Гидрохлориды производных 4-(2-окси-3-трет- бутиламинопропокси)индола, обладающие @ -адреноблокирующей активностью, и производные 4-(2,3-эпоксипропокси)индола в качестве полупродуктов для синтеза гидрохлоридов производных 4-(2-окси-3-трет-бутиламинопропокси)индола, обладающих @ -адреноблокирующей активностью

 

Изобретение касается замещенных индолов, в частности гидрохлоридов метиловых эфиров 4-оксииндолил-3- сусной кислоты (1) или 4-(2-окси- 3-третбутиламинопропокш) 1 |долил-3- уксусной кислоты (11), которые обладают Э-адреноблокирующей активноаью и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности феди замещенных индолов были получены новые соединения 1 и 11 из ношх полугфодуктов. Получение ведут из соответствующих замещенных 4-(2,3-элока1пропокси) индола (III) и трет-бутиламина при килячении до отсутствия эпоксида с последующим лодкислением НО в среде абсолютного спирта до рН 5. Получение нового исходного соединения III ведут из метилового эфира 4-оксииндолип- -уксусной кислоты и элихпо{й-идрииа при нагревании с постепенным добавлением СИ ONa и СН ОН ташм образоч чтобы отгонялся СИ ОН. а не эгшхлоргидрик Испытания соединении 1 и 11 показываю, что они менее токомны и обладают лучшей активноаью, чем известный пиндолол. 2 спф-лы, 2 табл.

(В) SU (11) I299Nl Al (51) 5 С079209 32 А61К31 49

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР)

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 3964623!04 (22) 21 08.85 (46) 30.11.93 Бюл Йа 43-И (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им.Серго Орджоникидзе; Инсти.ут биохимии и физиологии микроорганизмов AH СССР (72) Глушков Р.Г„Машковский Мд; Скрябин ГК;

Суворов НН; Козловский АГ; Виноград ЛХ; Южакав

Сд; Аринбасаров МУ„Ыошкович Ю.Н„Кощеенко

КА; Долгун О.В. (54) ГИДРОХЛОРИДЫ ПРОИЗВОДНЫХ

4-(2-ОКСИ-3-ТРЕТ- БУТИЛАМИНОПРОПОКСИ) ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИЕ Р -АДРЕНОБЛОКИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЫО, И ПРОИЗВОДНЫЕ 4-(2,3-ЭПОКСИПРОПОКСИ) ИНДОЛА В КАЧЕСТВЕ ПОЛУПРОДУКТОВ ДЛЯ СИНТЕЗА ГИДРОХЛОРИДОВ ПРОИЗВОДНЫХ

4-(2-ОКСИ-3-ТРЕТ- БУТИЛАМИНОПРОПОКСИ) ИНДОЛА, ОБЛАДАЮЩИХ Р -АДРЕНОБЛОКИРУЮЩЕЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Изобретение касается замещенных индолов, в частности гидрохпоридов метиловых эфиров 4-оксииндолил-3- уксусной кислоты (1) или 4-(2-окси3-трет- бутиламинопропокси) индолил-3- уксусной кислоты (11), которые обладают Р-адренобпокирующей активностью и могут быть использованы в медицине. Для выявления активности среди эамещенных индолога были получены новые соединения

1 и 11 из новых полупродуктов. Получение ведут из соответствующих замещенных 4-(2,3-эпоксипропокси) индола (Ш) и трет-бутиламина при кипячении до отсутствия эпоксида с последующим подкислением Н0 в среде абсолютного спирта до рн 5. Получение нового исходного соединения 6 ведут из метилового эфира 4-оксииндолил-3-уксусной кислоты и эпихлоргидрина при нагревании с постепенным добавлением СН ONa и СН OH таким образом, Э чтобы отгонялся СН SH. а не эпихлоргидрин. Ист пытания соединении 1 и 11 показывают, что они менее токсичны и обладают лучшей активностью, чем известный пиндолол. 2 сп.ф-пы, 2 табл.

1299101

Изобретение относится к новым химическим соединениям индального ряда, а именно к гидрохларидам производных 4-(2окси-3-трет-бутилами напра покси) индопа, которые обладают Р-адреноблокирующей активностью, и к производным 4-(2,3-зпоксипропокси)индола, являющимся полупродуктами для их синтеза.

Целью изобретения является поиск в ряду индола соединений, обладающих повыщенной Р-адреноблакирующей активностью, а также соединений, явлиощихся полупродуктами для их синтеза.

Пример 1. Получение метилоного эфира

4-оксииндолил-3-уксусной кислоты.

К раствору 0,105 моль диазометана в 200 мл эфира при охлаждении льдом приливают раствор 19,1 г(0,1 моль) технической 4-оксииндолил-3-уксусной кислоты н 75 мл этилацетата, Избытокдиазометана разлагаютуксуснай кис- 20 латой(2-3 капли), растворупариваютв вакууме и получают 17 r (88,5%) технического метилового эфира 4-оксииндолил-3-уксусной кислоты в виде светло-коричневого масла, которое без очистки используютдля получения метилового 2- эфира 4-(2,3-зпаксипропокси)индолил-3-уксусной кислоты. Для доказательства строения технический эфир очищают хроматографированием на сипикагепе (злюент смесь гексана и хлороформа 1:1), затем кристаллизуют 30 иэ бензола ипи толуала и получают бесцветные кристаллы метилоного эфира 4-оксииидолил-3уксусной кислоты с т.пл, 78,5-79 С.

Найдено, %: С 64,4; Н 5,3; N 6,7, С Н1ЛОз 35

Вычислено, %: С 64,4; Н 5.4; N 6,8, Пример 2. Получение метилового эфира 4-(2,3-зпоксипропокси)индалил-3-уксусной кислоты (1А).

17,0 r (0,083 моль) технического метила- 40 ваго эфира 4-аксииндолил-3-уксусной кислоты растворяют н 150 мл эпихлоргидрина, нагревают в токе аргона до 100 С и в течение 4 ч постепенно прибавляют раствор 0 1 моль метилата натрия в 140 мл метилонаго 45 спирта, регулируя нагрев бани и температуру паров после дефпегматора (64 +1 "С), так, чтобы отгонялся метиловый спирт, на не эпихларгидрин, Убедившись с помощь а

TCX в DTc тстнии исходнога оксиэфира (желтая, а не синяя окраска с раствором хлорного железа), отфильтраныва от хлористый натрий, фильтрат упаринают (отагнанный зпихларгидрин используют для следующих загрузок). Полученное темное масло неочищенного эфира 1А (26 r) ачищаюг путем фильтрования его раствора н 100 мл хлороформа через слой угля и силикагеля, хлороформ отгоняют, полученный остаTOK pBCTBOpRfOT в 25 M/1 3TH OBOrO CllHpTB при нагревании, охлаждают до комнатной температуры и получают 9,2 г бесцветных кристаллов соединения 1А, Из маточных растворов путем хроматографирования (силикагель, хлороформ) получа от дополнительно 5,8 r эфира 1А. Общий выход составляет 15 г.

Аналогично, используя в качестве исходного соединения З-метил-4-оксииндол, получают 3-метил-4-(2,3-зпоксипропокси)индал (1Б), Характеристики соединений 1А и 1Б представлены в табл, 1.

Пример 3. Получение метилавого эфира 4-(2-окси-3-трет-бутиламиноп ропокси)индолил-3-уксусной кислоты (2A).

Раствор 5 г (0,0192 моль) метилового эфира 4-(2,3-эпаксипропокси)-индапип-3-уксусной кислоты в 50 мл трет-бутиламина кипятят н колбе с обратным холодильником и затвором 35 ч (можно с перерывами) до отсутствия (па ТСХ) исходного эпоксида. Непрореагиронавший трет-бутиламин отгоняют и использу ат для следующих загрузок.

Остаток растворяют в 25 мл абсолютного спирта и подкисляют раствором хлористого водорода в спирте до рН 5. Кристаллический осадок отфильтровывают, промывают спиртом (5 мп) и эфиром (20 мл).

Получают 5,32 r (75 j ) гидрохлорида метилоного эфира 4-(2-окси-3-трет-бутиламинопрапокси)индолил-3-уксусной кислоты (2А), т,пл, 170 — 171 С, Найдено, %: С 58,0; Н 7,3; К 7,4: Cl 9,3, C1BH27N2O4CI

В ычислено, %: С 58,3; Н 7,3; N 7,5; CI 9,5.

Аналогично получают гидрахлорид 3метил-4-(2-окси-3-трет-бутиламинопропокси)индола (2Б). выход 93%, т. пп. 194-195ОС, Найдено, %. С 61,0; Н 7,8; N 9,4; CI 11,9.

С )BH2BN202CI

Вычислено, %: С61,4; Н 8.0; N 9,0; С!

11,3.

И с сп ед о в а н и е р-ад реноблокирующей активности соединений 2А и 2Б проводили на крысах и на изолированном предсердии морских свинок по влиянию на депрессорный и положительный хронотрапный эффекты изадрина. Предлагаемые соединения изучали в сравнении с близким по структуре и биологическому действию 4-(2-окси-3-изопропиламинапропокси)индолом, известным в медицинской практике под названием пиндалол, Результаты исследований представлены и табл. 2. (56) Машковский M. Д. Лекарственные средства. M.: Медицина, 1984, т. 1, с. 299.

1299101

Таблица 1

Таблица 2

Экспериментальные данные о Р-адреноблокирующей активности и токсичности (ЛДзо) соединений 2А, 2Б и пиндолола

Соединение

Мыши

На ко е се ие еноблоки ющеелействие

ЭД5о-блокада ЭДзо-.блокада ЭД о-блокада депрессорно- хронотропно- хронотропного действия го действия ro действия эффекта изадрина) изадрина, мгl кг (внутривенно

10.6

0.3

23,0

2Б

45,0

11,04

0,25

2А

29,0

8,7

0,05

Пин олол

2. Производные 4-(2,3-зпоксипропокси) индола общей формулы

Формула изобретения

1. Гидрохлориды производных 4-(2-окси-3-трет-бутиламино-пропокси)индола общей формулы

А о-сп -си-сн а а

t о-а -си-сна г гае R - СНз, СНгСООСНз, в качестве полупродуктов для синтеза гидрохлоридов производных 4-(2-окси-3-третбутиламинопропокси)индола, обладающих р -адреноблокирующей активностью.

- nctctt ) xr

0,006

0.006

0,020

0,002

0,010, 0,025 изадрина, мг/кг (пероально рАг(торможение хрохотропного

ЛД5о, мг/кг (внутривенно)