продукт фильтруют и высушивают, в результате получают 9,75 ч 1- ((4-.
-фторд>енил) метил j-11- ((1 -фенилметил)
Г
†,3 -бипиперидин)-4-ил)-IН-бензимидазол-2-амина, т. пл. 1 74, 6ОC (промежуточное соединение 70) . !
Пример 13. Смесь 21 ч этил-4-(1 — (4-фторфенилметил)- I Н-бензимиI дазол-2-ил-амино) (1,4 -бипиперидин)— 1-карбоксилата и 450 ч. 48%-ного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 16 ч. Эту реакционную смесь выпаривают. От остаточного продукта выпаривания отделяют свободное основание общепринятым способом с использованием водного раствора гидроокиси натрия, экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают и выпаривают, в результате чего получают 8 ч. (выход 50%) N-(I†(4-фторфенилметил)-. IН-бензимидазол-2-ил)-LI,4-бипиперидин)-,4-амина как остаточного продукта выпаривания (промежуточное соединение 71).
Пример 14, Смесь 11,3 ч. 1— ((4-фторфенил)метил1-N-(1 †(фенплметил-(1,3-бипиперидин1-4-ил -1Н-бензимидазол-2-амина и 200 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с использованием 2 ч, катализатора
I0 (10%).палладий на древесном угле, После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют и фильтрат выпаривают, Остаточный продукт выпаривания суспензируют в
I5 2,? -оксибиспропане, Продукт фильтруют и высушивают, в результате чего получают 8,5 ч. (91, 5%) N-(1,3
-бипиперидин-4-ил)-!-((4-фторфенилметил)-IН-бензимидаэол-2-амина (промежуточное соединение 72).
Пример 15. Смесь 2,7 ч. 2-хлорацетонитрила, 19,5 ч. трибромгидрата N-(4-пиперидинил)-1-(3-пиридинилметил)-IН-бензимидазол-2-амина, 13 ч. карбоната натрия и 135 ч. N,N-диметилформамида перемешивают и нагревают в течение 3 ч при 50 С. Реако ционную смесь вливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают.
Остаточный продукт выпаривания кристаллизуют из ацетонитрила, в результате чего получают 6 ч. (выход 50%)
4-((1-(3-пиридинилметил)-IН-бензимиI
i даз ол-2-ил) -амин о) -1-пиперидинацетонитрила, полугидрата, т.пл. 204,5 С (промежуточное соединение 73), 1
Осуществляя процесс аналогичным образом и используя эквивалентные.
40 количества соответствующих исходных материалов, получают также перечисленные в табл. I соединения.
Осуществляя процесс аналогичным образом, получают (цис-транс)-4-(((145 — ((4-фторАенилметилj-IН-бензимидазол-2-ил)-амино)-3-метил-1-пиперидинацетонитрил, т.пл . 150,1 С (промежуточное соединение 100).
Пример 16. К перемешанной
50 смеси 3,14 ч. 3-фуранкарбоновой кислоты, 6 ч. N,N-диметилэтана добавляют
7;2 ч. йодида 2-хлор-I-метилпиридина.
После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре вводят 7 ч.
4- ((1-бенэимидазол-2-ил)амино)- 1-пиперидинацетонитрила, всю смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают водой. Органическую фазу высуши28 14 аммиаком. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаточный продукт выпаривания кристаллиз уют из ацетонитрила, в результате чего получают
3,6 ч. N-()†(2-аминоэтил)-4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амина (выход
69,5%), т.пл . 99, 8 С (промежуточное соединение )29), Пример 19. Смесь 9,25 ч ° 1—
-хлор-2-пропанона, 48,6 ч. дибромгидрата 1-(4-фторфенилметил)-N †(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амина, 32 ч. карбоната натрия и 135 ч. N N-диметилформамида перемешивают и нагревают в течение ночи при 50 С ° 3aтем эту реакционную смесь вливают в воду, и продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Остаточный продукт выпаривания кристаллизуется из 4-метил-2-пентанона, в результате чего получают 15 ч. (выход 39,5%)
1-(4-((1- ((4-Аторфенил)метил) -1Н-бенз. имидазол-2-ил)амино) — 1-пиперидинил-2-пропанона (промежуточное соединение 130).
Смесь 5,7 ч. 1 — (4-((!†).(4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)амино) -l-пиперидинил-2-пропанона, 2,1 ч. хлоргидрата гидроксиламина, 20 ч. пиридина, 10 ч. этанола и 12,5 ч. воды перемешивают в течение 3 ч. при
65ОС. Реакционную смесь затем вливают в воду, и всю эту смесь подщелачивают гидроокисью натрия, Продукт фильтруют и высушивают, в результате чего получают 5,5 ч, (выход 93%) оксима 1-(4-IE-)-P(4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)амино) †)-пиперидинил-2-пропанона, т.пл. 202 С (промежуточное соединение 131).
Пример 18. В 180 ч. тетрагидрофурана осторожно вводят 2,4 ч. литийалюмогидрида в атмосфере азота. Затем добавляют по каплям раствор 40
7 ч. 4-)1-(3-фуранилкарбонил)-1Н-бензимидазол-2-ил)амино-1-пиперидиноацетонитрила в тетрагидрофуране: температура повышается до 50 С. После завершения этого добавления продол- 45 жается перемешивание в течение ночи при температуре флегмообразования.
Реакционную смесь затем охлаждают в ледяной бане, затем она разлагается в результате последовательного ввода 3 ч. воды, 9 ч. 15%-ного раствора гидроокиси натрия и 9 ч. воды.
Всю смесь фильтруют,, пропуская через
Hyflo, и фильтрат выпаривают. Остаточный продукт выпаривания фильтруют, пропуская через силикагель, с исполь— зованием в качестве элюента смеси трихлорметана с метанолом (в соотношении объемном 80:20), насыщенный
13 12977 вают, фильтруют и выпаривают. Остаток выпаривания кристаллизуется из ацетонитрила с образованием 7 ч ° (выход 74%) 4-(() †(3-фуранилкарбонил)"
-1Н-бензимидазол-2-ил)аминоj-1-пипе5 ридинацетонитрила (промежуточное соединение 101), Пример 17. Смесь ) 7 ч. 4-()3— (2-пиридинилметил)-ЗН-имидазо-|4,5-b
-пиридин-2-ил 1-амино) — )--пиперидин- 10 ацетонитрила и 400 ч. метанола, насьш)енного амиаком, гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с использованием 3 ч. катализатора на основе никеля Ранея. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаточный продукт выпаривания кристаллизуется из ацетонитрила, в результате чего 20 получают 15 ч. (выход 90%) М- tl-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил)-3-(2-пиринидилметил)-ЗН-имидазо)4,5-b ïêðèдин-2-амина, т.пл. 151,1 С (промежуточное соединение 102). 25
Осуществляя процесс аналогичным образом и используя соответствующие исходные материалы, получают соединения, приведенные в табл, 2.
Осуществляя процесс аналогичным способом, получают также (цис+транс)-N-М).)†(2-аминоэтил)-3-метил-4-пиперидинил j-) -) (4 — фторфенил) метил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т . IT/I . 1 32, 2 С (промежуточное соединение )28).
Смесь 4 ч. оксима 1-(4-1") )†((4-Аторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-илJ амино) -1-пиперидинил-2-пропанона и 120 ч. метанола, насыщенного аммиаком, гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с использованием 2 ч. катализатора на основе никеля Рэнея, После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют, и фильтрат выпаривают ° Остаточный продукт выпаривания кристаллизуют из ацетонитрила, в результате чего получают
1,3 ч ° (выход 34%) N-((!†(2-аминопропил)-4-пиперидинил|-1 в ((4-фторфенил) метил)-)Н-бензимидазол-2-амина т.пл о
178,3 С (промежуточное соединение
132).
1297728
Пример 24. Смесь 12 ч. N— (1- (2-аминоэтил) -4-пиперидинил )-1— — ((4-фторфенил) метил )-5-метокси- I Н55 -бензимидазол-2-амина и 150 ч. 407-ного водного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и нагревают в течение 48 ч. при 80 С. Реакционную смесь затем выпаривают, и осПример 20. Смесь 5,4 ч. этил (2-хлорэтил) карбамата, 19 ч ° моногидрата трибромгидрата N- (4-пиперидинил)-l-(4-тиазолилметил)-IН-бензимидазол-2-амина, 15 ч. карбонага натрия, 0,2 ч. йодида натрия и 90ч.
N,N-диметилацетамида перемешивают в течение ночи при 75 С ° Добавляют воду, и продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном. Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, в результате чего получают 14 ч. этил-(2-(4- ((!—
-(4-тиазолилметил)-IH-бензимидазол-2-ил)амино)-1-пиперидинил)этил)карбамата в виде маслянистого остаточного продукта (промежуточное соединение 133), Смесь 14 ч. этил 2 — L4-ffl †(4-ти— азолилметил) — 1Н-бензимидазол-2-илj амино)-1-пиперидинил этил!карбамата и 300 ч. 487 †но водного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин. Реакционную смесь выпаривают. Клейкий остаточный продукт выпаривания отверядается в смеси этанола с ацетонитрилом. Продукт фильтруют и высушивают, в результате чего получают !4 ч. трибромгидрата И-(! †(2-аминоэтил)-4-пиперидинил)-1 †(4-тиазолилметил)-IН-бензимидазол-2-амина (промежуточное соединение 134).
Пример 21. К 1 ч. раствора„ содержащего 2 ч. тиофена в 40 ч. этанола, добавляют 11,3 ч. !†(4 †фторфенилметил) — Ч-(1-f2-(фенилметил)акино)этил) — 4-пиперидинил-IН-бензимидазол-2-амина, 2 ч ° параформальдегида, 10 ч. ацетата калияи 120 ч. метанола. Всю смесь гидрируют при нормальном давлении и при комнатной температуре с использованием 2 ч. катализатора (IOX) платин на древес.ном угле. После поглощения рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют, пропуская его через
Hyflo и фильтрат выпаривают, в результате чего получают 9,4 ч. I— - ((4 -фторфенил)метилj-N-.(1-(2- метил(фенилметил)амино)этил)-4-циперидинил)-IН-бензимидазол-2-амина как остаточного продукта выпаривания (промежуточное соединение 135).
Смесь 9,4 ч. 1-((4-фторфенил)метил)-N-(1-(2-(метил(фенилметил)амино)этил )-4-пиперидинил)-IН-бензимидазол-2-амина и 120 ч. метанола гидрируют при нормальном давлении и при
l0
f5
16 комнатной температуре с использованием 2 ч .. катализатора (107) палладий на древесном угле. После поглоще ния рассчитанного количества водорода катализатор фильтруют, и фильтрат выпаривают. Остаточный продукт выпари. вания превращают в его трихлоргидратную соль в 2-пропаноле. Эту соль фильтруют и высушивают, в результате чего получают 6,3 ч. (выход 64Õ) моногидрата трихлоргидрата !†f(4-фторфенил)метил)-N-(1-(2-(метиламино)этил) -4-пиперидинил)-IН-бензимидазол-2-амина, т,пл, 232,4 С (промежуточное соединение 136), Пример 22, В течение 1 ч через перемешанную смесь, состоящую из 6 ч. 1 †(2-фуранилметил)-N-(4-пиперидинил)-!Н-бензимидазол-2-амина и
40 ч. метанола, пропускают в виде пузырьков газообразную окись этилена °
Перемешиьание продолжают в течение
3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем выпаривают, и маслянистый остаточный продукт выпаривания превращают в соль (Е)-2-бутендиоата в этаноле и 2-пропаноле. Эту соль фильтруют и высушивают, в результате. чего получают 6,5 ч. моногидрата 4-(f1 †(2-фуранилметил)-IН-бензимидазол-2-ил)амино) — 1-пиперидинилэтанол (Е) бутандиоата (2:3), т.пл.
183,2 С (промежуточное соединение 137), Аналогичным образом получают 4-(!"
-(4-фторфенилметил)-IН-бензимидазол-2-иламино)-1-пиперидинэтанол, т.пл.
138,7 С (промежуточное соединение 138)
Пример 23. Смесь 7 5 ч. У,-(1†(2-аминоэтил)-4-пиперидинил )-1 †(4-метоксифенил)метил) — IН-бензимидазол— 2-амина и 225 ч. 487-ного водного раствора бромистоводородной кислоты перемешивают и нагревают в течение недели. После охлаждения выпавший в осадок продукт фильтруют и высушивают, в результате чего получают 7,3.ч. (выход 57K) моногидрата трибромгидрата 4-((2- ((! †(2-аминоэтил)-4-пиперидинил)амино j- I Н-бензимидазол-1-ил метил)фенола, т ° пл. 250 С (промежуточное соединение 139).
28 )8 (l. с ь 1 4 т?, †.;ловl!и .»1»и,акис> >
3,7 ч, ) — j )- (2 -;.»!7>оэтил)- — п? перкди !
?ил)-1 — ?(4-ф. Оро>е??Илмет?!Л)) — 1)1-бет. зим)здазол-2-амина, 1,06 ч. карбоната натрия, О, ) ч. йодкда калия и 135 ч.
М > N дкl?OТИЛфо р 111"!К >Л. ПЕрте" 1ЕШИ В аlОТ И нагревают в те !ение ночи при 70 С.
Реакционную смесь ?зливаоI ?з воду. и продукт экстрагкруют 4-метил-2 †пентаноном. Экстракт высушивают о>илы руют и выпарива?от. Остаточный продукт выпаривания Очища?От, пропуская его через хроматографическу!о колонку, наполненную силикагелем, используя смесь трихлор??ета? л с метаполс>м (в объе?.Ятом от=?с)!пени>з 96: 4), пасышенную а??м??а!сo», H качестве элюепта. Чистые фрак?тик собкрлют и элюент в!?париБа?ОТ, OC I Q !O !111?й .11)т) т> > т ВЫПЛрИ ЗННИЯ кт)исталлизуется и.з а?тетoliH гриз?л, H ре зуль"| лl е т!е т o пс>л т?л?О 1, (34Х) 1- Г (4-11>7 opc>cl?l?:!j--.",e-, .Ië)J-1-! )—
-? 2- ((2-пири? ?и>1книл) амино) эткл )- -i —.пипер:тдкпк.т )-.111-бeп -и.п . азол-2-лми-!!a, т. пл. 1 С 8, 4 O (сс>един"-HHC ) ), 13!Орой сг особ. Смесь 34,5 1. 2— хлорпири;1!!,. IIH;7 > ) 1 0 4, ?)- т> — (2 Н>1Н по э тип) -4-пиперкп?шкл 1- ) (4-фторфен?ш) мети.!)-1)l-бепзк ."Iäàço 1 2-л»ина, 25 ч. кислого углек,icлого плтрия к
1200 ч. э)=шола пере»еотивают H нагревают с Обрлгпьм холодильт?иком в течение по и, Ре;свкоппую смесь охлажда?от и Аил?.-,p;:ют, пропус сая через Ну? 1о, сок?-ьт)-, от выпер!?влзот. Oc— т а то ч н ?-. йт 1 i l > o > q к т в ы и л l> Iк В а! i H я О ч HI!i 710 T
I.:етодом жп„.,?состпс и хро::?лтограт1>ки высокого дс>влепил с использованием
2977
ЗГ) АналОгичным Образ с)! l пол>уча?От следующие соединения:
1 †(2-фу?)анилметкл)-К-.)! (;, .-Изо коцканоэ !1111) 4-пиперидинил -1Н- бен, з имицазол-2-амин (про»сосу о!!!o;. с О динение 142);
) — t (4-фторфепкл)»е- кл I""Û- ?с (1.- (2—
-из о тиоцианато этил) -4-пиперкдкнил j — 1Н-кмидазо ) 4, 5-b J)IIIJpIIIIHII-2-лмтп-, как остаточный про Тукт в.-тплр;тзл. ."ия (про»ежусочное соединение )ч3);
Г) (1 (2 ИЗОТИОттианаТОЭТИЛ)-4,— П?т— перидинил )-3- (2-пкридинип»е тип)-.3(, 50
-и»)щазо(4, 5-))) т .Иркдкн-2-л»ин (>11)о»ежуточпое соединение 1-44), 3- ((4-фторфенил) метил )-))- l — 12-и =1 с>ти Оцианл тО э тил ) 4-лип еридинкл — 3 П -.
--имидлзо (4,5-Ь 1пиридин-.2-амин как ос — g таточный продукт выпаривания (проме-жуточное соеди?тение ) 45), Приготовление конечнь!х соединений.
П р и и е р 26. Первый способ. кристалг?I<,,ется кэ з?уча?От 82 ч .,(Пьlхо;1 с>ен?.?з ) ie7 II,?)-!(-- (— (ЛМКНО J -Э "l" И>т )--: --«ИЛЕ т?ттI I,лзо)т 2 ат т т?ИНЕ?З?,?Е ) . ацетопитркла и по6) Х) ) -, (4-фтор2- 1 (2-гир.т-мидинил) Г ридинткл ) 1 Н бенз
„и-!., ) 68,! С (соета точный п1)одук т Выпарив с!1!ия сус?Пс и эиру?от и 2-проплполе. Этот продукт фильтру?от и высушивают, ?з результате чего получа?от 18,5 ч. (выход 95,77) моногидрата трибромгидрлт-. 2-?, (1- (2-ам?шоэтил)-4.-пиперидинил )-лмино )-1— ) (4-фторфепил) метил )-1Н-бензимидазол-5-ола, т. пл. 250 "С (промежуточное соед!шеп..!е 140), Пример 25. 1(перемешанной и охлажденной (ниже 10 С) смеси
5,04 ». дисульфида углерода, 2,06 ч, М,N метантетраилбис(циклогексанамипа) и 45 ч. тетрагкдрофурана доба?зляют по каплям раствор 3,7 ч. )1-(!в — (2- амино э тил) -4-17ипе риди!?ил ) — 1- (4-фторфени.п ?етил)-111-бензими ттлзол-2-амина в тетрлгкдрофурапе. !!Oñï": лавер?оения этого добавления -opеме???к— ванне проз?Ол>>сается в течешзе по ш и при этом по?)>1ер>;квлется комнатная те»пературл в смеси. Затем реакционную смесь выпаривают, Остаточный про1>$ ê Б!>?па)>т?патти i, о III!i!HI )7" „т?poI>) с—кая -!срез хромлтографкческую,ко-?он— ку, нлт?олпепну?О силкклгелем, с кс17о.т?ьзовап!.?ем тв качес.т1)е элюента смеси iðHõëopìåòана с метанолом (в объемно» о 1 ношении 98; 2) . Чистые Арлкции со бкрл?от H э.поент ?зыпаривлют, в резулы ате чего полу--?а?>)7 4 ч. (>о?ход 1002) (4 -фторфенил»е тип) — )1-?!— — (2-изо тиоцианатоэткл)-4-пипепидк-нил) — 1Н-бензи»идазо:I-2-амина как ос тато ?ногo продукта выпаривания (промежуто I«o сое;HHCI-I?.le 1- -1 ), силккагеля к с >есп трих)1ор? ?етана с
»ЕтаНОЛО», Об7,1З".ТПОЕ ОТНО?>?ЕНИЕ 95: 5) .:! лсыщенной л». 121-?1:oм, I=.: качестве OJIIQ . Птл. Чисты:— ф,>а? ппи собира?от к элюс H выпат)!1!3- .>(> 1 Ос". л О? вь?>та ива ния
Осуществляя процесс как описано в способе 1 и испо)!?.зуя э?свивллентные количества исходных материалов, получатот соединения, гркведенные B табл.3, Осуществляя процессы таким же образом, как описано в способе 1, получают следующие соединения:
3-((4-фторфенкл)метил)-))-!1-j2— ((2-пиридинил) аминоjэтилj-4-пипе19 1г ридинил 1-ЗН-имка зо (4, 5-Ъ) пиридин-2-амин, т. пл. 181, 8Р С (соединение 23);
2-((2-(А- C(3- ((4-фторфенил) метил—
-ЗН-имидазо (4, 5-Ь) пиридин-2-ил 1амино)-1-пиперидинил1этил 1амино1-3-пиридин)карбоксамид, т.пл. 205,4 С (соединение 24);
1- f(4-фторфенил)метилj-N-(1 †(2— ((2-пиримидинил)амино1этил 1-4-пиперидинил)-1Н-имидазо(4,5-bJпиридин-2-амин, т.пл. 165,6 С (соединение 25);
1- ((4-фторфенил)метил)-N-(1-(2— ((2-пиридинил)амино)этил1-4-пиперидинил)-1Н-имидазо(4,5-с)пиридин-2-амин, т.пл. 203,1ОС (соединение 26);
3-(2-пиридинилметил)-N-(1 (2-((2-пиримидинил) амино)этил|-4-пиперидинил1-3П-имидазо(4,5-Ь1пиридин-2-амин (Е) бутендиоат (2:3), т.пл, 181,2 С (соединение 27);
3-(2-фуранилметил)-N-(1-(2-(2-пи— римидиниламино)этил1-4-пиперидинил)-ЗН-имидазо(4,5-Ь)пиридин-2-амин, т.пл. 139,9ОC (соединение 28);
3-((4-фторфенил)метил)-N-(1-(2-((2-пиримидинил)амино)этил)-4-пиперидинил)-ЗН-имидазо(4,5-с)пиридин-2-амин(Е)-2-бутендиоат (1:2), т.пл.
198,0 С (соединение 29); моногидрат трихлоргидрата N-(1— (3- ((5-хлор-2 — пиридинил)амико)пропил)-4-пиперидинил)-1-((4-фторфенил) метил -1Н-бензимидазол-2-амина,т.пл.
196,5 С (соединение 30);
6-хлор-N"-(2-(4-L(! — L(4-фторфенил) метил)-1Н вЂ” бензимидазол-2-ил)амино)-1-пиперидинил)этил)-4,5-пиримидиндиамин, т.пл. 216,7 С (соединение 31), 8-хлор-N-(2-(4- !(!†((4-фторфенил) метил)-1Н-бензимидазол — 2-ил)амино)-1 -пиперидинил ) этил-3-фталазинамин-2-пропанолат (1:1), т.пл. 139,7 С (соединение 32).
Пример 27. Осуществляя процесс как описано в способе 1 примера
26 и используя N,N-диметилацетамид в качестве растворителя, получают соединения,приве 1енные в табл. 4.
Осуществляя процесс аналогичным образом, получают соединения, приведенные в табл. 5 °
Пример 28 ° Смесь 3,7 ч. N-(1-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил)-1†(4-фторфенилметил)-1Н-бенэимидазол-2-амина, 1 ч. N,N-диэтилэтанамина и
45 ч. тетрагидрофурана перемешивают при -20 С и к ней по капле добавляют раствор 1,5 ч, 2,4-дихлорпиримидина в
97728 20 тетрагидрофуране при этой температуре. После прекращения этого добавления температуру в смеси медленно доводят до комнатной и перемешивание прЬдолжают в течение ночи при комнатной температуре. Выпавший в осадок продукт фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаточный продукт выпаривания очищают, пропуская его через хроматогра-!
ð фическую колонку, наполненную силикагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана с метанолом (в объемном отношении 90:10), насыщенную аммиаком. Чистые фракции собирают и элюент ьыпаривают. Остаточный продукт выпаривания превращают в хлоргидратную соль в 2-пропаноле.
Эту соль фильтруют, высушивают и в результате получают 1,7 ч. моногид20 рата дихлоргидрата N- (1 — (2- (2-хлор-4-пиримидинил) амино1 этил)-4-пиперидинил1 — 1 — (4-фторфенил)-метил-1Н-бенэимидазол — 2 — амина, т, пл. 287, 4 С (соединение 60) . Осуществляя процесс аналогичным образом, получают следующие соединения:
N-(1-(2- ((2-хлор-6-метил-4-пиримидинил)амино)этил)-4-пиперидинил)†1 в(4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл. 124,4 С (соединение 61);
11-C1-f 2-((4-хлор-6-метил-2-пиримидинил)амино1этилj-4 — пиперидинилj 1— ((4-фторфенил)метил1-1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл. 151,9 С (соедине35 ние 62). !
Пример 29. Смесь 3,4 ч ° 6-хлор-3-нитро-3-пиридинамина, 7,4 ч. N- (1- (-2-амина э тил ) -4-пипер идинил1-1pp — (4-фторфенил) метил)-1Н вЂ” бензимидазол-2-амина и 10 ч. 1-метил-2-пирролидинона перемешивают и нагревают в течение 2 ч ° при 150 С. Затем реакционную смесь охлаждают и растворя 5 ют в метаноле, насыщенном аммиаком.
Всю эту смесь выпаривают, и к оста-. точному продукту выпаривания добавляют воду. Полученный продукт трехкратно экстрагируют 4-метил-2 †пента5р ионом. Соединенные экстракты высушивают, фильтруют и выпаривают в вакууме. Остаточный продукт выпаривания очищают, пропуская его через хроматографическую колонку, наполненную си55 ликагелем, используя в качестве элюента смесь трихлорметана с метанолом (в объемном отношении 95:5). Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаточный продукт выпаривания
21 12977 кристаллизуется из 4-метил-2-пентанона, получают 5 ч. (выход 50%) М— — (2- (4- j (! — ((4-фторфенил) метил J-1H-бензимидазол-2-ил)амино)-1-пиперидинил)этил)-3-нитро-2,6-пиридиндиамина т.пл. 205,7 С (соединение 63).
Пример 30. Смесь 1,7 ч. 2-хлорпиримидина, 9,66 ч. трибромгидрата 2-((1 †(2-аминоэтил)-4-пиперидинил)амино! †1 в(4-фторфенил)метил)- 10 — IН-бензимидазол-5-ола, 5 ч. кислого углекислого натрия и 80 ч. этанола перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реак,ционную смесь выпаривают, и остаточный продукт выпаривания растворя1 ют в трихлорметане. Органическую фазу промывают водой, высушивают„ фильтруют и выпаривают. Остаточный продукт выпаривания кристаллизуется 20 из смеси ацетонитрила с метанолом, в результате чего получают 5,2 ч. (выход 83%) 1 †(4-фторфенил)метил1-2-((1-(?-(2-пиримидиниламино)этил)-4-пиперидинил)амино) -!Н-бензимида- 25 ,.зол-5-ола, т.пл. 194,4 С (соединение 64).
Осуществляя процесс аналогичным образом, получают также следующие соединения: 30
1-(фенилметил)-V-Ll-(2- ((2-пиримидинил)амино)этил) — 4-пиперидинил †!Н-бензимидазол-2-амин, т.пл.
188,3 С (соединение 65);
1-метин †-(1-12- ((2-пиримидинил) амино)этил1-4-пиперидинил1-1Н-бензимидазол — 2-амин, полугидрат, т,пл. !
20,9 С (соединение 66);
1- ((4-метилфенил) метил )-N-(-1-(2— (2-пиримидинил) амино !этил)-4-пи- 40 перидинил)-! Н-бензимидазол-2-амин, т.пл. 123,6 С (соединение 67);
1 — ((4-хлорфенил) метил 1-N — (1- (?— (2-пиримидиниламино) этил -4-пиперидинил)-I Н-бензимидазол-2-амин, т. пл. 45
137,8 С (соединение 68),.
1 — ((4-ме то ксифенил) ме тил )-11- (!в
-(2-(2-пиримидиниламино)этил 1-4-пиперидинил)-IH-бензимидазол-2-амин, т.пл. 160,4 С (соединение 69); Я)
N-(1 — (2-(2-пиримидиниламино)этил)-4-пиперидинил)-IН-бензимидазол-2-амин, т.пл, 208,6 С (соединение 70); (! †(4-фторфенил)метил)-5-метокси-N-(1-(?-(2-пиримидиниламино)этил—
-4-пиперидинил)-IН-бензимидазол-2-амин, т.пл. 160,7 С (соединение 71);
N — (1-(2-(2-пиримидиниламино)этил)-4-пиперидинил) †1 †(4-тиазолилметил)28 22
-1Н-бензимидаэол-?-амин (Е) бутендиоат (1: 2), т. пл, 1 73, 9 С (соединение 72);
4-((2- ((1-(2- (2-пиримидиниламино) этил) — 4-пиперидинил) амино» вЂ” IH-бензимидазол-1-ил) метил) фенол, т, пл °
230,8 С (соединение 73);
1-((4-фторфенил)метил)-6 †метокси-N-(1-(2-(2-пиримидиниламино)этил)-4-пиперидинил)-IН-бензимидазол-2-амин, т.пл. 200,1 С (соединение 74);, 1 †(4-фторфенил)метилj -N-метил-N-(1 «2-(2-пиримидиниламино)этил) -4-пиперидинил) — IH-бензимидазол-2-амин, т.пл. 101,3ОГ (соединение 75);
N-(фенилметил)-N-(1-.(2 †(2-пиримидинипамино)этил)-4-пиперидинил)— 1H-бенэимидазол-?-амин, т.пл. 207,1 С (соединение 76).
Приме р 31. 5,5 ч. 4-(I †(4-Аторфенилметил) — 1H-бензимидазол-2-иламино) — 1-пиперидинэтанола и 135 ч
N,N-диметилформамида перемешивают при-комнатной температуре и добавляют к смеси 0,75 ч. 507-ной дисперсии гидрида натрия. После перемешивания в течение 1 ч. при комнатной температуре в смесь вводят 2,5 ч. 2-хлорхинолина и продолжают смесь перемешивать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь вливают в воду, и полученный продукт экстрагируют 4-метил-2-пентаноном.
Экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают, Остаточный продукт выпаривания кристаллизуется из ацетонитрила, в результате чего получают
4,3 ч. (выход 58%) 1-((4-фторфенил)-метил) — N-(1-(2-(2-хинолинилокси) этил)-4-пиперидинил)-IН-бензимидазол †2 †а, т,пл, 149,9 С (соединение 77).
Осуществляя процесс аналогичным образом, получают также:
N-(1-(2- ((5-бром-2-пиридинил)окси)этил)-4-пиперидинил1-1 †(2-фуранилметил)-IН-бензимидаэол — 2-амин, т ° пл, 160,5ОС (соединение 78);
1-((4-фторфенил)метил)-И-(1-(2†(-(метилтио)-4-пиримидинил)окси) этил) — 4-пиперидинил) — IН-бензимидазол-2-амин, т.пл. 120,6 С (соединение 79);
1-((4-фторфенил)метил)-N (1-(2-((3-метил-2-хиноксалинил)окси)этил)-4-пиперидинил1-IН-бензимидазол-2-амин, т.пл. 168,4ОС (соединение 80);
I — ((4-фторфенил)метил)-N-((!-(2-пиримидинилокси1этил)-4-пипериди23 !2 нил)-I Н-бензимидазол-2-амин, т. пл.
133,8 С (соединение 81);
N- (1- !2-((5-бром-2-пиридинил)окси)этил)-4-пиперидинил)-1-((4-фторфенил)метил) — IН-бензимидазол-2-амин, т.пл, 161,5 С (соедииение 82);
1 -(2-фуранилметил)-N-(1-(2-(2-пиримидинилокси)этил)-4-пиперидинил)-IН-бензимидазол-2-амин(Е)бутендиоат (1:2), т.пл. 180,4 С (соединение 83);
1- ((4-фторфенил)метил)-N — (I — (2-(2-пиридинилметокси)этил)-4-пиперидинил7-IН-бензимидазол-2-амин(Е)-2 †бутендиоат (1:2), т.пл. 162 С (соединение 84).
Пример 32. Смесь 2,7 ч. 5— ((4-фторфенил)метил)-2-(метилтио)-4†(IН)-пиримидинона и 3,67 ч. N-(!в †(2-аминоэтил)-4-пиперидинил7-1 †(4-фторфенил)метилj-1Н-бензимидазол-2-амина перемешивают и нагревают в течение 4 ч при 140 С. Реакционную смесь охлаждают и растворяют в трихлорметане. Раствор очищают, пропуская через хроматографическую колонку, наполненную силикагелем, используя смесь трихлорметана с метанолом (в объемном отношении 96:4), насыщенную аммиаком, в качестве элюента.
Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаточный продукт выпаривания суспензируют в !,l-оксибисэта- не, в результате чего получают 4,5 ч. (выход 76,87) моногидрата 5-((4-хлорфенил)метил)-2-((2-(4- ((1-((4-фторфенил)метил))-1Н-бензимидаэол-2-ил амино7-1-пиперидинил7этил)амино)-4 (IН)-пиримидинона, т.пл. 150,6158,7 С (соединение 85).
Осуществляя процесс аналогичным образом и используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов, получают также следующие соединения:
2-((2-(4- ((!†((4-фторфенил)метил7-IН-бензимидазол-2-ил)амино) — 1-пиперидинил)этил )амино -6-пропил-4-пирими динол, т,пл. 164,8 С (соединение 86);
2-((2-(4- ((1- (4-фторфенил)метил7-1Н-бензимидазол-2-ил)амино)-1-пиперидинил7этил)амино7-4-(1Н)-пиримидинон, т.пл. 150,4 С (соединение 87);
2-((2-((4-(1- (4-фторфенил)метил7-IН-бензимидазол-2-ил)амино -1-пиперидинил)этил7амино)-4-(IН)-хиназолинон, т.пл. 264,2 C (соединение 88);
2-((2-(4- ((1 †(4-фторфенил)метил7-IН-бензимидазол-2-ил 1амино)1-пиперидинил этилjамино)-6-(фенилметил)-4II p и м е р 34. В соответствии с процедур ами, апис анными в примере 26, были получены также следующие соединения:
45 N -(2-(4- ((1 †(4-фторфенил)метил7вЂ!Н-бензимидазол-2-ил) амино) -1-пи- перидинил этил1-2,3-пиридиндиаминтригидрохлорид, т,пл. 256,5 С (соединение 93);
50 1- ((4-фторфенил)метил7-М-(1-(2-(4-пиримидиниламино)этил7-4-пиперидинил7-IН-бензимидазол-2-амингемигидрат, т.пл. 133,9 С (соединение 94), N-(2-(4- ((1- (4-фторфенил)метил)5g -IН-бензимидазол-2-нл)аминоj-1-пиперидинил)этил)-l-фталазинамин, т.пл.
178,1 С (соединение 95);
N -(2-(4- П l- ((4-фторфенил)-метил)- I Н-бензимидазол-2-ил) амино j- I
97728 24 †(1Н)-пиримидинон, т.пл. 134,5 С (соединение 89);
2-(l 2-(4- L(1-((4-фторфенил) метил — 1Н-бензимидазол-2-ил) амино j-1-пиперидинил)этил) амино)-6-метил -4-(1 Н)-пиримидинон, т.пл. 143,6 С (соединение 90).
Пример 33. Смесь 1,12 ч. 2-пиримидинтиола, 4,6 ч. дихлоргидра10 та N-(! †(2-хлорэтил)-4-пиперидинил7-1-(4-фторфенилметил)-1Н-бензимидазол-2-амина, 4 ч. карбоната калия и
80 ч. 2-пропанона перемешивают в течение 3 дней при комнатной температу15 ре.
Реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаточный продукт выпаривания очищают, пропуская через хроматографгческую колонку, на2р полненную силикагелем, используя смесь трихлорметана с метанолом (в объемном отношении 95:5) в качестве элюента.
Чистые фракции собирают. и элюг.нг
25 выпаривают. Остаточный продукт выпаривания кристаллиз ется из смеси 2I
-пропанона с 2,2 -оксибиспропаном, в результате чего получают 1,7 (вьжод 35,87) 1-f (4-фторфенил)метил 3p — N- j 1- (? - (2-пиримидин илтио ) э тил) -4-пиперидинил)-1Н-бенз имидазол-2-амина, т. пл. 146, 1 — 147, 7 С (соединение 9! ).
Осуществляя процесс аналогичным образом, получают моногидрат 2-(2-(4- (j1 — ((4-фторфенил) метилf-I Н-бен1 зимидазол-2 — ил) амино7-1-пиперидинил этилтио)-4- (I H)-хиназолина, т.пл.
133,4 С (соединение 92) .
25 129
-пипер идинил )-этил) -4, 5-пиримидиндиамин, т, пл. 207, 7 Ñ (соединение 96);
N-(1 — ((4-фторфенил) метил1-1Н-бензимидазол-2-ил)-1 -(2-пиридинил)-(1,4 -бипиперидин 1-4-амин(Е)-2-бутендиоат (2:3) моногидрат, т.пл, 226,1 С (соединение 97);
1- ((4-фторфенил)метил1-N-(1-(2(6-метокси-4-пиримидинил) амико ) этил1-4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол
-2-амин, т,пл.145 8 С (соединение 98);
N-(2-(4-((! — ((4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидаэол-2-ил)амина)-1-пиперидинил1этил )-N- (2-пиримидинил) ацетамид(Е)-2-бутендиоат (1: 2), т. пл.
191, 1 С (соединение 99);
N-(2- ((4- (((1-фторфенил)метил)— — l Н-бензимидазол — 2 — ил)амико ) — 1-пипе ридинил)этил)-N-(2-пиримидинил)бензамид(Е)-2-бутендиоат (l:2), т.пл °
201,8 С (соединение 100);
N-(2-(4-((1-((4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил 1 амико) — 1-пипер идинил j э тил j-N — (3-пиридинилме тил} о тиомочевина, т.пл ° 147,2 С (соединение 102);
N-(2-(4-((1 — (4-фторфенил)метил)-1Н-бензимидазол-2-ил)амико)-1-пипе-! ридинил)этил)-N -(2-пиридинилметил) тиомочевина, т,пл. 182 С (соединение 103};
N-(2-(4-((!†((4-фторфенил)метилj-1Н-бензимидазол-2 — ил)амино1-1-пипеI ридинил ) э тил ) -И вЂ” (3-пиридинил ) -тиомочевина, т.пл. 113,5-117,7 С (соединение 104);
N-(2-(4-((1 †(4-фторфенил)метил)— 1Н-бензимидазол-2-ил)амико) -1-пиI перидинил 1этил)-N †- (2-пиридинил)тиомочевина, т.пл ° 192,6 С (соединение 105);
N-(4-амино-3-пирндинил)-N --(2-(4-((1-((4-фторфенил)метил -1Н"бензими
:,цазол-2-ил 1-амино J-1-пиперидикил этил -тиомочевина (соединение 106);
N- (3-амино-2-пиридинил)-N -(2-(4-Г 1- L(4-фторфенил}метил!-1Н-бензими. дазол-2-ил1амино)-1-пиперидинил)этил тиомочевина (соединение 107);
N-(4-амино-3-пиридинил)-N -(2-(4†ь1-(2-фуранилметил)-1Н-бензимидазол-2 — ил)амино)-1-пиперидинил)эгил 1 тиомочевнна (соединение !08);
N- (4-амино-3-пиридинил) -N -(2- (4- ь ь1((4-фторфенил) метил)-1Н-имицазол f 4, 5-Ь) пиридин-2-ил) амико 1-1-пипе ридинил)этила тиомочевина (соединение 109);
7728
N-(4-амино-3-пиридинил-N-(2-(4— LL3-(2-пиридинилметил)-3Н-имидазо (4,5-Ь)пиридин-2-ил) амико)-1-пиперидинил)этил)тиомочевина (соединение 110);
N-(4-амино-2-пиридинил)-N -(2-(4— (f 3- ((4-фторфенил) метил )-ЗН-имидазол (4, 5-b J пиридин-2-ил)амико)-1-пиперидинил этилтиомочевина (соедине1р ние 111); .
1 †(4-фторфенил)метил)-М-fl-(2-((5,6-дигкцро-4Н-1,3-тиазин-2-ил амико) этил) -4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-аминмоногидрат, т.пл.
15 121,4 С (соединение 1!2).
Сравнительные испытания.
Преимущества предлагаемых соеди— пений по сравнению с известными вид— но из сравнительных данных, представленных в табл. 6, In vitro гистаминное антагонистическое действие известного соединения и предлагаемых иллюстрируется испытанием с полосками тонкой кишки морской свинки. In vi.tro антагонистическое действие серотонина иллюстрируется тестом на каудальную артерию.
Испытание с полосками тонкой кишки морской свинки. Полоски тонкой
10 кишки морской свинки суспендируют в
100 мл бане тирода при 37,5 С пред° варительно загруженной 0,75 r и газируют 957. 0 > и 57 СО . Спазмы, вызываемые гистамином (0,5 мг/л), записывают кимографически с изотоническим уровнем при 5-кратном усилении. Изучают взаимодействие соединения, предназначенного к испытанию (5-минутный инкубационный период) с антагонистом.
В первой колонке табл, 6 дается эффективная концентрация (в мг/л) различных соединений, посредством чего значительное подавление (50#) сжатия, вызванного гистамнном, измеряют (ЭЛ5о величина)
Испытание на каудальную артерию
v крыс.
Каудальные артерии голодных самцов крыс (210-235 г) использовали в испытании. Спиральные полоски длиной
5-6 см и толщиной 2 мм получали из каждой артерии и устанавливали вер,тикально B 100 мл баке, содержащей окисленный раствор Кребса-Генселей55 та. Субмаксималькые сжатия артериальных полосок вызывались добавлением однократных доз серотонина (40 мг/кг) в баню на 2 мин с интервалом каждый раз по 10 минует. Ам27
12 плитуда сжатия измерялась до и через
5 мин после добавления лекарства.
После промывки антагонист добавляли снова три раза для того, чтобы увидеть восстановилось или нормализовалось сжатие. Первая колонка табл ° 6 показывает значения ЕД (эффективная
50 доза) в мг/л.
В этой связи ЕД значения являются минимальными койцентрациями упомянутых лекарств, которые уменьшают амплитуду сжатия до по крайней мере
50 от его нормального значения.
В качестве аналога по структуре, обладающим тем же видом биологической активности, выбран 1- 4-фторфенилметил)-N-(1-f2-(4-метоксифенил) этил)-4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин ("астемизол").
Для сравнительных тестов были выбрани испытания с полосками тонкой кишки морских свинок и испытания на каудапьную артерию у крыс, поскольку известно, что именно эти тесты in
vitro очень селективны в отношении гистаминной и, соответственно, серотониновой антагонистической актинности.
Защита крыс от смертельного исхода, вызванного соединением 48/80.
Соединенйе 48/80, представляющее собой смесь олигомеров, полученных путем конденсации 4-метокси-N-метилбензолэтанамина и формальдегида, описывается как сильное выделяющее гистамин средство.
Защита от смертельноro коллапса вследствие расстройства кровообращения, вызванного соединением 48/80, является простым способом количественной оценки активности испытуемых соединений. Для эксперимента используют крыс самцов инбредного штамма
Wistar, весом по 240-260 г, После голодания в течение ночи крыс пере носят в кондициониронанные лабораторные условия (температура 21+1 С, относительная влажность 65+5 ). В организм крыс подкожно или через рот или же вместе с растворителем вводят испытуемое соединение (в случае растворителя используют раствор
NaC1, концентрацией 0,9 ). Через 1 ч после такой обработки в организм крыс вводят путем внутривенной инъекции соединения 48/80, свежерастноренное в воде, дозой 0,5 мг на кг веса (0,2 мп/100 г веса)..В контрольных экспериментах, в которых в организм
97728 28
250 крыс, обработанных растворителем, 1 вводят стандартную дозу соединения
48/80, после 4 ч выживает не более
2,8 животных. Выживаемость по прошествии 4 ч рассматривают как критерий безопасности или как защитный эффект ввода препарата .
Значения ЕД соединений формулы (1g и промежуточных соединений приЩ ведены в первой колонке табл. 7 и 8 °
Указанные величины ЕД представляют о собой такие значения, выраженные в мг на кг веса, при которых испытына- емые соединения защищают 502 испытыва15 емых животных от смертельного исхода, вызванного соединением 48/80.
Соединения формулы j 1), промежуточные соединения и фармацентически пригодные кислые а,",дитинные соли их являются также сильными серотониновыми антагонистам .
Лктивность предлагаемых соединений как серотониновых антагонистов хорошо показана на результатах, полу25 ченных в нижеследующих испытаниях, н которых исследовали антагонистическую активность данных соединений на действие серотонина.
Лнтагонистическое действие на выЗ0 званные серотонином эффекты в желудке.
Нарушения, вызванные соединением
48/80.
Соединение 48/80 (смесь олигоме35 рон, полученных путем конденсации 4-метокси-N-метилбензолэтанамина и формальдегида) является сильным средством, способствующим выделению сосудоактивных аминов из эндогенных ве40 ществ, таких как гистамин и серотонин. Крысы, в организм которых вводят путем инъекции соединение 48/80, показывают последовательное изменение кровотока и различных сосудистых рус45 лах: цианоэ ушей и конечностей проявлялся н течение 5 мин после инъекциМ данного соединения; крысы погибают от шока в течение ЗО мин. Шок с последующим умерщвлением мог быть устранен, 5g если крыс предварительно обрабатывают классическим Н 1-антагонистом.
Однако, стимуляторные действия на желудочную секрецию не подавляют, так что крысы, обработанные соединением
55 48/80, и защищенные от шока H 1 -антагонистом, могут проявлять все признаки интенсивной деятельности железы желудка, макроаутопсия показывает раэ дутые желудки с черезмерно высоким со29
1 ?97 /28 держанием (тере)3((0»(ерных яр!со--крас ),(;".ПЯТЕ(!. ((0 БССТТ>. ) .l! I!. 3!IC i 0fi 01)ОЛ»>»К(1 „ которые соответствуют облз<.тя !,>Язделенных желез, Ряд изj3"-.ñ (т(((х (!! po го
JiHгТ0ВЬ!Х с)1(7 ЯГ ОIИIС.7 0 J > 1 3lë .ГХ Т 7 >л "IP). тИЗ С о ГИД,, ГПТТГРОГС НТ c7)ГГТ!т,, ПП) (1)(СС)»i! (,.
E (! Т ЯН С P P j " ) I ., П I И! Р !! Ò ТЕ Р О I T г I! - ) i C. >, : ) 11, ()11
> зоти())с TI 1 1!Рт (>! <)1пиг(„!IA I 1<>г:т::!. ус
Р а>1)гЮ t (1),;; ", ">1, и >г К(>",, (л .Il!0 l! г7- жс -.0(3))()Х,:.(-..Ilòj(1 В )f:.(> i(PBИ "1(.:: ". -:;i<. 1(1 i ях желугг)(;) и "()» 3»)< г)!ГО (л,»;(л г(угtiotrTI c) p
P ).С TJBI(C.>!(Iс
E )e то,.;!Ti; (7
Крыс. с.а !ITQB г)н брсil >! .; го Г)(тч) и чп
Ыз(-;jc- ((асом ио 22c)-2<)с 1 В),ll!, р, ;(-,—
Па(0 I П ГО, )ОГГЕ В . РЧРТ!Тг(> !! 0> I: „ 11и ,ГТ 1()!1)> г) О,"., ", t >(. Г ;.)- "; < ((: >r ) !)i (It!, Д)1 Г Cii c>< 3 POТ 3 В <> )Г >Г»Г)) f о ) l (t )С: "
)) Т >i »H С IIOIIFT fi)I ° 8 . (> I Я)) i! . . r 1()> .!
1)0. it.l).i; ;Т);г() t f t (Г ;<)Г):: i .7 . l ;> ), ; С\ I T F ) ", f C t > 1 °, " :! > (.,, ) ; ) » Г ) Г: 7 >"
> (cJ C 1 Я ) ; С>)» i) :.i 3 ): i< C ", . г>". 1> . J (I О Т, "Г.i!Q (", l КТТ 1>I(BГ 0)ГГГ"
-- () f1; . Е П ИЛ. Р т I . j ) - 1 —:".. И И 3 Р.-:.:,: I F I! ..! c !: .) 1
-.).",>Р "(1(J;- )!l — ); >) > Г;,t > Г<1. Oii- — )1 l Bf:(>
)<> T 2 „": Г," <11,. ii . . â€,.; Я -,,-, )- Р -> (, > 1 г ° -, - r -, - »г ).. > I l i» > " I; r; )!If i> Г(Fr i;ti:,lr ) « > c » >c! i(> J r) . ; (г > » ) Г>,, > ;,1l » >")>!i»Р1г 0 ..! I г "г . г;lt !1! ll)7 i, . I В ж> р<>с ГБ) ti ° г t) ) . (» ()> 1, > >r Ч I 1)С) ):.,:. ", (i . ): )) C-;, ()<))C3 cf>c Ч il С) ;t,r Г)С :ГГ(> i I I Г:СT 1 .) !)13.,Ы Г l » ) .i » )i - >11(: )) i,.Г» Г,() . (:> З.е;:(:>7 ll Р,))»1>:! .. li i;(!j"; > 1 B> )). <1(B" ° г»!))1< It )I 1 (() >ji;Ж",)i i> r- i)()))} > ii, .С )Ц,f f (, Р rÃ,;;;; );,». >c>) !B)>ÓT „ »If;7l»i)0С1лО(f(Ч> :tlO ) i;) i>!)P 1;,>(С!>!) Еl L>:(<)11(: " >3!I)т 3 11 г )г>Р Qi 0 > 0 I+-)- .))j >r )< Г СОО !«)Тс J>»TB) ."FL» I(FO » 0 ) ГГ) т ))71.> Г,И ДIТ! (()Х 1(0BP(. .)7,С 1:(И(И С c> . !0 Р Г)(>fC Сг(О С ПОК 1ЗЯIГТТС> 1): С>Г 1 < 00 ) . >Г 1 < )»r<1 1 Tc )> >Г Е(0 ВЯТЫМ НЕ,) РIВНОМО ))ЕТ(>)»л(ПЯ ) )ТЕ(1(> ПО(С) Гл!" Ваю(,им более ч>31 гго.-(L)>3!. Ну желе:;: сто-) 3 ОН!>1, ))с) Второи (0" !Iii (: табл,. i и 11 ) г) >(Cj3 ciIII>j rT tIB P I,. ГЯ С 0(; t! ill ñllãé ())С jj .1)r. ГЬ( (1 ) И T(por fe jt(», ТО»ПП«Х С ОЕ ГП) НСНIИИ,r!03 1>( (13 МГ >Та КГ Т»С< а I, ïpil,(ОГОрых pcjc Я )кение жслуг(ка, а .гякже lтсврежде>(ия 11 жЕЛЕЗИ(ТОЙ ЗОНР жЕЛУ)IКЕ) ПОЛИС> - ТЬ)0 ОТСутСТТ)»у!()т у 50,", ИСПЫтуС .лf>D. IC pl >Р j,B0C!JIЧИ(Га ЕД ) л Колонки B абл. 7 и 8 обозна>(с(>::иCEf !»! ПС КЯЗ л(»Ч)Ют ОТС утСтВПЕ ИЛИ f(p!-)-. сутствие 1) В ароматических кол!,?rах И МЕС.тО )<г В УКЯЗЯ ГНОМ КOJ Ь»Е, 1> 7;Тб)! „ i и 8 (о 131(at(BC T угле водорсцр(ые ра(>ика )ы с;)азветвлеi(I!QH i!r-пью . Е ОС ;Тг(Т>Г>Г(! JI - iT(:(>! -I> c „(r») f1<(„Р Г,, абн И 8, НЕ С.I ря)BI Г (3<71»Т C!() ЕМ ИЗОбрЕ7e ! i > а:.: > ) 1> >1!);Г> f,,»с 1-) !)(1=.(е р по:1Р 3 е>г,(х lpl ) >ГГ) ) II г I" r > г г J)(r! Т < СОР ; ) г>Т .1!7>(1 > Г)). 1; а Г г;Г)3 )1< »(1>(л()С))1»)уГ(С)И f ) ! I В<)>ЛХ >;1;;) >,)Г:„: ГC>»it(> lх ()Р )>И(ТРИГ(й >ВIТГГ" и(7ИТ 13(: ТЯ)(111)О В(I . Tl СЕPGI И(Т) НB!r Tc3) ОНИ CТHL>BC)(ИХ СБОйC ÒB CÎЕДИНЗНИй формулы (1 ), ))ромсжу гочн(,г соединений (> )::- Киг->IOГНО-а>ТД<Г> Иг)ЕТЫХ СОВ< и Эти С;) Е г,;)НРТТИЯ Е! ВХОДЯТ ПОЛЕЗ.IOB JJDHI IЗ 1)сг )Тс;:гл)7 .-!Qñ;Bл(())т-;;1>tjIсрг)!t> с >(их забо I(1i аинй . Т с! КТГХ 1»ЯIС, П IIPИ. (С P „Я IП(РВ))г!< С J )> 0;; ;(> Г„), ) г»< (>! < Ч. С(о(в КОТТЬ— 1»1(7 Т Т 1: < (Т:.,l . Х ) > О г)>:- г Е С )К Я Я )(-);:. П )(.";;) И гг а, (,:л,) :() гл < . -,- Г) Il .-> f c f Я t) ) „ ГГ 1> 31)г)» ) . ) f1 1"); I Т (7".II lir)!3C) г (."1 0 i () )t --, 1)" r>) г))):.;. i .. >г>. <) >;<>и актив- :;)((.Гг Г:;)г)В (7 () >."!l trr(11 ;.;. С > Ут г.=,()" (, i) !1 ОT(:В)Г< >T. 1) В T:1! ))г; ..=:»3, )г, »>1!(1((1)->р )а i l " B T:.l -I (i ТГ Г: » 1) г) > ..)т: 1 °, 1 Г () Р;Л (Я 3 Í B »((.1 Ill>; ГГ(Я l) !30, ;а В ОР а. )(3 М. )ЛЯ CIPH 1 ,) г()>t (()г<1>г t> (j > cl!t )Г:",.>10< г >Iх ". j (гi0 1(">1:ф ) i if!3 C) С I О., (: i -) С () i Q <7 С ;>И,> Е-ф:)P;(;)C Р>)3 Г --;) и i;.;-; )<3! i! () 1-,-(\ it);!(3 l 1(В!Т» (; (ГС). ГТ, <,.Ii, :.". "Г i O:. Г.":)>f — .:.> е спст(В)В(! о i>!I> рсдие(т-. ä.> < меа(и )а. . Т C.Я С (i)" О» c> )ii(B Г(> .! CC I H ) i )I> Г Г) Г(ГЕ >М CII -"1<- ".> - " . <- . .It< !О 1 .Р . IГМЕТZ> rc!HO-. :(.(.ТВО B(!,С13 )1)!)1)if . :7(B)I!си»ТОСТ!) От С I,>Ñ i: )If —.:.:) ->Ы ИГС:Г)1)<(7,!„ÖPB-(паЗГ(а- 011Ò(0:1 !I. и ПТ С;Та 7) О))) !ifT 3 „ фа ): Cii)г )) I f .-.(. !.1! ." . 07 I ÒC) 3;ТIJ:ТИ .CJiатС- .. (ВiTО 1!1)И 0 Г ЯВ, i! )T; Я ) . В г))(ПР ра— 3! j7f>l) . (CP.l1f!BI: ) IA3, !р((ГО;,П Ы -. ПЛЯ >ВО:;а B 0))I (Clltj: ti:,)<> 3 pQ, и.">)Ез ! )Г)т) м) к) )сиl)!к», Jt.ти 1)Я1) энт ст) алт>но, Т я!с > <> Д>)р)(лfCp „T))»! "I pCI ) C> Г ) J)LÄ(В >ТИ 1,"С) :> ОЗИT(! (J(> ПР>)ДЕ>аз!!а ГС>Е«i!ÜIÕ,ÒËJJ ВВОДЯ В ДО зироватитои»форме -терс)3 рот,::<ожет ИСIЕОЛЬ ЗОВ (1 Tt СЯ ЛЮ6 ЯЧ О!)Г)(1(ТО Г(РИ. (ЕНЯ емая фармяпевтичсс кая среда напри:)С В ВО>га „TJ Hj»<3.-(И, !«ЯСЛЯ СПИПТЫ И 1 c3> I» 13 1)СЕ; П С ) "»ГЧ>ТЕ >3 )Р>Д)31>ИЯ ЧЕP(33 1)О Ь BIT>)Е BHijI::.èj(i(pc. 3pBTÎв, няпр)н(ер суспс)нзий, cHpOHQB, элексиров и растворов; II)I()ке могут исгвзль 30Ватьс тветрд! (е носители, такие как Г,РЯХМЯЛ. Сл)хаР,. )С.ЕОЛТИТ ГаСЛЯ, < ВЯзурне „дезинтегрируюцие средства и ТЯК (JB TIPÑ В СП,ГЧЯЕ JIQPOI JK(jB КЯПсул, и таблеток. С точки зрения легкости ввода в организм, таблетки и каис)>JI)>I наиб Олее желательно В))одить В виде разовой дозированной формы -ТЕРЕЗ РОт, И В ЭТОМ СЛУЧаЕ ИСПОЛЬ31 )2977 зуются твердые фармацевтические носители, В случае парэнтерально вводимых композиций носитель обычно включает стерилизованную воду, составляющую по крайней мере наибольшую часть композиции, хотя могут использоваться и другие ингредиенты, способствующие растворимости. Могут быть приготовлены, например, вводимые путем инъекции растворы, в которых fp носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора с раствором глюкозы. Могут быть приготовлены вводимые путем инъекции суспензии, причем могут ис- 15 пользоваться подходящие жидкие носители, суспензирующие агенты и так далее. Кислые аддитивные соли формулы (I) ввиду их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующими основными формами соединений более пригодны для приготовления водных компо зиций ° Особенно желательно приготавли, вать данные фармацевтические компо- 25 зиции в виде разовой дозированной формы для легкости ввода в организм и равномерности дозирования, Единичная дозированная форма согласно изобретения относится к отдельным дискрет- 30 ным препаратам в виде разовой дозы, каждая из которых содержит предварительно заданное количество активного ингредиента, рассчитанного таким образом, чтобы обеспечивался желаемый терапевтический эффект при использовании в смеси с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единичных дозированных форм являются таблетки (включая таблетки 40 с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошками, облатки, вводимые путем инъекции растворы или суспензии, чайные ложечки, столовые ложечки, и так далее и их сочетания. Предлагаемые соединения используют в способе лечения аллергических заболеваний у теплокровных животных путем ввода в организм эффективного антиаллергического количества соединения формулы 1 или их фармацевтически пригодной кислой адцитивной соли. Дозы, вводимые ежедневно в организм, находятся в пределах 0,1-100 мг 55 предпочтительно 1-50 мг, Таким образом, предложен способ получения производных N --гетероалкил-4-пиперидинаминов общей формулы (I) 28 32 обладающих ценными фармакологическими свойс тв ами ° Фо рмула и зо брет ения Способ получения М -гетероциклил-4-пиперидинаминов общей формулы 1г х А, N где А, — двухвалентный радикал формулы -CH=CH-CH=CH-N=CH-СН=СН-CH=N-CH=CH-СН=СН-СН=И, где один из атомов водорода может быть замещен галогеном, окси- или С -С -алкоксигруппой; R — водород или С -С -алкил; R2 водород С, С BJIKHJI неэа мещенный или замешенный фенилом (незамещенным или однозамещенным галогеном, С„-С„-алкилом или С -С -алкоксигруппои), пиридинилом, 2-пиразинилом, тиенилом, фуранилом (незамещенным или однозамещенным С -С алкилом ), 4-тиаэолилом или -(2-метилимидазолилом); 3, — водород, С -С -алкил или бензил; — радикал N-(2-пиридинил)-4-пиперидинил, незамещенный или однозамещенный в кольце пиридина хлором или нитрогруппой, или L — радикал формулы или L — радикал общей формулы Гет С Н YC H 2e < 2ь где m=p или 1; n=0 1,2,3 или 4, Y — связь, атом кислорода, сера группа -СОО-, -CONH1 -NHC0NH-, -NHCSNH-, -N (С1 ) CSNHили группа,МР—, в которой R — водород, С, -С -алкил, бензил, ацетил, бензоил, и радикал; 1297728 Гет - шестичисленное гетероцикличес кое кольцо, с одним или двумя атомами азота в цикле, связанное с цепью С Н по атому m 2 m углерода, не з амещенно е, одноили дву з амещенн о е гало геном, окси-, амино- или нитр о груп" пой, С, -С - алкил, С,, -С -алко к си С -С - алкил тио С -С— Э б алкиламино, аминокарбонил, бенэил, галоидзамещенный бен зил или (галоидэамещенный бензил) аминогруппой, или конденсированное с бензольным кольцом, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что пиперидин общей формулы Bg м 1 А р М где Q — - радикал формулы или радикал HYC Н „; и Y имеют указанные значения, алкили-. руют соединением общей формулы Гет С Р W, Ьт где m и Гет имеют указанные значения» W " галоген, при ra=0, w — низший алкокси или низшая алкилтиогруппа, в среде реакционноинертного растворителя с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, Приоритет по признакам: ! 2.07,82 при А — двухвалентный радикал формулы -СН=СН-СН=СН-ИСН-СН=СН-СН=И"СНСНили -СНСН-CH=Nгде один иэ атомов водорода может быть замещен атомом галогена, низшей алкокси- или оксигруппой, R1— водород, R - BopGpop С.-С -алкил, неэамещенный или замещенный фенилом, который может быть замещен одним радикалом, таким как галоген, Г -С, 1 алкил или С -С -алкоксил, тиенилом, фуранилом (незамещенным или однозамещенным С -С -алкилом), пиридини2-пиразинилом, R> низший алкил или бензил, I, — радикал N-(2-пиридинил)-4-пиперидинил, незамещенный или замещенный в кольце пиридина хлором или нитрогруппой, 10 радикал формулы 15 или радикал общей формулы ГетС Н УС Н— 2w, где m=0 n=0, l--4, Y — атом кислорода, серы или группа NP, в котором R, обозначает водород, С -C -алкил, бензил, ацетил или бенэоил, Гет обозначает пиридинильный радикал, который может быть замещен одним или 25 двумя заместителями, такими как галоген, амино, нитро, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио или оксигруппа, бензил или галоидзамещенный бензил, хинолинильный радикал,— который может быть замещен низшим алкилом, пиримидинильный радикал, который может быть одно или дизамещен группой, независимо выбранной из таких групп, как галоген, амино, окси, низший алкил, низший алкокси, низ35 ший алкилтио, бензил или галоидзамещенный бензил, хиназолинильный ра,цикал, который может быть замешен окси или низшей алкилгруппой, пири-. дазинильный радикал, который может быть замещен низшим алкилом, хиноксалинильный радикал, который может быть замещен низшим алкилом, пиразинильный радикал„ который может быть замещен галогеном или низшим алки"5 лом; 22.04,83 при А — двухвалентный радикал формулы. -СН=СН-СН=СН-Ы=СН-СН=СН-СН=И-СН=СН-СН=СН-CH=Nгде один из атомов водорода может быть замещен галогеном, низшим алкок55 си или оксигруппойр К1 воророр, или низший алкил, R — водород, С -С— алкил, незамещенный или замещенный фенилом (незамещенным или одноэамещенным галогеном, С -Сд -алкилом или формулы N i) — N N ипи радикал формулы Таблица 1 Н Bil NQ cn&p н Н ГЯл J ! Т-ра плавления, С б Форма ос нования дине ние или соли 7 8 1 2 130,5 Основ аН Н ние 75 1 СН=СН СН СН (2-Пиридинил)-СН Н Н 152,6 Основание 176,7 Н 5(6)-F Основание 183,7 ОсноваН Н ние 1 СН=СН-СН=СН (2-Пиразинил) СН Н Н 195,8 Основание 1/2 НО Основа79 1 СН=-СН-СН-N 4-F-С Н, СН Н Н 80 1 СН=СН-СН=СН (2-Фуранил) СН Н Н 1 73,9 194,4 ние 188,5 ) 70,0 Н О г Н Н 82 1 N=CH — CH=CH (2-Пиридинил) СН Н Н Основание 83 1 N=CH-CH=CH (2-Фуранил) СН2 Н Н Основа- 157,0 ние 35 12977 С -С -алкоксигруппой), пиридинилом, 2-пиразинилом, тиенилом, фуранилом (незамещенным или однозамещенным C<-C<-алкилом), 4-тиазолилом или 3-(2-метилимидазолилом), R — водород, С -С -алкил или бензил, L представляет собой радикал формулы N-(2-пири динил)-4-пиперидинил, незамещенный или однозамещенный в кольце пиридина хлором или нитрогруппой, радикал 10 ГетС Н YC H 2 П 2tl где m=0 или 1, n=0,1-4, Y - связь, атом кислорода, серы, группа -СОО-, 74 3 СН=СН СН=СН 4-F-С Н СН 76 1 СН=СН-СН=СН 4-F-С Н СН G 4 77 1 И=СН-СН=СН 4-F-С Н СИ, 6 4 2 81 1 СН=СН-N=CH 4-F-С Н СН g 1 28 36 -C0NH- -ИНСОИН-, -NHC SNH —, -N(CH )СВИН- или группа, МР, —, в ко4 торои R водород С„С4 алкил бензил, ацетил или бензоил, Гет обозначает шестичленное гетероциклическое кольцо с одним или двумя атомами азота в цикле, связанное с цепью С Н по атому углерода, незамещенное, одно или двузамещенное радикалом, независимо выбранным из групп: галоген, окси, амино, нитрогруппа, С,-С -алкил, С,-С -алкокси, С, -С„ -алкилтио, С; -С -алкиламино, аминокарбонил, бензил, галоидзамещенным бензил, (галоидзамещенный бензил) аминогруппа, или может быть конденсировано с бензольным кольцом. 1297728 38 Продолжение табл.1 Основа- 191, 7 ние Н Н Основание Основа- 184,0 ние 86 СН=СН-СН=СН (3-Фуранил) СН Н Н ОсноваН Н йие Основание ОсноваН Н Н Н ние Основа- 155,2 ние Н Н Основа- 180,4 ние Н Н Основа- 169,9 ние Н Н Н 5-CH О Основа- 174,8 ние Основа- 157,4 ние СН Н з Н 6-СН О Основа" 222 з ние СНСН Н 6 5 2 Основание Основа-, 247,1 ние Основа- 226 ние CH=CH-ÑÍ=ÑÍ H 99 1 Н Н 84 1 СН=СН-СН=СН (2-Тиенил) СН 85 1 СН=N-СН=СН 4-F-С Н СН 6 4 2 87 1 СН СН-СН=СН (5-СН -2-фуранил) СН 88 1 СН=СН-СН=СН 4-F-С Н СН 6 4 2 89 1 СН=СН-СН=СН СН 90 i СН-CH-СН=СН С Н CH 6 5 2 91 1 СН=СН-СН=СН 4-СН О-С Н СН 4 6 2 92 1 СН=СН-СН=СН 4-С1-Г Ну,СН 93 1 СН=СН"СН=СН 4-СН О-С Н СН 3 6 4 2 94 1 СН=СН-СНО-СН 4-F-С Н СН 6 4 2 95 1 СН=СН-СН=СН 4-F-С Н СН 6 4 2 96 ) СН=СН-CH=CH 4-F-С. Н, СН 6 4 97 1 СН СН СН СН Н 98 1 СН=СН-СН=СН (5-СН -4-ими4 дазолил) СН ние Основа177,3 144,0 212,3 180,4 1297728 Таблица 2 Основа- 174,5 ние H Н 104 2 СН=СН-СН=СН (2-Пиридинил) СН 4-F-С Н СН 6 2 Основание 145,1 Н Н Н 5(6)-F Основание 171 105 2 СН=СН-СН=СН (3-Пиридинил) СН Н Н Основание 150,7 106 2 СН=СН-СН=СН 4"F-С Н СН 6 4 2 II6,9 Н EI HО 107 2 СН=СН-СН=СН (2-Пиразинил) СН Н Н Основание 169,3 108 2 СН=СН-СН=СН о (2-Фуранил) СН 4-У-С Н СН 6 4 2 (2-фуранил) СН Н Н Основание 163,0 Н Н Н О 185,0 109 2 СН=СН-СН=СН 110 2 СН-N-CH=CH Н Н 3(Е)-2-бу- 182 тендиоат Н О 111 2 N=CH-СН=СН (2-Тиенил) СН 2 (3-Фуранил) СН 112 2 СН=СН-СН=СН Н Н Н Н 113 2 СН=СН-СН=СН Н Н 4-F-С Н СН . 6 4 2 1 14 2 CH=CH-ÑÍ=ÑÍ С Н,СН, 4-C I-С Н, СН, 6 4 2 4-СН. -С Н СН . З 6 4 2 116 2 СН=СН-СН=СН 117 2 СН=СН-СН=СН 118 2 СН=СН-СН=СН 3(Е)-2-бу- 260 тендиоат Основание 129,8 Основание 143,4 Н Н Н Н Н Н 3(Е)-2-бу" 260 тендиоат 103 2 N=CH-CH=CH 4-F-С Н СН 115 2 СН=СН-СН=СН СН I19 2 СН=СН-СН=СН 4-CH О-С Н СН 6 4 2 120 2 CH=CH-ÑÍ=ÑÍ 4-Cl-С Н СН b 4 2 I 21 2 СН=СН-СН=СН 4-СН -С Н СН 3 6 Н Н Н Н Н Н Н Н Основание 137 1 Основание 158,1 Основание 172,9 Основание 199,0 Основание 131,6 Основание 143,4 1297728.2 Основание 129, 8 4-СН О-С Н СН 3 б 4 2 4-1 -С Н СН 4-Г- H CH 6 4 2 Н Н Основание Основание 4-Р-С Н СН 6 4 2 СН. Н Основание (5-СН -4-имида- Н 3 зоил) СН Основание 190 СНСН Н Основание 182,8 Таблица 3 Г И 8 -г — З и СоеR, дине ние 4- ((2-;Пиримидинил) NH7— бутил 4-У-С Н СН е 4 2 2- ((3-NO -2-Пиридинил) NH7- t 4-F-С Н,СН е я 2 3- Г (2-Пиримидинил (NH)-пропил 4-I -С Н,CH 6 4 2-L(6-С1-4-Пиримидинил)ИН)-этил Н 2НС1 4-Р-С. Н, СН Е 4 2 277,9 1 — (2. Пиримидинил) -4-пиперидинил 4-F-С Н СН6 4 2 (2- (2-Пиримидинил) NH )-пропил 4-I --С . Н .СН е 4 2 2- ((Фенилметил)-(2-пиримидинил)ИН7этил (; 4-F-С Н СН Е 4 ..2 2-E(5-ИО -2-Пиридинил)МН7пропил 4-F-С Н СН 122 2 CH=CH-СН=СН 123 2 СН=СН-СН=СН 1 24 2 СН=СН-СН=СН 1 25 2 СН=СН-СН=СН 126 2 СН=СН-СН=СН 127 2 СН=СН-СН=СН 5-СН О 6-СН О Основание Т-ра плавII о К или соль ленин, С Н Основание 150, 0 Н Основание 148,1 Н Основание 143, 8 Н Основание 158,7 Н Основание 160,8 Н Основание 148,7 Н 2HCI /2 229,3 Н О 44 1297728 4-F-С Н СН 6 4 2 Н Основание 167,2 4-Г-С Н .СН 4 1 08-1 23 Н 2Н О 4-F-С H CH 6 4 2 Н Основание )77,1 4-I -С Н СН 4 2 Н Основание 175,7 4-F-С Н СН 6 4 2 Н Основание 199,0 Н Основание 150,8 4-F-С Н СН 6 4 2 H Основание 218,9 Н Основание 185,8 Н Основание 181,5 (2-Тиенил)СН (3-@уранил)СН Н Основание 2) 3,5 Н Основание 143,7 4-F-С H СН 6 4 2 H 136 5 10 2-(CH †(2-Пиримидиз нил)М)этил 11 1-(3-NO -2-пиридинил)2 -4-пиперидинил 12 1 — (2-Пиримидинил)-3-пиперидинил 13 2-1(5-NO -2-пириди2 нил)ИН)этил 14 2-((4-NO„,N-оксид-3-пиридинил )11Н этил 15 2- ((2-пиримидинил)NH )-этил 16 2-((2-Пиримидинил)NH J э тил 1 7 2- ((2-Пиримидинил) ))Н) этил 18 2-((3-Пиримидинил)МН7 этил 19 2-)(2-Пиримидинил)NH 7 этил 20 2- ((2-Пиримидинил)))Н) этил 21 2-((2-Пиримидинил)МН ) этил 22 5- Г(2 — Пиримидинил)NH) пентил {2-Пиридинил) СН (3 Пир ид инин ) СН (2-Пир а з ипил ) СН 2 (5-СН -2-фуранил)СН г 2 (или 3)F Про олжение табл.3 Основание )80,9 1297728 Таблииа4 Я И2 г N Основание Т-ра плавили соль ленин, С Соединение Основание 209,5 4-F-С Н СН б Я 33 2-Пиразин 133,3 4-F-С Н СН е Н О 35 2-NH 6"СН -4-пи3 рим щинил 4-Р-С H CI$ Ф ! 36 3-NH "0-2 -пириф динил 124,7 Н О 4-F-С Н CH б q Q Основание 221,2 196,8 Основание Основание 227,8 38 4-Хинолинил Основание 183, 3 124-! 45 Основание Основание 198,2 4-F-С H CH а .й Основание Основание Основ ание 3HC f 246, 2 (2-Фуранил) СН Основание 34 2,6-(NH) -4 -пири2 с мидинил 37 6-С f-3 -пир идазинил 39 5-Br-2 -"пиридинил 40 3-С2-2 -пиридинил 41 3-СН -2 -хинокса3 линил 42 5-NH СО -2-пириЯ динил 43 2-Пиримидинил 44 2-Хинолинил 45 3-с Г" 2 -пиридинил 46 З-NH СО-2 -пириди2 нил 4-Р-С Н СН 4-Р-С Н, СН 6 4 4-F-С Н СН а 4 а 4-F-С Н .СН 4РСНСН (2-Фур анил) СН,, 4-Р"С Н CH . а 4 4-Р-С H. СН 1, 268,2 186,8 145,2 48 1297728 Таблица 5 L N+N +j®(R N Соеki дине иие Основание l46, S Н 4-F-С К СН Н Н СН"СН СН б 4 5-СН -4-ими3 Н . даэолил-СНв Н Основание 184,2 СН СН-СНСН Н СН=СН-СНаСН Основание 164,0 Н СНСН Н СН=СН-СН СН Основание СН СН-СН СН Н 4-СН -С Н СН Н 3 В 4 В Основ ание 4-CH O-C H Cll з в 4 й СН СН-СН=СИ Основание СН=CH-СН=СН Н 4-1 "С Н СН Н 4 Ф Основание СН СН-СН СН Н 4-F-С Р СН Н в 4 а Основание Н 4-F-С Н СН Н СН СН-СНСН Основание в СН СН-СН СН Основание 143,2 Н 4-Г-С К СН Н СН СН-СН СН Основание Н 4-F-С И СН Н Н 4-Р"С Н CH СН СНСН-СН СН O. з Основ анне (цнд4Франс) Энс1 217,э СН 4"Р- Н,СН Н СН СН-,СН»СН 47 2-((3-Cl-2-пиридинил) амино1этил 48 2- ((2-Пиримидинил) ами" но1этил 49 2-((5-Вт-2-пиридинил) амина )этил 50 2- ((5-Br-2"пиридинил) амико)этил 51 2-((5-Br-2-пиридинил) аминоJэтил 52 7-((5-Br-2-пиридииил) амиио)этил 53 2- ((5-С1-2-пиридинил) амико)этип 54 4- ((5-Сl-2-пиридинил) амино)бутил 55 1-(5-Cl 2-пиридинил) -4-пиридинил 56 2-((5-Cl-2-пиридииил) метипамино)этил 57 5" ((5-Сl-2-пиридииил) амико)пентил 58 2- ((5"С1-2-пиридииил) амико)этил 59 . 2- ((2-Пнримидннил) амико) этил 1. т Основани нлн соль Т-ра ппавле» ния, С »» 1291728 Р ) Ж Ю Ю л ь Я х К Р pQ 1 О 1 С 4 Ю Ю л Ю л (! Ю ь « ь 1l С 4 Ю D л D Г) CV Ю ь СО СЧ Ю ь л CV Р«) Ю л «1 х4 П! df л Ж 8 О ж1= Х (зЛ О (4 Ю Ю Ю Ю ь ь и ь Ю О Ю Ю с ь л Ю D ь ь u u ! 2 -4 л С.7 Ж Ж Ж Ж Ж А,л !.! 1! 1) С3 I и с o=u с со Е р 1 о cU Р Ю cd O 1ж Х Ж х I Ю х ж 1 о о х о I р-" ч о ! « 1 х и If х и 1 х о tI х о Gj Ц cff 3, 9 Ю х о «« о Рч 1 х о !! х и 1 х о II х о ! х о Р I х о II х I х !! к СЧ х и 1 о 1 (и б 1 х о lI х о I х о II Ф-4 1 х о t х" о I ! ч 1 х и 11 х и I х о II х о 1 х о Il х и 1 х о I! х о 1 х и 1 и I ! т4 -4 1 д !! х и !! х и If х о 52 1 I I 1 ! Р 1 O С ) о о л Ю и СЧ о Ю л Ю м л Ю х. о 1„" о л о Ю ° Ь СО Х k(3 f. о ж и, Ю Ю Ю о OО Ю а 1 о Ю л о u z oaf: r.,o и! Х и, Щ P N Х, ежа 0) Х х qj о Ж Ю х о 1 х о I -1 1 V х M о Т х 1 Рч 1 о х " I и 1! l 1 х 1 И eJ () 1 х \Д 1 т 1 х о lI х О Р о lf х о 1 о ! Д л () — д I х о 11 х о 1 х о If х о I! 297728 Ы- 1 дд < (4 1 QJ 1 Е I ъ 1 (» 01 o1 М o v.а! !АХ 1 1 СО (б ф (! Ъ@ Qf О Qff СЖ Р Р 8 0 О О Ж 4 Ц g в, Ж fd Х g «о-а 8,xв ъ ОQIP ж хш Р Ж Е С 4 с х х С"1! р СЧ Ю 1297728 54 сч 1 1 и1 С0 Ц О с1 а л сч о о о а Ю с 1 О а о л С4 л 1 л с1 л сч сл л с 3 сл л 1 с Ч »! C) л 51 t(0 6) 1 М х 0 э-х u e у, 3 00 сс1 3 !» u а Е э ъ 40 С ) л л о ю.» сО сЧ O O ° » л o o a 1 о л о ф о а л о о Р1 л ь Ц1 с 1 с 4 л л о e e э э э е 3 х х х х е ф сС! 0 Э сС! Ф и я Ф х и 0 0 0 0 0 0 х х х х х х v u v v u С3 О О О О О О Э СУ Э Э х х х х (6 3 ф х х х м 0 0 0 0 х х х х и u v о о о о Э Э 0 0 х х u v o o l охи »j3 а ф х I I I 1 1 1 I I I ж ж 1 х ж х ж х х х о ж о ж о Р» С4 х о о ч D D ! I Р» Ф Ц х х а Ъ х а а g с! с«) Ц 1 o o о х х ! 1 I 1 х 14 Х О 1 5 I с«! 1 о I с с л с! сч с 4 с с 4 с"! с 1 с с-ч с 4 с 4 с4 сч с 3 1 ЪЭ, Э О ЭШ м х а к щ emv VmOOXI» ь .Э Ж «И о Х со <о О D I 1 ч Рч -Ф» а а х х И I 1 с«! с 4 I г- о 1 1 л с а а х х И И 1 I с! о о у 1 1 л л м о о 1 » х о о Р» Ъ х о 1 ! и I! а М I о о Г1 1 с«1 tf а х И 1 1» Р:! D ч х Рч I! 297728 I (U ! Е 1 1 K Ж Иена ж х сч с 1 ,О,О а л Ф О О (! С ) чО О.« с« с ъ О О О л л ° « О o o с 1 л Io v I бГ« л (4 Ш РЛ О Ic (((Q w 0 Е 1-« g н o I сО Ж ф X I web око о хх! с О-- (d У-((- u О. Е О ! С ((l (б е ж с«! 00 о О o o (> «« л О О Ю (О с«1 (« ) («) «О О О Ф л « л О О С) О О (« Ю л О О I lQ 1-«Ж ! х (ч o ((! I Е Ш go (ц и сч so х 0 х v о Ф Е ж (d Ю 0 ж о О (() З Э ж ж х ж ж (Ц (б (d IQ (((Р1 o o o Д Й Ж о и и o a o (D К 1Х (d Ш ! o !.х О O 0 х х v u o o 0 Х (3 (ц Е 0 q Я 0 ж v о Ю 0 и I I I ! I! I l I х х х х х о х Ф о l и « х х о о х о о I (. I б х о х о ! Р I о 11Х I (Ч (: 1 и Ж х х ж C! К g о Р Z Е ««g О« Р о ж и ! C с 4 (c4! У Р сч х В vk Z Е О О и Е х7 с 4 cv _#_ Е P О Е ж И 1 ! ° « О ЧО I О (! (ч с (сч N сч с 4 с 4 N I Х Х Х g Х 1 Х R R к 1 сч л1 а 1„-! и (01 0 ((! 0 х! dI f ((! 1(Y 0 ! 0 Д « — — — -« l х I 1 1 ь 1А х с((«о х х о о у х х- и «(> «О ((! o u 1 I си (9 I ! (4 с«Ы х х х х о о o U «у «у c(. х = х х «««(д о о о о 1 I Рл Р«(л I I I б Е х ж cS Q о с4 ° д х х о 4 - ! 1297728 Р ) «0) л л о о Р ) ф л о 00 о л о! « м> л о Р1 М:> ° \ СО D л ь I4 х о Ц о б о л о D л о D л о « о л о «Ф D л о л C«I л D л D о л о о о х л о х «0 х д о Ф х х ф х о х и о о х v о v о х х Щ Р о х v о М о х v о и о х v о ж х и о Л о Рч М х о Р 1 «-4 о 1ч 1 б О х 3» Р ) 1 1» х С4 х 1=! <Ч х С«! «ж 1 ImX К I 1 ф » 1 61 » а 1 и о х u eg 1 I охи х о ахu, 1 Х ц! Р Р3 х ехх с, «О («4 ° - D л л о о сч сч ««» о о z: «0 о о Рл I 1 .4 -Ф I Х х «О Ю СЧ ж о х о I 4 ж о ж 1 Рч » 1297728 О М "О л ° I о ю м О л Ю м О л С> Щ с"4 I л П) ! Щ л сч Щ сч Щ л с 4 Щ л Э сс3 1 5 i х! cd .о 4 и аzэ 34 yKI ф 1 со 3 5M I» Ц ЭЭ6 охи О СО с Ю Ю О О л o o » с0 Ю м Ю л л o o o с 4 о л о.4 о л С> о О л o Ц 1 о о с: о а 1 1 х Э Э «» »!» Ф Р. ) Х 1 Е с4 о в Х 1* О и Ю с 4 Cf о о х х u u o o Э с х х х Ф о u . х и с 4 Ю ox 5 х о х и Э аcdХ ехх! ! ! х х х х х х х о Ц х х х х х аи х И 1 с 4 I ха х1 х и х og оа tf а У, 1 х х 1 ха а х х I х х а а сч а Х Х I Х Х И И 1 1 1 1 1 EV c»4 Щ cV С 4 х М 1 х х I 1 с.4Х сч Х сч с 3 сч сч сч с 4 сч х х са Ю Ю Ю Z Х Й с»4 I cd И М х 1 Э "x3 VcdO Р» х 1 ц Ъх Э Ц 4 а 14 cd щ э . v О g 4 и х Х I х » Ъ С4 cd I I o с 4 Ц х о х ;3 ! I и 1 х х П) iQ о х и Ю х Ю ! х (-< cD х х cd Я о х Ц х х Щ е 1 м Э х х cd М о х и 1 с» 4 Х Ю х о хх щ х х х х o o o -с х х х .сО 0 щ Ю Ю I 1 1 »сч 1ч Рч 1 I 1 -Ф -:1 1 х х (с! а Ъ 1 С4 Е» cd о х t( х Э Е со х Ю х С) 1 х О х о 1 л 1 I Й 1297728 62 О О л л o o 1 и л л I Г4 Г4 Г\ Л л Г4 Г4 00 00 О О О C) С ) л л л л л О О О О О.(С л C) л Г4 С ) 0 Г 1 л o o 3 и О д о с ж и Х О Г 4 х е4 Г4 х l 1 I 1 х х х х . х х х х х Ф Cl СЧ х х х u o o Ч х х х o o o" 1 1 I и Рч 1 I 1 1 . 4 сч х х о о х х о о 1 1 Р1 1 I б I 1 и 1 g C4 Ж о ж Г4 Р CV О Г4 Г4 Г4 Г4 И х Й я _#_ o я o о х х о х о 1 ! ck х о х о 1 I ж ж 61 !!! о х и О ж Р ж х 1 о д I Ж Г4 Ц Ж о ! 1 1 Г N g 1o охи 4о 3, х х o o х х o o 1 1 Рч 1 1 I 1 ж ж 1 о о (11 ф ж х ж ж Х Х 1 I Г4 Г4! 1 х х са с! х - х 64! 297728 бЗ л С 4 Ю ! сЛ « 4 1 ! л а л в сЧ с4 со о е л о о и с 4 Л с с 4 л л о <У у Х Х х х C ф m о о о Х ч С4 u x o o e4 х х 1 ! х. х х I, с«-) С4 С4 С«4 СЧ С 4 О I Х ! с«1 Х - ! I I ! I ! И дя о хх х сч! е 5)a) Ъ Х Х о о Х Х u u o o С4 С4 х х о о ч х х D ф о I ««1 « -б I о х х Х о <с! «б ! Х с Х Х Х g o I I сЧ сс) ю 00 л о л л Ю сч о ж Х Х C а m о î о Х Х Х u u u o o o I 1 l:«Р: сФ N «4 х х х о о х х х1 <а й o o o 1 I сц 4 1 ! I (б. О Х С4 С4 Й 1 х х 5 Х I Х х о хх о 1 с 1 Х «О Х х о о l ! «« ! Ql х о о «r ч х х o o I I Рл !*« «с! И Р ! 1297728 I cQ 1 Э аЭ Э О Э Г*» Х а х сР Э- u О О Х С ХХХ CO о л СО M Ю с ъ со л л Ю O Ю сз о о сч о CO О с 1 Ю л л o o o с"1 « о -! Е СО О 1 Х cd Р3 о Х о Q) с 4 !» СЧ с4 х СЭ с х и «4 х v с4 с! х С3 с4 х о СЧ х» о 1=; g сч Х Х Х а а Х И 1 с! Х с 4 Х Х ач 1 Х сч О Х Х K ! „" о Е( о I Э .! сч Х 1 СЦ Х Х о Ц о Х о 1 сО Ф 1 Э-» Х сО о ц 1 Э Э о 0 Х 0 dC C Х О х и Е а сР Х eХУ 1 ! —— Э ьй Х I e Х Р! И « ЭХ л Ц ь0 Й V QI Q! 1С 0 Э Э U !Р а IQ оХ ф Q! Ц Ш Е QI Х Х Э Р1 о х v о о II Д . I х СЗ II х С.) с4 х « ч СЭ I ! ч 1 х v ! 1 х I х о II х С3 и ч и I ! *с l Е cd и о 1 Х » Д Н / QJ с 4 !» х и II х и 1 х С3 ll х С3 gõ х Э Х о Х и Ю х о lf х Ю I х II х и х о х. ! « 1 Ф Э Х х (0 о Х и Ю х о II х с) 1 х С) II х и х о ! х о х и х О l м х и 1 .Ф х и II х ! х С3 ll х С3 1? 97728 С0 Ю л О\ СЧ л СЛ л СЧ Ю О\ С»» С! л СЧ Ч.» л Ю О л СЧ Ю л Ю о» СЧ О л Р1 Ю Р» л П» и» о х Ю о х Ю х ? о Ю х О х Ф о с4 сч с» с! х х o o C4 х о CV Сч С4 / с1 » о е4 х 1 И 1 1 1 g х I х 1 х х х I х С4 х И СЧ I о ( о а х о к х П» й. и» о о О х 5 .й III М g I!» ОО си I« Z (I и gМ П ж х ! П ! »» о х v о х о П х о I х о ll х О х о о I о »! Л ц I g I Х Э х х О» Р» о х о Ю х о П х О 1 х о Il х о I у М с4 х х о ll х О 1 х О lI х I Ж ! » х ! » I (Ч 1 х х и ц \ х х (tj о х и z o О м и х О»О 1 х о П х о С4 о х Ю о 1 » х х с» Р» о х Ю х о П х о ! х О ll х о СЧ х О х о ! х о I .4 х х о х и Ю х О и ю о-х I х о Il х о х о ч х о 1 » ! 1 х о ll х о I х о П х О х о х o" 1 х Ю ° С» х х С!» о х о Ю х о П х о I х о lI х О х о х О" I ! С» 5 О С!» л Д с4 х х и р 1 л 1 п3 12977 28 СЧ с л с м О л С) и <К л Ю л С4 Г4 С> с СО с л с м О Ю с м О С> м Ю с с х!!! о х v с _#_I о х с и х м х О ll х 1 х О II х х о Ю х и ol х и м сч х о сч Ди! Э I I I и dl o OI w III gt oe2 и .!! х П х и I х о II х х О х О Рч ! ч Э ж Ж cd о ж и с х О II х o z о o-o II х и х х Р» -4 1 з E С0 cd о С 4 ц с х х и II х v ! х II х О х О о 1 ф х и II х О 1 х О tl х о с4 х и ч а и ! ! (1 Й сч ж c 4 I и! О 1 ж ж cd Р о х v с х о х и Р Ф х и II х и I х о II х о х О ч х и 1 Г4 х v p 71 1297728 м ас с! л л л сч O o с 1 Ю л С! м О л C) м С> 1 ! б C) л о C) л С> О C) Ю л С) м О л С> м О л C) м C) I И Е. cd с! о 1 Х с 1! Х с 4 cd С С О с! х х с.с 1! Х с Q! с! 1 о х и о а W и о х х о о И И х о о 1 l х х о И И х х о о el х х о о О О (1 тл cl х о о Ф О с4 el х о с4 с4 о с = - 7 ! 1 х я С о Й о 1 1 o o о и х к С о х!.С> о kõ 1 ! с 4 о х = х х х < Х 1 03 N м а х х Е( о I с4 1 Ю 1 Х 1 х:. М х !e О д И Ц о и х 1жХ 1 о 1 сО сс! 1 !И w х оо х о Ц Э d! о о х ы о х I и owe: о х и Е 0 а ci x ooI: е õ æ! o
QJ м О аl Ю О х I E" g cd v е э х ,а с! х 1"„ и ае (и д 4 cd аzv ЬИ и с!! cd Г., х ы х О И х о I х о И о х о О l л 1 х 1 о 1 х х о И х О 1 х о И х о х О х О ) 4 1 х к v 1 х (D х х <б о х и о х О и х о ) х о И х о СЧ "1 о х о Р 1 х х х 1 хУ к х I Х м ц 1 х а х х l м х о И х о 1 х О И о х" о Рл I б! х P х х 1 м О 1О 1 Gj с! о I ( х С 4 х х cd Р о х и о х с !! х о I х О И х о х о х О 1 т ! I -Ф )297728 74 Taáëè÷à8 Колонка 2 Форма ос- Колонка 1 нования Испытание на желуСоединение 48/80 Испытание или соли L дочное повреждение ЕД мг/кг 5 веса на летательность на крысах ЕД,мг/кг 4 1/2.Н О 0,16 0,63 CH CN 4 Основание 0,01 0 63 СН СН OH Я г 3 Н О 3 Основачие 0,16 0,31 4-P-С H СН 3 Н О Составитель F1.Нарышкова Редактор Н.Киштулинец Техред Н.Глущенко Корректор С.Иекмар Заказ 1674 Тира>к 372 И1ИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, 11осква„ Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Подписное Производственно-полиграфическое предприятие, r, Ум город, ул. Проектная, 4 СН СН 11Н СН СН СН CH СМ 4-Г-С Н С1 4 2 4-F-С Н СН г" 4-F-С Н СН г 4-F-С Н CH б 4 2
